整合代謝組學(xué)和生物信息學(xué)策略在解析中藥系統(tǒng)復(fù)雜性中的應(yīng)用

郭曉娟，管天冰，李強，聶文娜，閆樂玉，呂海濤

（重慶大學(xué)創(chuàng)新藥物研究中心功能組學(xué)與創(chuàng)新中藥研究實驗室，重慶，401331）

整合代謝組學(xué)和生物信息學(xué)策略在解析中藥系統(tǒng)復(fù)雜性中的應(yīng)用

郭曉娟，管天冰，李強，聶文娜，閆樂玉，呂海濤*

（重慶大學(xué)創(chuàng)新藥物研究中心功能組學(xué)與創(chuàng)新中藥研究實驗室，重慶，401331）

中藥在化學(xué)組成方面的復(fù)雜性決定了其作用方式和作用過程的復(fù)雜性。傳統(tǒng)研究方法缺乏系統(tǒng)性，使得一系列制約中藥現(xiàn)代化發(fā)展的關(guān)鍵問題一直未能得到很好的解決，包括中藥化學(xué)物質(zhì)組表征、中藥作用機制、中藥方劑配伍規(guī)律以及中藥毒性機制等中藥系統(tǒng)復(fù)雜性問題。代謝組學(xué)作為一門全新的組學(xué)技術(shù)，秉承了從機體全局系統(tǒng)出發(fā)來考量機體內(nèi)源性小分子物質(zhì)與外源性干預(yù)物質(zhì)（如藥物）的相互作用的理念，與在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的中藥作用原理思路一致。近年來，人們嘗試將整合代謝組學(xué)技術(shù)和生物信息學(xué)策略用于解開上述中藥關(guān)鍵問題，并已取得了一定的成果。但其在理論挖掘、策略設(shè)計、方法開發(fā)和實踐拓展諸多方面都有很多具體的工作需要進一步推進。對整合代謝組學(xué)和生物信息學(xué)策略在解析中藥系統(tǒng)復(fù)雜性中的應(yīng)用進行綜述。

代謝組學(xué)；生物信息學(xué)；中藥系統(tǒng)復(fù)雜性；作用機制；配伍規(guī)律

中藥是中華民族的瑰寶，幾千年的臨床實踐證明，中藥具有廣泛的藥用價值，對多種疾病都有很好的治療和預(yù)防作用。中藥方劑（復(fù)方）是中醫(yī)臨床用藥的主要形式，多味中藥的組成形式?jīng)Q定了中藥化學(xué)物質(zhì)組成的復(fù)雜性，亦支撐中藥作用過程多靶點和多環(huán)節(jié)的特有作用模式[1-3]。但是中藥化學(xué)成分的復(fù)雜性決定其治療模式和治療過程均與現(xiàn)代西藥有很大的不同[4]，因此現(xiàn)有的“點對點”的西藥研究方法和策略很難用于研究復(fù)雜的中藥系統(tǒng)，導(dǎo)致很多關(guān)鍵科學(xué)問題不能得到有效解決，諸如中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機制、配伍規(guī)律和毒性機制等[5-6]，究其原因是缺乏系統(tǒng)性的解決方案。

系統(tǒng)生物學(xué)的整體性研究策略的提出，為科學(xué)家破解中藥系統(tǒng)復(fù)雜性做出了積極貢獻。代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)后新興的一種全新組學(xué)技術(shù)，是系統(tǒng)生物學(xué)家族的重要成員[7-8]。代謝組學(xué)研究的核心思想在于整合應(yīng)用高通量儀器平臺定性表征和定量測定生物體中的全部內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，通過目標(biāo)代謝產(chǎn)物和代謝通路表達模式的變化來詮釋生物學(xué)事件發(fā)生的分子表型和機制（如疾病發(fā)展、藥物治療、營養(yǎng)干預(yù)、生長發(fā)育和基因突變等）[9]。鑒于代謝組學(xué)的整體性研究理念和中藥作用模式的系統(tǒng)整合屬性高度關(guān)聯(lián)，其正逐漸發(fā)展為當(dāng)前最有效和最有前途的研究策略，廣泛應(yīng)用于中藥的復(fù)雜性科學(xué)問題的解決，現(xiàn)已取得一系列標(biāo)志性的研究成果[10-13]。本文對整合代謝組學(xué)和生物信息學(xué)策略在解析中藥系統(tǒng)復(fù)雜性中的應(yīng)用進行綜述，旨在為該領(lǐng)域的進一步研究提供新的思路。

1 代謝組學(xué)分析平臺

代謝組學(xué)是系統(tǒng)生物學(xué)的重要分支，其整合應(yīng)用現(xiàn)代分析技術(shù)、細胞生物學(xué)、代謝生物學(xué)、生物信息學(xué)和化學(xué)生物學(xué)對生物系統(tǒng)中的全局代謝產(chǎn)物進行定性和定量分析，進而通過目標(biāo)代謝通路表達模式的變化來詮釋生物學(xué)實踐的代謝本質(zhì)（分子機制）[14]。目前最常見的儀器平臺包括核磁共振（NMR）儀、質(zhì)譜儀和色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀等。高通量分析技術(shù)的發(fā)展，使同步測量生物體全局代謝產(chǎn)物成為可能，促進了對基因網(wǎng)絡(luò)、細胞生物學(xué)、分子生物學(xué)的認(rèn)識；同時，應(yīng)用高分辨技術(shù)全組分、多系統(tǒng)地分析中藥有效成分，為進一步闡明中藥藥理作用和指導(dǎo)中藥的臨床用藥開拓了全新視野。

1.1 核磁共振技術(shù)

NMR技術(shù)是最早應(yīng)用于代謝組學(xué)研究的高通量分析技術(shù)，目前仍然是開展代謝組學(xué)研究的關(guān)鍵平臺技術(shù)之一[15]。NMR的優(yōu)勢在于對樣品無破壞性，樣品處理簡單，無需分離過程，還可以進行多種二維相關(guān)譜（如COSY、NOESY、HMQC和HMBC）的測定，極大地方便了結(jié)構(gòu)鑒定工作；此外還具有高效、穩(wěn)定、代謝產(chǎn)物易于鑒定等優(yōu)點。

1.2 色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)

NMR應(yīng)用廣泛但其靈敏度低，很難同時測定生物體系中共存的濃度相差較大的代謝產(chǎn)物。質(zhì)譜技術(shù)（Mass Spectrometry，MS）具有高靈敏度和專屬性等優(yōu)勢，可對化合物進行相對分子質(zhì)量測定及分子式推算，還可實現(xiàn)對多個化合物的同時快速分析與鑒定，在代謝組學(xué)檢測中發(fā)揮著越來越重要的作用[16]。近年來色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)的發(fā)展，為代謝組學(xué)研究提供了更高水平的平臺，使得小分子代謝產(chǎn)物的檢測覆蓋率達到前所未有的高度。常見的聯(lián)用技術(shù)有氣-質(zhì)聯(lián)用（如GC-MS和GC-QTOF-MSMS）、液-質(zhì)聯(lián)用（如LC-MS、UPLC-MS和UPLC-MSMS）、電泳-質(zhì)譜聯(lián)用（CE-MS）和等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）等。GC-MS和LC-MS等聯(lián)用技術(shù)，可通過高分辨分離代謝產(chǎn)物群，同時對小分子代謝產(chǎn)物進行定性和定量分析和表征[17]。其中GC-MS在植物和微生物代謝組學(xué)分析中應(yīng)用較廣，而LC-MS是對非揮發(fā)性代謝物進行非衍生化代謝組學(xué)分析的最佳平臺工具，具有質(zhì)量檢測范圍寬和小分子代謝產(chǎn)物覆蓋率高的優(yōu)點。

1.3 多分析平臺的整合應(yīng)用

為了最大限度地覆蓋生物樣品中的全局代謝組，多分析平臺的整合應(yīng)用受到了廣泛關(guān)注并獲得迅速發(fā)展。如Crockford等[18]在進行毒理學(xué)研究時，采用SHY（statistical heterospectroscopy）法對NMR與MS數(shù)據(jù)進行了整合，為生物標(biāo)志物鑒定和生物事件表征提供了一個更加系統(tǒng)的解決工具。此外，LC-MS和GC-MS整合應(yīng)用于同一代謝組學(xué)分析也逐漸被生物醫(yī)藥行業(yè)所重視[19]。

2 代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析方法

建立標(biāo)準(zhǔn)的代謝物組學(xué)數(shù)據(jù)庫以促進數(shù)據(jù)的存儲和交流并與其他領(lǐng)域進行整合，必須依靠多元統(tǒng)計分析、化學(xué)計量學(xué)和計算機科學(xué)等多種學(xué)科支撐的生物信息學(xué)手段[20]。

模式識別技術(shù)是分析和挖掘代謝組學(xué)海量數(shù)據(jù)的主要生物信息學(xué)方法，其包括非監(jiān)督型和監(jiān)督型2種方法[21-23]。非監(jiān)督的方法系指對原始目標(biāo)代謝組學(xué)數(shù)據(jù)進行樣本歸類，通過與原始信息比較，發(fā)現(xiàn)相關(guān)聯(lián)生物標(biāo)記物，進而回歸其生物代謝通路[23-25]。該方法的優(yōu)勢在于能夠在不具備任何背景知識的情況下通過對高維數(shù)據(jù)降維實現(xiàn)樣本代謝表型內(nèi)在關(guān)系的可視化。非監(jiān)督方法主要包括主成分分析（principal component analysis，PCA）[26]、自組織投影（self-organizing map，SOM）[27]和聚類分析（cluster analysis，CA）[28]等，其中應(yīng)用最廣泛的方法是PCA[29-30]。此外，Scholz等[31]提出了全新的獨立分量分析法（independent component analysis，ICA），首先利用PCA對數(shù)據(jù)進行降維，根據(jù)kurtosis標(biāo)準(zhǔn)確定最佳主成分?jǐn)?shù)量，從中提取獨立成分并進行聚類分析，更為有效地解決了樣本間最大差異與研究焦點不一致的問題。

監(jiān)督型方法使各類樣品間達到最大的分離，并利用建立的多參數(shù)模型對未知的樣本進行預(yù)測，是代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析的重要手段。主要包括偏最小二乘法（PLS）、正交最小二乘法（OPLS）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（ANN）法、多元數(shù)據(jù)分析軟件（SIMCA）方法以及非神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形式的k最鄰近法（k-NN）等[32-33]。

當(dāng)前支撐代謝組學(xué)分析的在線開放數(shù)據(jù)庫主要包括Human Metabolome Database[34]、Human-Cye[35]、KEGG[36]和Reactome[37]等。

3 整合代謝組學(xué)和生物信息學(xué)策略在中藥研究中的應(yīng)用

3.1 表征中藥化學(xué)物質(zhì)組

中藥發(fā)揮藥效的成分復(fù)雜，涉及原形成分和代謝產(chǎn)物，這給中藥化學(xué)物質(zhì)組的研究帶來了困難。應(yīng)用代謝組學(xué)研究中藥化學(xué)物質(zhì)組成，辨識其有效成分，對有效闡明中藥的作用模式和機制至關(guān)重要[38-39]。車慶明等[40]從口服黃芩苷的人尿液中發(fā)現(xiàn)并鑒定了3個主要代謝產(chǎn)物，初步證明黃芩苷元是主要藥物代謝產(chǎn)物的中間體。Yu等[41]采用代謝組學(xué)和主成分分析法，以中藥尖萼耬斗菜與已知作用模式的9種常用抗生素分別處理金葡菌，經(jīng)過比較代謝組學(xué)分析證實尖萼耬斗菜的作用模式與這些抗生素類似，初步鑒定maguoflorine可能是發(fā)揮抗菌作用的主要有效成分。Li等[42]通過基于UPLC-MS的代謝組學(xué)技術(shù)研究了中藥淫羊藿對氫化可的松誘導(dǎo)的大鼠腎陽虛模型的干預(yù)作用。結(jié)果鑒定出淫羊藿中4個活性成分，分別為：pimedin C、icariin、icariside II和2-O-rhamnosoyl icaride，其中2個成分存在于血液中，另外2個存在于尿液中。Gu等[43]通過代謝組學(xué)方法考察了黃連素治療2型糖尿病和血脂異常的機制，證實黃連素是影響2型糖尿病游離脂肪酸新陳代謝的主要有效成分，且具有使葡萄糖和脂質(zhì)代謝趨于正常的作用。

3.2 詮釋中藥作用機制

中藥對疾病的治療作用，主要依賴于其所富含的多化學(xué)成分所表現(xiàn)出來的多靶點、多環(huán)節(jié)的整合作用優(yōu)勢，即對機體中多個代謝通路同時進行調(diào)節(jié)以發(fā)揮綜合治療作用[44-46]。因此，可利用代謝組學(xué)技術(shù)整合分析中藥作用前后機體的代謝組群變化，以表征中藥的作用模式和相關(guān)機制。

黃玉榮等[47]應(yīng)用代謝組學(xué)方法，研究了由鉤藤等多味中藥組成的多動合劑的作用機制。課題組采用HPLC測定實驗動物血清內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)的多種變化動態(tài)，以此確認(rèn)藥物作用于機體所產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺（DA）是藥效基礎(chǔ)物質(zhì)，進一步證明該藥的作用機制與DA受體有關(guān)。Sun等[48]運用GC-MS技術(shù)，研究了金銀花提取物對急性肝損傷的保護作用。課題組對有特點的生化指紋和病理生理狀態(tài)的動物模型采用PCA分析，發(fā)現(xiàn)由二甲基亞硝胺（DMN）誘導(dǎo)的急性肝臟損傷大鼠體內(nèi)的9種生物標(biāo)志物。組織病理學(xué)研究結(jié)果表明，造模前接受金銀花干預(yù)的大鼠其肝細胞纖維化程度輕于未給予金銀花的大鼠；代謝組學(xué)數(shù)據(jù)表明，造模前接受金銀花干預(yù)的大鼠體內(nèi)與肝損傷相關(guān)的9種生物標(biāo)志物的濃度均低于未給予金銀花的大鼠，從而解釋了金銀花提取物對急性肝損傷保護作用的部分機制。Dai等[49]運用GC-MS方法比較了逍遙散和阿米替林治療抑郁癥的作用機制，確定了13個生物標(biāo)志物與抑郁癥有關(guān)，2種藥物對其中4個生物標(biāo)志物的調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)出明顯的不同，而對另9個生物標(biāo)志物的異常表達的回調(diào)模式相似，表明2種藥物的作用機制具有相似之處的同時，又具有各自的特有模式。Chen等[50]結(jié)合腎功能的常規(guī)藥理學(xué)檢測，采用LC-MS和GC-MS技術(shù)與多變量統(tǒng)計方法來分析含馬兜鈴酸的中藥關(guān)木通被用于大鼠后其尿樣中的代謝物。課題組發(fā)現(xiàn)，低劑量的馬兜鈴酸在給藥后6天，代謝網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)正常，而高劑量給藥組大鼠仍與正常大鼠有顯著差異，進一步解釋了中藥安全性與劑量之間的密切關(guān)系[51]。Liang等[52]基于UPLC-TOF-MS代謝組學(xué)技術(shù)，研究中藥雙龍方（SLF）治療大鼠心肌梗死的作用機制和配伍規(guī)律。通過對尿液樣本的系統(tǒng)代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)SLF對TCA循環(huán)以及磷酸戊糖途徑具有顯著調(diào)節(jié)作用，表明SLF可通過調(diào)節(jié)心肌能量代謝來預(yù)防心肌梗死的發(fā)生。Liu[53]等運用代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)骨碎補（RD）可能通過調(diào)節(jié)溶血磷脂膽堿（LPC）水平和干預(yù)骨質(zhì)疏松大鼠的抗氧化平衡而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用。Zhao等[51]利用代謝組學(xué)方法研究沙棘對急性血瘀癥引起的代謝紊亂的逆轉(zhuǎn)作用，初步證實其作用機制與膽酸、苯丙氨酸和犬尿酸代謝修飾密切相關(guān)。Lv等[54]通過代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參片對與心肌缺血有關(guān)的22個生物標(biāo)志物有顯著的回調(diào)作用，初步解釋了復(fù)方丹參片治療心肌缺血的作用機制。

總之，代謝組學(xué)技術(shù)整合選擇性生物信息學(xué)技術(shù)研究中藥的作用機制，有很好的發(fā)展空間和應(yīng)用前景，但需要進一步擴展研究模式和研究策略，以及強化以代謝組學(xué)技術(shù)為支撐的中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的力度，切實從臨床與實驗研究的對接層面認(rèn)識中藥的作用模式和作用機制。

3.3 解析中藥復(fù)方及配伍規(guī)律

方劑是中醫(yī)臨床用藥的主要形式和方式，方劑配伍規(guī)律是中藥現(xiàn)代化研究的關(guān)鍵科學(xué)問題之一，也是制約中藥更好更快發(fā)展的難點問題。其復(fù)雜性源于中藥多成分、多靶點和多環(huán)節(jié)的復(fù)雜治療模式。傳統(tǒng)的研究手段，很難從生物體系統(tǒng)的全局出發(fā)來定性和定量表征方劑配伍規(guī)律的科學(xué)內(nèi)涵和實質(zhì)。代謝組學(xué)從機體整體代謝網(wǎng)絡(luò)出發(fā)，研究機體、病源和藥物之間的復(fù)雜作用關(guān)系，因此是一個可用于中藥方劑配伍規(guī)律研究的全新選擇。

Wang等[55]利用UPLC-ESI-MS結(jié)合主成分分析技術(shù)研究茵陳湯對酒精肝的治療作用，通過對大鼠尿液進行代謝組學(xué)分析，成功地檢測到與酒精肝毒性相關(guān)的3個潛在的生物標(biāo)志物——TG、GSH和MDA。使用茵陳湯對肝損傷大鼠進行干預(yù)治療后，大鼠體內(nèi)上述3種標(biāo)志物的水平趨于正常。Tan等[56]結(jié)合NMR和UPLC-MS技術(shù)對大鼠尿液進行代謝組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了能夠表征心肌梗死相關(guān)的19種生物標(biāo)記物。對大鼠灌胃給予四逆湯后進行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)治療組和心肌梗死組的上述19種標(biāo)志物水平有顯著性差異，表明四逆湯能通過改善糖酵解、檸檬酸循環(huán)、氨基酸代謝、嘌呤代謝、嘧啶代謝有效地調(diào)節(jié)心肌能量代謝。在評估心迪軟膠囊對急性血瘀模型大鼠的功效的研究中，Zhao等[57]應(yīng)用基于UPLC-Q-TOF-MS的代謝組學(xué)方法，通過模式識別分析（包括PCA法和PLS法），發(fā)現(xiàn)血瘀模型大鼠和健康大鼠的代謝相關(guān)數(shù)據(jù)明顯不同。研究結(jié)果顯示，血瘀組大鼠被給予心迪軟膠囊成分后，其代謝恢復(fù)到健康組大鼠水平，且高、中劑量比低劑量效果更顯著，從而解釋了心迪軟膠囊治療急性血瘀的部分機制。Su等[58]采用基于UPLC-MS的尿代謝組學(xué)技術(shù)，建立了柴胡疏肝散抗抑郁療效的評價方法：以慢性應(yīng)激誘導(dǎo)抑郁癥大鼠模型，然后分別用柴胡疏肝散和氟西汀對其進行干預(yù)。尿液代謝分析顯示，柴胡疏肝散組相比于氟西汀組更接近于健康對照組；柴胡疏肝散對抑郁癥的治療效果可能涉及調(diào)節(jié)能量代謝和色氨酸代謝，阻止骨質(zhì)流失以及肝臟解毒作用。有研究表明，基于HPLC-UV的尿液代謝組學(xué)研究，通過主成分分析能有效地識別大鼠口服六味地黃丸組與卡拉膠刺激炎癥模型組，表明基于HPLC-UV的尿液代謝組學(xué)技術(shù)可廣泛用于傳統(tǒng)中藥復(fù)方的研究[59]。在中藥配伍研究方面，有人利用代謝組學(xué)技術(shù)研究大鼠口服廣防己及其配伍黃芪水煎液后代謝圖譜的變化，探討黃芪對廣防己腎臟毒性的減輕作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃芪配伍廣防己組大鼠血清肌酐（SCR）水平明顯低于廣防己組，且黃芪配伍廣防己組大鼠尿液中的α-酮戊二酸和檸檬酸等物質(zhì)的含量也低于廣防己組[60]。武斌等[61]利用代謝組學(xué)技術(shù)研究蒼耳子以及蒼耳子與黃芪配伍使用對肝損傷的影響，發(fā)現(xiàn)蒼耳子組、黃芪配伍組肝組織中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）含量有明顯差異，黃芪配伍組的轉(zhuǎn)氨酶水平明顯低于蒼耳子組，從而解釋了黃芪對蒼耳子的減毒作用。

總之，上述大量研究實例初步證實代謝組學(xué)是研究中藥方劑配伍規(guī)律的一個有效工具，但需要進一步優(yōu)化研究方案和策略，引入更多的交叉學(xué)科方法，更好地助推方劑配伍規(guī)律的現(xiàn)代科學(xué)詮釋，以開發(fā)設(shè)計全新的高效低毒的中藥。

3.4 闡釋中藥系統(tǒng)毒性

近年來，中藥毒性問題越來越引起行業(yè)和社會的廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)的應(yīng)用于單一組分的毒性研究模式，不能全面地反映中藥復(fù)雜的毒性機制，因此具有很大的局限性；應(yīng)用代謝組學(xué)研究中藥系統(tǒng)毒性，則能全面地反應(yīng)中藥在人體內(nèi)的處置過程，對系統(tǒng)評價中藥毒性起到重要作用。

Ma等[13]對牽牛花種子進行了腎毒性研究，對大鼠連續(xù)給藥10周，收集其尿液進行代謝組學(xué)分析，同時結(jié)合組織病理學(xué)和生化分析，發(fā)現(xiàn)牽?；ǚN子所致腎毒性的相關(guān)標(biāo)記物為犬尿酸、腺甘酸、苯丙氨酸、苯乙酰甘氨酸、肌酐、膽酸、脫氧膽酸和?；撬岬?；同時研究發(fā)現(xiàn)，對于不同程度的腎損傷，其生物標(biāo)志物的變化不完全相同。研究人員利用1H-NMR技術(shù)對黃藥子組和對照組大鼠尿液代謝物進行分析，發(fā)現(xiàn)黃藥子能夠擾亂肝線粒體的正常功能，使得牛磺酸、肌酸、甘氨酸等的代謝異常，從而引起肝毒性[62]。有研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤可致雄性大鼠包括腎、肝和睪丸在內(nèi)的多器官損傷，其機制是高劑量的雷公藤造成大鼠能量代謝紊亂，氨基酸和膽堿調(diào)控網(wǎng)絡(luò)異常，以及腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變[63]。代謝組學(xué)方法同樣適用于礦物藥的毒性研究，Wei等[64]基于1H-NMR技術(shù)展開了雄黃毒性的代謝組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)大鼠尿液中三羧酸循環(huán)中間體排泄量增加，血清和尿液中酮體增加，肝葡萄糖和糖原水平降低，并出現(xiàn)低血糖和高血脂癥，表明雄黃可干擾機體的能量代謝；同時檢測到肝組織的水提取物中谷胱甘肽含量增加，推測可能是雄黃誘導(dǎo)的氧化損傷造成的，因此認(rèn)為谷胱甘肽可作為雄黃誘導(dǎo)的氧化損傷相關(guān)的生物標(biāo)志物；血清化學(xué)分析顯示，乳酸脫氫酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶水平升高，以及血液尿素氮和肌酐水平升高，進一步說明雄黃具有輕微的致肝和腎損傷作用。研究人員在進行朱砂毒性代謝組學(xué)研究中，同樣發(fā)現(xiàn)朱砂能引起大鼠能量代謝和氨基酸代謝異常以及腸道菌群的改變，從而導(dǎo)致輕微的肝腎損傷[65]。代謝組學(xué)近幾年也被逐漸應(yīng)用于中藥炮制減毒增效的研究，例如，Wang等[66]對附子、川烏及其炮制產(chǎn)品毒性進行代謝組學(xué)研究，將UPLC-Q-TOF-HDMS平臺、模式識別和信號網(wǎng)絡(luò)分析法（IPA）相結(jié)合，有效識別原藥組和炮制組，結(jié)果顯示炮制藥物對大鼠的心臟毒性明顯降低。Li等[67]通過NMR和多變量分析對黑順片高、中、低劑量組大鼠和對照組大鼠尿液代謝組學(xué)進行了比較研究，結(jié)果顯示低劑量組與對照組無明顯的代謝差異，高、中劑量的黑順片對大鼠心臟和肝臟具有顯著毒性，且黑順片毒性具有劑量依賴性。代謝組學(xué)為中藥的毒性研究，以及中藥炮制減毒理論研究提供了全新的策略，將成為中藥毒理研究的發(fā)展趨勢。

4 展望

近年來，由于化學(xué)藥物不良反應(yīng)較為嚴(yán)重以及藥源性疾病頻繁發(fā)生等原因，人們對藥物安全性的要求不斷提高，開始傾向于選擇天然藥物，中藥及其制劑藥效溫和、不良反應(yīng)小、重視人體機能的整體調(diào)節(jié)，是治療慢性病、多臟器疾病的理想藥物，尤其適合中老年人。這些優(yōu)勢為中藥提供了良好的發(fā)展機遇。

中藥現(xiàn)代化的實質(zhì)是將中藥與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，研究開發(fā)出安全、穩(wěn)定、質(zhì)量可控的現(xiàn)代中藥，滿足人們治病和防病的需要。中藥講究個體化治療，沒有統(tǒng)一的劑量標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜、作用靶點多，傳統(tǒng)的研究手段和策略無法確切地闡明中藥的有效成分、作用機制、毒性機制和配伍規(guī)律，這成為制約中藥現(xiàn)代化發(fā)展的主要瓶頸問題。中藥注重君臣佐使的科學(xué)配伍，注重藥物間的協(xié)同、制約和改性作用，遵循作用的整體性規(guī)律。因此，如何從整體觀出發(fā)研究中藥是一個巨大挑戰(zhàn)，更重要的是克服研究方法和研究策略方面的難題。中藥向現(xiàn)代化和國際化發(fā)展，一個亟待解決的問題是如何建立和開發(fā)既能體現(xiàn)中藥自身特點和優(yōu)勢，同時又能被國際醫(yī)學(xué)界接受，能夠廣泛應(yīng)用于有效成分辨識、作用機制闡明、毒理學(xué)評價和配伍規(guī)律研究的系統(tǒng)性研究方法。

隨著代謝組學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展及其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，近年來其與中藥整體觀和中醫(yī)辨證論治等方面出現(xiàn)越來越多的“接軌”現(xiàn)象，可在一定程度上解決中藥現(xiàn)代化中的若干科學(xué)問題。代謝組學(xué)通過對內(nèi)源性小分子代謝物的微觀變化進行定性和定量分析來表征生命機體系統(tǒng)功能狀態(tài)，以全面認(rèn)識生物機體所承載的生物學(xué)事件的代謝本質(zhì)，如疾病的發(fā)病機制和藥物的作用機制。中藥通過多成分、多靶點和多環(huán)節(jié)發(fā)揮對目標(biāo)疾病的治療作用，代謝組學(xué)技術(shù)恰好可從生物機體的系統(tǒng)性反應(yīng)角度來詮釋中藥的可能的有效成分、作用機制、配伍規(guī)律和毒理作用。目前，NMR、GC-MS和LC-MS等高端分析設(shè)施的綜合使用，以及建立的系統(tǒng)性和高通量代謝組學(xué)研究平臺，已廣泛用于中藥的上述關(guān)鍵科學(xué)問題的研究。但是，由于代謝組學(xué)研究所獲得的數(shù)據(jù)量龐大，數(shù)據(jù)處理過程復(fù)雜，小分子數(shù)據(jù)庫匱乏、生物信息學(xué)方法和數(shù)據(jù)庫不夠完善，以及對小分子代謝產(chǎn)物及其通路的生物功能的理解和認(rèn)識上的欠缺，科學(xué)家仍需努力鉆研，對代謝組學(xué)研究方法進行完善，以更好地服務(wù)于中藥現(xiàn)代化研究。

值得一提的是，任何一個分析平臺都無法全局覆蓋所有小分子代謝組，如NMR檢測范圍廣，數(shù)據(jù)庫資源豐富，但缺點是檢測靈敏度低；GC-MS檢測范圍窄，對難揮發(fā)性和難衍生化的物質(zhì)不能檢測表征；LC-MS檢測范圍廣，但缺乏小分子數(shù)據(jù)庫與之相匹配，代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)辨識是最大的挑戰(zhàn)。這就要求我們在未來的研究中，能夠?qū)⒍喾N高通量分析設(shè)施整合應(yīng)用，盡可能最大化地檢測小分子代謝組，全面反映生物學(xué)事件的代謝模式變化，以更好地認(rèn)識中藥的系統(tǒng)復(fù)雜性。筆者呼吁，應(yīng)推動建立代謝組學(xué)資源與數(shù)據(jù)的共享機制，實現(xiàn)各課題組間加強合作和數(shù)據(jù)共享，建立大規(guī)模的多區(qū)域和多中心代謝組學(xué)數(shù)據(jù)庫，重點面向中醫(yī)藥行業(yè)建立中藥代謝組學(xué)數(shù)據(jù)庫和網(wǎng)絡(luò)共享平臺，更好地服務(wù)于中藥的現(xiàn)代化研究；并完善建立以代謝組學(xué)技術(shù)為支撐的、臨床研究和實驗研究并重的中藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究平臺，切實提高中藥臨床應(yīng)用的有效性，讓更多的病人群體受益，為中藥的現(xiàn)代化和國際化發(fā)展創(chuàng)造更多機遇。

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[專家介紹] 呂海濤：男，1981年生于黑龍江省肇源縣，生藥學(xué)博士，重慶大學(xué)“百人計劃”特聘研究員，博士生導(dǎo)師。主要研究方向為中藥藥理、藥物代謝組學(xué)和化學(xué)生物學(xué)。2004年于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院獲得中藥學(xué)學(xué)士學(xué)位，同年進入黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)生藥學(xué)部攻讀博士學(xué)位（直攻博），師從王喜軍教授，專攻中藥血清藥物化學(xué)和代謝組學(xué)，于2009年獲得生藥學(xué)博士學(xué)位。2009—2012年先后在美國愛因斯坦醫(yī)學(xué)院、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院和麻省理工學(xué)院從事博士后研究工作，主攻方向為代謝組學(xué)、化學(xué)生物學(xué)和RNA Modifications，合作導(dǎo)師為Irwin J. Kurland教授、Jeffrey P. Henderson 教授和Peter S. Dedon 教授。2012年7月加盟重慶大學(xué)創(chuàng)新藥物研究中心，領(lǐng)銜功能代謝組學(xué)和創(chuàng)新中藥課題組。近5年，呂海濤研究員主持國家自然科學(xué)基金面上項目一項，作為學(xué)術(shù)骨干參加國家973計劃項目、國家自然科學(xué)基金重點項目、美國NIH RO1項目、著名的Burroughs Wellcome Fund項目等10余項重點課題的研究工作，先后在“Mass Spectrometry Reviews”、“Molecular Cellular Proteomics”、“Journal of Proteome Research”、“Analyst”、“Molecular Biosystem”等權(quán)威雜志上發(fā)表SCI論文30篇，并發(fā)表會議論文23篇。此外，呂海濤研究員同時還擔(dān)任國家自然科學(xué)基金評審專家，國際同行評議雜志“Bioanalysis”（SCI收錄，IF 3.25）、“Journal of Bioequivalence & Bioavailability”（SCI收錄，IF 2.0）、“Frontiers in Toxicogenomics”、“Current Metabolomics”和《現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展》（中文核心）等雜志的編委；并受邀為“PLoS ONE”、“Journal of Physical Chemistry”、“Molecular Biosystems”和“Biomacromolecules”等16本SCI源雜志的審稿專家。

Applications of Metabonomics Integrated with Bioinformatics Strategy in Analyzing the Systems Complexity of Traditional Chinese Medicines

GUO Xiaojuan, GUAN Tianbing, LI Qiang, NIE Wenna, YAN Leyu, LYU Haitao
(The Laboratory for Functional Omics and Innovative Chinese Medicines, Innovative Drug Research Centre of Chongqing University, Chongqing 401331, China)

The chemical complexity of traditional Chinese medicines (TCMs) contributes to their complicated action mode and action process in the treatment of various diseases. The systematicness limitation in the conventional approaches has impeded the further development of TCMs. Several key questions restricting TCMs progression have not been answered yet. They involve chemical profiling, therapeutic mechanism, compatibility principle and systems toxicity of TCMs. As an entirely new technique of omics, metabonomics carried on the conception that originating from the whole system the interaction between small molecule-endogenous substances and exogenous interference substances (such as drugs) is investigated. All these were in agreement with action principle under the direction of TCM theory. Recently, metabolomics combined with the bioinformatics strategy has been applied for the elucidation of the above key questions related to TCMs, and some achievements have been obtained. However, the further improvement and advancement on the knowledge and technology are highly required so that they enable metabolomics strategy to dissect the systems complexity of TCM. The applications of metabonomics integrated with bioinformatics strategy in analyzing the systems complexity of TCMs were reviewed in this paper.

metabolomics;bioinformatics;systems complexity of TCM;action mechanism;compatibility principle

Q591

A

1001-5094（2014）02-0104-08

*接受日期：2013-12-31

項目資助：國家自然科學(xué)基金面上項目（No.81274175）；

重慶大學(xué)“百人計劃”項目（No.0236011104401）

呂海濤，研究員；

研究方向：中藥藥理、藥物代謝組學(xué)和化學(xué)生物學(xué)；

Tel：023-65678464；E-mail：haitao.lu@cqu.edu.cn