耳鳴的發(fā)生機(jī)制及迷走神經(jīng)刺激調(diào)節(jié)作用

劉曉潔 梅志剛

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院 國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥藥理科研三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，湖北 宜昌 443002)

耳鳴是一種臨床常見(jiàn)癥狀，是指在沒(méi)有聲源或電刺激存在下的一種聲音感覺(jué)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，人群中約10%～30%的個(gè)體有過(guò)耳鳴的感覺(jué)，其中3%～4%的患者因此求醫(yī)，60歲以上老人耳鳴患者率高達(dá)24.2%〔1〕。近年來(lái)隨著電子音樂(lè)的流行，噪聲引起的耳鳴出現(xiàn)了明顯的年輕化傾向，調(diào)查顯示89.5%的在校大學(xué)生在接觸強(qiáng)聲音樂(lè)刺激后出現(xiàn)過(guò)短暫耳鳴，其中14.8%的人因此患有永久性耳鳴，且受試者中女生較男生更容易遭受耳鳴〔2〕。耳鳴與耳聾、眩暈同被列為耳科三大癥狀，并已成為臨床上迫切需要解決的頑癥。目前對(duì)耳鳴的中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制還不十分明了，且缺乏根治耳鳴的有效方法和途徑，臨床上仍無(wú)美國(guó)FDA認(rèn)證的用于治療耳鳴的有效藥物〔3〕。本文追蹤了近10年耳鳴的可能機(jī)制及迷走神經(jīng)刺激治療耳鳴的相關(guān)研究進(jìn)展，并在此基礎(chǔ)上提出針刺特別是耳針對(duì)耳鳴治療的可能性。

1 耳鳴的分類及耳鳴產(chǎn)生的可能機(jī)制

1.1耳鳴的分類 耳鳴的分類方法較多，根據(jù)患者的主觀感受分類，如輕微的耳鳴、較重但患者已經(jīng)逐漸適應(yīng)的耳鳴都稱為代償性耳鳴；引起注意力以及睡眠障礙，伴有煩躁、抑郁、焦慮等癥狀，并影響工作以及社交活動(dòng)的耳鳴則稱為非代償性耳鳴〔4〕。而臨床上常將耳鳴分為客觀性耳鳴和主觀性耳鳴。客觀性耳鳴是指除患者外檢查者也能聽(tīng)到的、可記錄到的體聲，其聲響主要包括血流搏動(dòng)、肌肉收縮等引起，在臨床上較少見(jiàn)；通常所說(shuō)的耳鳴主要指主觀性耳鳴，是指在無(wú)任何內(nèi)部或外部聲刺激情況下產(chǎn)生的一種耳內(nèi)或顱內(nèi)的聽(tīng)錯(cuò)覺(jué)〔5〕。國(guó)內(nèi)有學(xué)者根據(jù)病變部位把耳鳴分為外耳性、中耳性、耳蝸性、神經(jīng)性、中樞性以及混合性耳鳴〔6〕。

1.2耳鳴產(chǎn)生的可能機(jī)制 現(xiàn)代聽(tīng)覺(jué)生理研究認(rèn)為，當(dāng)聲源刺激產(chǎn)生興奮，經(jīng)耳蝸神經(jīng)傳導(dǎo)耳蝸核，從耳蝸核發(fā)出，一些沿上橄欖核、下丘到內(nèi)側(cè)膝狀體逐級(jí)上升，投射到皮層，同時(shí)可從皮層發(fā)出的傳出通路至邊緣系統(tǒng)，對(duì)聲音信號(hào)進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)；另一些則延伸到腦內(nèi)其他核團(tuán)，如邊緣系統(tǒng)和基底節(jié)，從而使聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)在各級(jí)水平存在反饋和抑制的相互作用〔7〕。研究認(rèn)為，聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路有經(jīng)典途徑及非經(jīng)典途徑之分；經(jīng)典途徑由特定聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元組成，是通過(guò)丘腦的腹側(cè)核，投射到初級(jí)大腦感覺(jué)皮層，產(chǎn)生特有反應(yīng)的特定通路，具有速度慢但精確度高的特點(diǎn)。非經(jīng)典途徑亦被稱為模糊通路，是通過(guò)丘腦的背側(cè)核和中央核，快速地連接到大腦皮層的許多部位，具有快速及非特異的特點(diǎn)〔8〕。

有關(guān)耳鳴形成機(jī)制的假說(shuō)很多，但均不能解釋所有的耳鳴現(xiàn)象。目前認(rèn)為耳鳴是一種以聽(tīng)覺(jué)中樞和外周病變?yōu)橹鞯摹⒍嘁蛩刈饔玫慕Y(jié)果。很多研究表明，雖然大多數(shù)情況下，耳鳴是在外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的損傷后發(fā)生的，卻經(jīng)常由損傷所引發(fā)的中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的改變、聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的抑制與興奮平衡的破壞所引起〔9，10〕。當(dāng)噪音使得人們的聽(tīng)力受損時(shí)，聽(tīng)覺(jué)中樞就可能無(wú)法接受特定耳蝸損傷區(qū)的信息，繼而會(huì)擾亂了正常的興奮和抑制平衡，中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)產(chǎn)生了可塑性變化使得初級(jí)聽(tīng)皮層的頻率拓?fù)鋱D結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變〔11，12〕，并導(dǎo)致聽(tīng)覺(jué)中樞的過(guò)度活動(dòng)，同時(shí)相應(yīng)減少了皮層-橄欖-耳蝸束的中樞抑制作用，這樣可能出現(xiàn)自發(fā)放電感覺(jué)到的響度過(guò)大，從而作為耳鳴被皮層感知〔13〕。另外，Richard〔14〕認(rèn)為，聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)途徑中的神經(jīng)纖維電活動(dòng)異常與興奮是產(chǎn)生耳鳴的基礎(chǔ)，邊緣系統(tǒng)與自主神經(jīng)系統(tǒng)也參與了耳鳴的形成過(guò)程。邊緣系統(tǒng)激活的同時(shí)啟動(dòng)了記憶過(guò)程，耳鳴被中樞系統(tǒng)存儲(chǔ)為令人厭煩的信號(hào)。當(dāng)外周的病理因素去除后，中樞仍然存在耳鳴的感覺(jué)，這也是耳鳴中樞化的原理。Brozoski等〔15〕通過(guò)錳離子增強(qiáng)磁共振成像發(fā)現(xiàn)耳鳴大鼠的腦干活性增高而前腦活性降低，而Mahlke〔16〕則發(fā)現(xiàn)在聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的丘腦皮層回路內(nèi)，耳鳴相關(guān)活動(dòng)增加是因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)試圖代償外周神經(jīng)輸入的減少，最終增加聽(tīng)覺(jué)皮層的自發(fā)放電活動(dòng)，進(jìn)而引起耳鳴感知。

1.3與耳鳴相關(guān)的主要神經(jīng)遞質(zhì) 聽(tīng)覺(jué)中樞的神經(jīng)遞質(zhì)主要在神經(jīng)元中合成，是神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、修飾以及神經(jīng)細(xì)胞代謝等活動(dòng)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，主要包括γ-氨基丁酸(γ-GABA)、5-羥色胺(5-HT)、乙酰膽堿(Ach)以及多巴胺等，這些遞質(zhì)的過(guò)度釋放和(或)神經(jīng)遞質(zhì)受體重新分布是導(dǎo)致中樞聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)可塑性變化的主要因素〔17〕。眾所周知，聽(tīng)覺(jué)通路中神經(jīng)元活動(dòng)是通過(guò)興奮和抑制傳入來(lái)調(diào)節(jié)的，興奮和抑制的失平衡可能是導(dǎo)致耳鳴的主要原因。γ-GABA是腦內(nèi)主要的抑制性遞質(zhì)，GABA能神經(jīng)存在的自身抑制和旁路抑制，抑制的傳入可起源于所接受傳導(dǎo)的區(qū)域本身，亦可來(lái)源于接受區(qū)域的周旁〔18〕，而在強(qiáng)聲暴露及使用藥物導(dǎo)致GABA能神經(jīng)抑制性作用減弱時(shí)，在多種動(dòng)物身上可檢測(cè)到耳蝸背核(DCN)及下丘腦神經(jīng)元自發(fā)性電活動(dòng)的增加〔19，20〕。研究還發(fā)現(xiàn)，大鼠單側(cè)耳蝸損傷后，下丘GABA的含量及其神經(jīng)元數(shù)量也顯著下降〔21〕。Bauer等〔22〕在大鼠耳鳴模型中發(fā)現(xiàn)，聽(tīng)覺(jué)通路上各級(jí)神經(jīng)元的GABAA結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量顯著降低，下丘谷氨酸脫羧酶(GAD)水平顯著性增高，認(rèn)為這些可塑性變化很可能與耳鳴的產(chǎn)生有關(guān)。Zou等〔23〕新近研究指出，大劑量的水楊酸鹽可通過(guò)降低下丘和大氨基丁酸能神經(jīng)元(LGNs)的GABAA受體α1亞單位(GABA Aα1)和GAD67的含量，從而影響了下丘至聽(tīng)覺(jué)皮層的神經(jīng)抑制傳遞，導(dǎo)致了神經(jīng)過(guò)度興奮，進(jìn)而引起耳鳴。氯硝西泮為GABAA受體拮抗劑，臨床普遍用于抗驚厥、抗癲癇，新近臨床觀察顯示〔24〕，該藥能顯著降低耳鳴患者的耳鳴響度、持續(xù)時(shí)間、煩擾程度和耳鳴殘疾量表評(píng)分。

5-HT在感覺(jué)系統(tǒng)中形成了一個(gè)重要的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，影響著各種信息處理機(jī)制，特別是聽(tīng)覺(jué)信息的過(guò)濾〔25〕。有學(xué)者推測(cè)，耳鳴的發(fā)生可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一個(gè)或多個(gè)層面的5-HT系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)〔26〕。劉俊秀等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)，大鼠下丘和聽(tīng)皮層部位細(xì)胞間液中5-HT水平在給予水楊酸鈉2～3 h后顯著升高，并推測(cè)下丘和聽(tīng)皮層5-HT水平的升高可能與耳鳴的產(chǎn)生有關(guān)。Caperton等〔28〕免疫組化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，水鹽酸鹽誘導(dǎo)的耳鳴模型沙鼠大腦中縫背核含有大量血清素激活的有喙形細(xì)胞，作者據(jù)此推測(cè)，非聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的血清素能神經(jīng)元可能影響DCN、下丘以及聽(tīng)覺(jué)皮層，導(dǎo)致了神經(jīng)過(guò)度興奮而產(chǎn)生耳鳴。與此同時(shí)臨床觀察表明，選擇性血清素再吸收抑制劑帕羅西汀可通過(guò)降低耳鳴程度而減輕因耳鳴引起的焦慮和抑郁〔29〕。Wang等〔30〕研究則發(fā)現(xiàn)，5-HT能顯著升高大鼠下丘GABA能自發(fā)神經(jīng)突觸后電位(sIPSCs)，而水楊酸鈉能夠通過(guò)壓抑突觸前GABA神經(jīng)元的自發(fā)放電而抑制GABA能sIPSCs，據(jù)此作者認(rèn)為，5-HT能系統(tǒng)可能通過(guò)調(diào)節(jié)GABA能系統(tǒng)抑制功能從而對(duì)水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。

Ach在聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的多個(gè)層面發(fā)揮著重要作用，尤其是聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)兩端(耳蝸和聽(tīng)覺(jué)皮層)的研究越來(lái)越深入。Ach是橄欖耳蝸細(xì)胞的最主要神經(jīng)調(diào)質(zhì)，在耳蝸功能執(zhí)行中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，它能減輕外毛細(xì)胞的僵硬度，增加外毛細(xì)胞的活力，在神經(jīng)元發(fā)生可塑性變化、中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)功能變化等引起的耳鳴中起了重要作用〔31〕。Schofield課題組〔32〕采用神經(jīng)示蹤法系統(tǒng)研究了膽堿能神經(jīng)元在聽(tīng)覺(jué)中樞的投射分布(見(jiàn)圖1)，發(fā)現(xiàn)腦橋中腦被蓋區(qū)(PMT)能單獨(dú)投射至下丘以及內(nèi)側(cè)膝狀體，耳蝸核則接受來(lái)自PMT和上橄欖復(fù)合體的雙重迷走投射；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)皮層膽堿能神經(jīng)元能下行投射至PMT和上橄欖復(fù)合體。作者在綜述中根據(jù)Miko 等〔33〕的研究結(jié)果(Ach能通過(guò)影響IC的GABA能神經(jīng)元而達(dá)到抑制下丘過(guò)度興奮)，提出更好地理解Ach到底是影響興奮性還是抑制性神經(jīng)元是特別有意思的耳鳴研究領(lǐng)域〔32〕。關(guān)于Ach是如何調(diào)節(jié)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的，已有研究表明，乙酰膽堿N受體(nAChR，其中主要為α9和α10亞型)在聽(tīng)覺(jué)傳出系統(tǒng)以及內(nèi)側(cè)橄欖耳蝸束聽(tīng)覺(jué)處理過(guò)程中扮演重要的角色，這些通路可調(diào)節(jié)外毛細(xì)胞以廣泛地與耳蝸保持協(xié)調(diào)，并可提高噪聲環(huán)境下聲音信號(hào)的探測(cè)，此過(guò)程經(jīng)由nAChR介導(dǎo)，通過(guò)突觸中的鈣庫(kù)、第二信使傳導(dǎo)系統(tǒng)或者蛋白-蛋白直接交互作用來(lái)完成聽(tīng)覺(jué)傳出功能。目前已證實(shí)蛋白-蛋白交互作用中的蛋白主要為鞘脂激活蛋白原(鞘脂激活蛋白的前體)，該蛋白可與G0-偶聯(lián)細(xì)胞表面受體結(jié)合，具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，預(yù)防細(xì)胞死亡的作用〔34〕。因此，nAChR的α9和α10有望成為噪聲性聾、眩暈及耳鳴的潛在治療新靶點(diǎn)。

另一方面，較多研究還表明耳蝸核突觸乙酰膽堿M受體(mAChR)也參與了調(diào)控聽(tīng)覺(jué)相關(guān)神經(jīng)元自發(fā)電活動(dòng)。Chen等〔35〕體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)低劑量的乙酰膽堿激動(dòng)劑毒蕈鹼和卡巴膽堿能興奮DCN的梭形和車輪形細(xì)胞的自發(fā)放電，而高劑量的乙酰膽堿激動(dòng)劑則能抑制車輪形細(xì)胞的自發(fā)放電，同時(shí)mAChR拮抗劑阿托品與東莨菪堿則能夠阻斷上述激動(dòng)劑的作用。Zhang等〔36〕在體研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)聲暴露或潑尼松誘導(dǎo)的耳鳴大鼠DCN神經(jīng)元(特別是梭形神經(jīng)元)的自發(fā)活動(dòng)明顯增強(qiáng)；卡巴膽堿能抑制上述神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)，而這種抑制作用可被阿托品阻斷。另外有研究還發(fā)現(xiàn)，單側(cè)耳蝸人工損毀后7天，與對(duì)照正常耳蝸邊比較，損毀一側(cè)DCN梭形細(xì)胞mAChR結(jié)合(binding)顯著增加，而2月后，在前后腹側(cè)耳蝸核可見(jiàn)顯著增多的mAChR結(jié)合，由此可見(jiàn)，耳蝸損毀后，耳蝸核乙酰膽堿M受體結(jié)合率發(fā)生了可塑性變化，這可能與耳蝸損害誘發(fā)的耳鳴和/或聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生有關(guān)〔37〕。

圖1 聽(tīng)覺(jué)腦干的乙酰膽堿能細(xì)胞與相關(guān)核團(tuán)及皮層的神經(jīng)投射關(guān)系

2 聽(tīng)覺(jué)中樞的可塑性改變及迷走神經(jīng)刺激的調(diào)節(jié)作用

2.1耳鳴與聽(tīng)覺(jué)中樞神經(jīng)可塑性改變 中樞神經(jīng)的可塑性是指在受到損傷或內(nèi)、外環(huán)境發(fā)生變化，全部或部分感受器功能喪失的情況下，神經(jīng)系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)或功能上發(fā)生動(dòng)態(tài)變化、重組自己的結(jié)構(gòu)和功能以適應(yīng)不斷改變的內(nèi)環(huán)境的特性，其變化包括樹(shù)突長(zhǎng)度，突觸效能、突觸連接以及神經(jīng)元數(shù)量等的改變。與耳鳴有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)可塑性改變極為復(fù)雜，涉及聽(tīng)傳導(dǎo)通路的多個(gè)層面，聽(tīng)覺(jué)腦干(耳蝸核、上橄欖核、下丘等)和聽(tīng)皮質(zhì)雖在發(fā)育的關(guān)鍵期具有較大可塑性，但這一特性不僅發(fā)生在個(gè)體發(fā)育的早期，還在個(gè)體發(fā)展的成年期、晚期有所出現(xiàn)〔18〕。許多研究表明，耳鳴相關(guān)的中樞神經(jīng)可塑性改變與幻肢感及慢性疼痛非常相似。幻肢痛是在軀體感覺(jué)系統(tǒng)的重組過(guò)程中產(chǎn)生的，截肢先前所對(duì)應(yīng)的大腦區(qū)域神經(jīng)元的功能被周旁皮層神經(jīng)元接替，這些區(qū)域的自發(fā)電活動(dòng)常被機(jī)體誤認(rèn)為是從截肢上傳的，因此軀體感覺(jué)皮層的重組與截肢后幻肢感覺(jué)的產(chǎn)生密切關(guān)聯(lián)，Muhlnickel等〔38〕發(fā)現(xiàn)耳鳴嚴(yán)重程度與聽(tīng)皮層重組范圍密切關(guān)聯(lián)，耳蝸毀損周邊部位接管了毀損部位所代表的音頻的表達(dá)。故耳鳴在一定意義上可被稱之為“聽(tīng)幻覺(jué)”。此外，耳鳴與慢性痛也存在諸多共同點(diǎn)：如都是一種主觀感覺(jué)；都多由外周損傷介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變而誘發(fā)；都是一種持續(xù)癥狀但都會(huì)隨時(shí)間的推移發(fā)生程度或性質(zhì)上的改變；都伴有邊緣系統(tǒng)的參與，常常并發(fā)心理或情緒改變?nèi)缃箲]或抑郁等。

Mahlke〔16〕實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)注射水楊酸鹽時(shí)，聽(tīng)覺(jué)皮層和杏仁核內(nèi)arg3.1和c-fos免疫反應(yīng)細(xì)胞明顯增加，表明聽(tīng)覺(jué)皮層和邊緣系統(tǒng)的可塑性變化可能是耳鳴發(fā)生的基礎(chǔ)。王洪田等〔39〕通過(guò)電鏡觀察水楊酸鈉引起耳鳴大鼠聽(tīng)皮層突觸形態(tài)的改變與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)現(xiàn)象非常相似，有可能是耳鳴與突觸可塑性相關(guān)的另一個(gè)有力證據(jù)。臨床試驗(yàn)顯示，耳鳴與聽(tīng)覺(jué)皮層同步興奮有關(guān)，丘腦-皮層節(jié)律障礙是其最基本的病理生理機(jī)制，經(jīng)顱磁刺激調(diào)整皮層活性，修復(fù)重組的聽(tīng)覺(jué)皮層可暫時(shí)性的減輕耳鳴的感覺(jué)或煩擾〔40，41〕。研究者們認(rèn)為，逆轉(zhuǎn)不良神經(jīng)可塑性改變可能會(huì)是治療耳鳴的新途徑〔42〕。

2.2迷走神經(jīng)刺激調(diào)節(jié)治療耳鳴研究 迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS)是將螺旋形電極纏繞在左側(cè)頸部的迷走神經(jīng)干上，埋藏于鎖骨下區(qū)的脈沖發(fā)生器產(chǎn)生電流刺激迷走神經(jīng)，經(jīng)迷走傳導(dǎo)通路對(duì)皮層重要相關(guān)區(qū)域的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)的一種治療方法。過(guò)去20 年中，VNS 在難治性癲癇、抑郁等的輔助治療方面取得了顯著成效。新近研究報(bào)道指出，迷走神經(jīng)刺激通過(guò)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性改變也可能是治療頑固性聽(tīng)覺(jué)疾病如耳鳴的新策略〔42，43〕。Engineer研究團(tuán)隊(duì)Nichols等〔44〕研究發(fā)現(xiàn)，電刺激頸迷走神經(jīng)可急性地顯著增加麻醉下大鼠聽(tīng)覺(jué)皮層內(nèi)神經(jīng)元活動(dòng)的興奮性，抑制皮層內(nèi)神經(jīng)元自發(fā)放電同步性，并能顯著壓抑6～8 Hz的聲音刺激所引起的聽(tīng)覺(jué)皮層內(nèi)神經(jīng)元自發(fā)放電活動(dòng)增加，而毒蕈堿拮抗劑東莨菪堿則阻斷了上述VNS的作用，故此作者推測(cè)VNS治療耳鳴機(jī)制至少部分地與M膽堿能受體的激活和乙酰膽堿的釋放誘發(fā)皮層可塑性改變有關(guān)。與此同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)單音調(diào)聲音刺激配合頸迷走神經(jīng)電刺激20 d，治療結(jié)束后受試大鼠與強(qiáng)聲暴露導(dǎo)致的耳鳴電生理和行為學(xué)特征得到了顯著改善，這一結(jié)果發(fā)表在2011年《Nature》雜志上，引起了耳鳴學(xué)界的強(qiáng)烈關(guān)注，令人遺憾的是國(guó)內(nèi)同行至今未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道〔45〕。最近他們?cè)诰C述撰文中認(rèn)為〔13〕，特定頻率的聲音配合迷走神經(jīng)刺激治療耳鳴是基于神經(jīng)可塑性不良改變的病理基礎(chǔ)，定向可逆性改變異常的聽(tīng)覺(jué)皮層重構(gòu)，降低頻率選擇性和減少神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的同步性而實(shí)現(xiàn)的。為了推廣VNS用于治療耳鳴，Engineer課題組臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)〔46〕，植入式VNS治療耳鳴正逐漸被人們接受，在告知VNS若能有效減輕耳鳴一半癥狀的情況下，有75%的患者愿接受該治療，70%的嚴(yán)重耳鳴患者愿意暫時(shí)性植入電極進(jìn)行VNS治療，而60%的患者愿接受長(zhǎng)期植入電極進(jìn)行VNS治療。

此外與VNS相似的治療方法中，De Ridder等〔47〕發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顱磁刺激可暫時(shí)性的減輕或消除感覺(jué)皮層疼痛和耳鳴的感覺(jué)；而在大腦硬膜外植入電極刺激第二聽(tīng)覺(jué)皮層，可以使97%的純音性耳鳴患者和76%的噪聲性耳鳴患者的癥狀得到有效抑制〔48〕，這些電磁刺激被認(rèn)為可能是通過(guò)調(diào)節(jié)聽(tīng)覺(jué)皮層的可塑性變化而達(dá)到減輕或抑制耳鳴的。

3 小 結(jié)

隨著對(duì)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的研究不斷深入，對(duì)耳鳴產(chǎn)生機(jī)制的了解也逐步加深。總之，耳鳴是由聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)及與其相關(guān)聯(lián)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)共同參與的反應(yīng)結(jié)果，特別是與聽(tīng)覺(jué)中樞的重組關(guān)系密切。外周傳入的改變會(huì)誘導(dǎo)中樞可塑性改變，這種改變可發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)損傷的早期或晚期，最終導(dǎo)致了神經(jīng)元連接的興奮性的側(cè)向傳導(dǎo)及聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)各結(jié)構(gòu)間的高反應(yīng)性的形成。耳鳴可能就是對(duì)這種大腦高反應(yīng)性的結(jié)果的主觀感知。通過(guò)激活迷走神經(jīng)系統(tǒng)和聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)耳鳴感受可能是由聽(tīng)覺(jué)非經(jīng)典途徑介導(dǎo)的，達(dá)到調(diào)整中樞可塑性。耳鳴與幻肢感、慢性痛的病理生理學(xué)過(guò)程的相似性為探尋新的研究思路和治療模式提供了理論前提。

VNS作為一種創(chuàng)傷性小，手術(shù)操作較簡(jiǎn)單，療效較好的輔助治療方法，用于耳鳴的治療的研究尚屬于初步階段，其作用機(jī)制還有待于深入了解。然而，正如Schnupp〔43〕在針對(duì)VNS治療耳鳴的評(píng)述中指出那樣，相對(duì)于VNS而言，迷走神經(jīng)惟一的體表分布區(qū)——外耳耳廓的耳迷走分支分布區(qū)電刺激理論上也應(yīng)該可能對(duì)耳鳴的改善有一定作用，且較VNS更加安全和簡(jiǎn)便。因此不難推測(cè)，中醫(yī)穴位針刺療法，特別是耳豆貼壓或耳針刺激療法對(duì)慢性耳鳴可能是一種安全可靠的替代療法，其作用大小程度及機(jī)制值得今后進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 參考文獻(xiàn)

1Negrila-Mezei A，Enache R，Sarafoleanu C.Tinnitus in elderly population：clinic correlations and impact upon QOL〔J〕.J Med Life，2011；4(4):412-6.

2Gilles A，De Ridder D，Van Hal G,etal.Prevalence of leisure noise-induced tinnitus and the attitude toward noise in university students〔J〕.Otol Neurotol，2012；33(6):899-906.

3Langguth B，Elgoyhen AB.Current pharmacological treatments for tinnitus〔J〕.Expert Opin Pharmacother，2012；13(17):2495-509.

4陳 娟,張 勁.耳鳴的研究現(xiàn)狀及展望〔J〕.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2008；22(13):716.

5Heller AJ.Classification and epidemiology of tinnitus〔J〕.Otolaryngol Clin North Am，2003；36(2):239-48.

6余力生,王洪田.耳鳴概述〔J〕.聽(tīng)力學(xué)及語(yǔ)言疾病雜志，2004；12(6):368-70.

7韓濟(jì)生.神經(jīng)科學(xué)〔M〕.第3版.北京:北京大學(xué)醫(yī)科出版社,2009:594-619.

8M?ller AR.Textbook of tinnitus〔M〕.New York：Springer，2010:53-8.

9Flor H，Elbert T，Knecht S,etal.Phantom-limb pain as a perceptual correlate of cortical reorganization following arm amputation〔J〕.Nature，1995；375:482-4.

10Mühlnickel W，Elbert T，Taub E,etal.Reorganization of auditory cortex in tinnitus〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，1998；95(17):10340-3.

11Saunders JC.The role of central nervous system plasticity in tinnitus〔J〕.J Commun Disord，2007；40(4):313-34.

12Eggermont JJ，Komiya H.Moderate noise trauma in juvenile cats results in profound cortical topographic map changes in adulthood〔J〕.Hear Res，2000；142(1-2):89-101.

13Engineer ND，M?ller AR，Kilgard MP.Directing neural plasticity to understand and treat tinnitus〔J〕.Hear Res，2012;295:58-66.

14Richard T.Tinnitus treatment：clinical protocols〔M〕.Boston：Thieme Medical Pub，2006：1-25.

15Brozoski TJ，Ciobanu L，Bauer CA.Central neural activity in rats with tinnitus evaluated with manganese-enhanced magnetic resonance imaging (MEMRI)〔J〕.Hear Res，2007；228(1-2):168-79.

16Mahlke C，Wallh?usser-Franke E.Evidence for tinnitus-related plasticity in the auditory and limbic system，demonstrated by arg3.1 and c-fos immunocytochemistry〔J〕.Hear Res，2004；195(1-2):17-34.

17Mazurek B，St?ver T，Haupt H,etal.The role of cochlear neurotransmitters in tinnitus〔J〕.HNO，2007；55(12):964-71.

18Syka J.Plastic changes in the central auditory system after hearing loss，restoration of function，and during learning〔J〕.Physiol Rev，2002；82(3):601-36.

19Kaltenbach JA，Zhang J，F(xiàn)inlayson P.Tinnitus as a plastic phenomenon and its possible neural underpinnings in the dorsal cochlear nucleus〔J〕.Hear Res，2005；206(1-2):200-26.

20Mazurek B，Olze H，Haupt H,etal.Molecular biological aspects of neuroplasticity：approaches for treating tinnitus and hearing disorders〔J〕.HNO，2010；58(10):973-82.

21王勤瑛,華清泉,汪審清,等.大鼠單側(cè)耳蝸損毀后下丘γ-氨基丁酸及其神經(jīng)元的變化〔J〕.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2007；21(7):321-3.

22Bauer CA，Brozoski TJ，Holder TM,etal.Effects of chronic salicylate on GABAergic activity in rat inferior colliculus〔J〕.Hear Res，2000；147(1-2):175-82.

23Zou QZ，Shang XL.Effect of salicylate on the large GABAergic neurons in the inferior colliculus of rats〔J〕.Acta Neurol Belg，2012；112(4):367-74.

24Han SS，Nam EC，Won JY,etal.Clonazepam quiets tinnitus：a randomised crossover study with Ginkgo biloba〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2012；83(8):821-7.

25Johnson RG，Stevens KE，Rose GM.5-Hydroxytryptamine receptors modulate auditory filtering in the rat 〔J〕.J Pharmacol Exp Ther，1998；285(2):643-50.

26Cransac H，Peyrin L，Cottet-Emard JM,etal.Ageing effects on monoamines in rat medial vestibular and cochlear nuclei〔J〕.Hear Res，1996；100(1-2):150-6.

27劉俊秀，李學(xué)佩，劉硯星,等.水楊酸鈉對(duì)大鼠下丘和聽(tīng)皮層內(nèi)5-羥色胺的影響〔J〕.中國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科，2007；14(4):203-6.

28Caperton KK，Thompson AM.Activation of serotonergic neurons during salicylate-induced tinnitus〔J〕.Otol Neurotol，2011；32(2):301-7.

29Oishi N，Kanzaki S，Shinden S,etal.Effects of selective serotonin reuptake inhibitor on treating tinnitus in patients stratified for presence of depression or anxiety〔J〕.Audiol Neurootol，2010；15(3):187-93.

30Wang HT，Luo B，Huang YN,etal.Sodium salicylate suppresses serotonin-induced enhancement of GABAergic spontaneous inhibitory postsynaptic currents in rat inferior colliculus in vitro〔J〕.Hear Res，2008；236(1-2):42-51.

31Irvine DR.Plasticity in the auditory pathway.In：Rees A，Palmer AR.(Eds.) The Oxford Handbook of Auditory Neuroscience，vol.2.The Auditory Brain〔M〕.Oxford：Oxford University Press，2010:387-415.

32Schofield BR，Motts SD，Mellott JG.Cholinergic cells of the pontomesencephalic tegmentum：connections with auditory structures from cochlear nucleus to cortex〔J〕.Hear Res，2011；279(1-2):85-95.

33Miko IJ，Sanes DH.Transient gain adjustment in the inferior colliculus is serotonin- and calcium-dependent〔J〕.Hear Res，2009；251(1-2):39-50.

34Lustig LR.Nicotinic acetylcholine receptor structure and function in the efferent auditory system〔J〕.Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol，2006；288(4):424-34.

35Chen K，Waller HJ，Godfrey DA.Effects of endogenous acetyl-choline on spontaneous activity in rat dorsal cochlear nucleus slices〔J〕.Brain Res，1998；783(2):219-26.

36Zhang JS，Kaltenbach JA.Modulation of spontaneous activity by acetylcholine receptors in the rat dorsal cochlear nucleus in vivo〔J〕.Hear Res，2000；140(1-2)：7-17.

37Jin YM，Godfrey DA.Effects of cochlear ablation on muscarinic acetylcholine receptor binding in the rat cochlear nucleus〔J〕.Neurosci Res，2006；83(1):157-66.

38Muhlnickel W，Elbert T，Taub E,etal.Reorganization of auditory cortex in tinnitus〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1998；95(17):10340-3.

39王洪田,孫建和.水楊酸鈉引起耳鳴大鼠聽(tīng)皮層突觸形態(tài)改變的透射電鏡觀察〔J〕.中華耳鼻咽喉科雜志,2009；7(3):208-11.

40Kleinjung T，Steffens T，Londero A,etal.Transcranial magnetic stimulation (TMS) for treatment of chronic tinnitus：clinical effects〔J〕.Prog Brain Res，2007；166：359-67.

41Plewnia C，Reimold M，Najib A,etal.Moderate therapeutic efficacy of PET-navigated repetitive transcranial magnetic stimulation against chronic tinnitus，controlled pilot study〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2007；78(2):152-6.

42Lozano AM.Harnessing plasticity to reset dysfunctional neurons〔J〕.N Engl J Med，2011；364(14):1367-8.

43Schnupp J.Auditory neuroscience：how to stop tinnitus by buzzing the vagus〔J〕.Curr Biol，2011；21(7):R263-5.

44Nichols JA，Nichols AR，Smirnakis SM,etal.Vagus nerve stimulation modulates cortical synchrony and excitability through the activation of muscarinic receptors〔J〕.Neuroscience，2011；189:207-14.

45Engineer ND，Riley JR，Seale JD,etal.Reversing pathological neural activity using targeted plasticity〔J〕.Nature，2011；470(7332):101-4.

46Engineer ND，Rosellini WM，Tyler RS.Willingness to accept and pay for implantable tinnitus treatments：a survey〔J〕.Neuromodulation，2013;16(2):154-62.

47De Ridder D，De Mulder D，Menovsky T,etal.Electrical stimulation of auditory and somatosensory cortices for treatment of tinnitus and pain 〔J〕.Prog Brain Res，2007；166:377-88.

48De Ridder D，Vanneste S，Kovacs S,etal.Transcranial magnetic stimulation and extradural electrodes implanted on secondary auditory cortex for tinnitus suppression〔J〕.J Neurosurg，2011；114(4):903-11.