中國(guó)漢族人群IL-6與骨質(zhì)疏松相關(guān)性的Meta分析

張玉領(lǐng) 陳 培 劉家秀 王季茹

(淮陰衛(wèi)生高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校，江蘇 淮安 223300)

骨質(zhì)疏松(OP)進(jìn)展隱匿，在發(fā)生骨折前常無明顯癥狀，目前尚無較好的治療方法。20世紀(jì)90年代中期，我國(guó)華北、華東、華南、西北和東北五大行政區(qū)對(duì)5 593名40歲以上漢族人的調(diào)查結(jié)果顯示：OP的患病率為16.1%，男11.2%，女19.9%〔1〕。OP是由遺傳、營(yíng)養(yǎng)、生活方式和激素等多種因素共同作用的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制目前仍未完全闡明。細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子等在OP發(fā)病過程中起著非常重要的作用。IL-6是一種小分子糖蛋白，由多種細(xì)胞(T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、某些腫瘤細(xì)胞等)分泌。在正常人血清中幾乎檢測(cè)不到IL-6，但微量的IL-6對(duì)正常的骨質(zhì)重塑起著重要的作用〔2〕。為了評(píng)價(jià)血清IL-6與中國(guó)漢族人群OP發(fā)病的相關(guān)性，本文對(duì)2000～2011年公開發(fā)表的有關(guān)中國(guó)漢族中老年人群血清IL-6與OP關(guān)系的文獻(xiàn)資料進(jìn)行Meta分析，為開展OP的病因?qū)W研究和預(yù)防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 在中文檢索數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)知網(wǎng)，維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬方數(shù)據(jù)庫(kù)中分別以“骨質(zhì)疏松；骨密度；白介素-6等”為關(guān)鍵詞，英文檢索數(shù)據(jù)庫(kù)Pubmed中以“IL-6；OP；骨密度(BMD)等”檢索2000年1月到2012年1月的相關(guān)文獻(xiàn)及其引文。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為中國(guó)漢族中老年人群。②公開發(fā)表的病例對(duì)照研究的論文。③必須有OP病例組和對(duì)照組。④所選取樣本例數(shù)合適且數(shù)量明確，從文章中可以獲得病例組和對(duì)照組血清IL-6和BMD的相關(guān)數(shù)據(jù)。⑤文章數(shù)據(jù)不完整或通過計(jì)算不能得到完整數(shù)據(jù)及聯(lián)系作者無回應(yīng)得不到論文全文的文獻(xiàn)剔除。

1.3質(zhì)量控制 采用統(tǒng)一的資料提取表，由兩名研究人員分別獨(dú)立完成數(shù)據(jù)的提取和整理，不一致部分進(jìn)行討論協(xié)商，最終達(dá)到一致。每篇文獻(xiàn)摘錄的主要信息包括：第一作者姓名；發(fā)表時(shí)間；研究對(duì)象來源；病例組和對(duì)照組人群的IL-6的血清水平。OP診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》，對(duì)不符合要求的文獻(xiàn)進(jìn)行剔除。

1.4統(tǒng)計(jì)分析 按照Meta分析的要求對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，建立數(shù)據(jù)庫(kù)并認(rèn)真核對(duì)數(shù)據(jù)，剔除存在明顯偏差的數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)分析采用RevMan5.0軟件，統(tǒng)計(jì)量為標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%可信區(qū)間(95%CI)。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)及I2判斷研究結(jié)果之間的異質(zhì)性，χ2檢驗(yàn)P<0.05或I2>50%為存在異質(zhì)性。若異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異選擇固定效應(yīng)模型(FEM)；如果異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)上述文獻(xiàn)檢索關(guān)鍵詞在數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到35篇相關(guān)文獻(xiàn)，去除綜述和沒有對(duì)照組的相關(guān)研究，共獲得14篇文獻(xiàn)，共納入9篇文獻(xiàn)〔3～11〕進(jìn)行Meta分析，其中5篇文獻(xiàn)由于對(duì)照設(shè)置不合理或數(shù)據(jù)存在明顯偏差被剔除〔12～16〕。共包括中國(guó)漢族中老年骨質(zhì)疏松癥患者503人，正常對(duì)照360人。見表1。

表1 中國(guó)漢族人群IL-6與OP相關(guān)性納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn) 研究結(jié)果之間是否存在異質(zhì)性是選擇加權(quán)合并模型的基礎(chǔ)，若異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異選擇FEM；反之則采用REM。對(duì)納入的9篇文獻(xiàn)資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示P<0.05，存在異質(zhì)性，所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行加權(quán)整合分析。

2.3文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)估 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚是影響Meta分析結(jié)果真實(shí)性的重要因素，在雜志公開發(fā)表的文獻(xiàn)與未發(fā)表的文獻(xiàn)可能存在差異，而對(duì)于未發(fā)表的文獻(xiàn)難以收集，系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者只能分析所收集到的已發(fā)表的文獻(xiàn)，這樣就可能導(dǎo)致所得結(jié)論存在偏倚，這種偏倚是Meta分析本身無法完全解決的問題。漏斗圖是識(shí)別和檢查是否存在發(fā)表偏倚最簡(jiǎn)單，最常用的方法。采用Revman5.0軟件對(duì)所納入文獻(xiàn)資料繪制漏斗圖發(fā)現(xiàn)：散點(diǎn)分布比較集中，可以認(rèn)為發(fā)表偏倚的可能性較小(見圖1)。

2.4IL-6與OP相關(guān)性的Meta分析 從圖2可以看到，在中國(guó)漢族人群，通過對(duì)IL-6與OP關(guān)系的Meta分析可以看到，合并SMD值為1.03，95%CI為(0.23，1.21)，Z=3.74，P<0.05。

圖1 IL-6與OP相關(guān)性的Meta分析漏斗圖

圖2 IL-6與OP相關(guān)性的Meta分析森林圖

3 討 論

近年來，關(guān)于骨代謝調(diào)節(jié)和OP發(fā)病機(jī)制的研究有了顯著進(jìn)展，臨床診療水平也迅速提高。有研究認(rèn)為：人體骨量的75%左右由遺傳因素決定，這些遺傳決定因子可能包括雌二醇受體，降鈣素受體、IL-6，PTH等〔17〕。因此早日明確這些細(xì)胞因子與OP之間的關(guān)系，有利于找到中老年人OP的發(fā)病機(jī)制。

Scheidt等〔18〕通過大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：敲除IL-6基因可防止小鼠去卵巢后引起的松質(zhì)骨丟失；而在高表達(dá)IL-6的轉(zhuǎn)基因小鼠，應(yīng)用IL-6的拮抗劑可防止及生長(zhǎng)遲緩的發(fā)生，認(rèn)為IL-6是預(yù)測(cè)股骨骨丟失的最重要的因子之一。相關(guān)的研究也表明，IL-6可以通過多種途徑對(duì)成骨細(xì)胞的增殖、分化和凋亡起調(diào)節(jié)作用。婦女絕經(jīng)后，由于雌激素水平的下降，可能會(huì)觸發(fā)IL-6基因的表達(dá)，從而表現(xiàn)出體內(nèi)高水平的IL-6，刺激骨吸收，導(dǎo)致骨吸收超過骨形成〔7,19〕，從而出現(xiàn)OP。

從本次Meta分析異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果來看，χ2=100.15，P<0.05，I2=92%，納入的文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，具體原因分析可能是不同研究報(bào)道所采用的檢測(cè)方法、試劑盒不同及研究對(duì)象的差異而導(dǎo)致結(jié)果存在偏差，因此采用REM對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行整合。本研究結(jié)果提示IL-6與OP的發(fā)病密切相關(guān)。

綜上所述，本次Meta分析研究結(jié)果支持IL-6與OP的發(fā)病密切相關(guān)，血清IL-6的升高是發(fā)生OP的重要危險(xiǎn)因素，可以通過檢測(cè)血清IL-6的水平預(yù)測(cè)OP的發(fā)生危險(xiǎn)，為臨床預(yù)防和治療OP提供依據(jù)。同時(shí)由于文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的要求，部分文獻(xiàn)由于報(bào)道數(shù)據(jù)不完整，缺少對(duì)照等原因，導(dǎo)致部分文獻(xiàn)被舍棄，造成了信息量的丟失，可能對(duì)分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

4 參考文獻(xiàn)

1Li NH，Ou PZ，Zhu HM，etal.Prevalence rate of osteoporosis in the mid-aged elderly in selected parts of China〔J〕.Chin Med J，2002；115(5)：773.

2劉鳳英，任 偉，張素華，等.白細(xì)胞介素-6與骨質(zhì)疏松〔J〕.重慶醫(yī)學(xué),2005；34(5)：779-81.

3張萌萌，吳乃寶，郭 忠,等.IL-1、IL-6對(duì)Ⅰ型骨質(zhì)疏松骨代謝調(diào)節(jié)的影響〔J〕.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2005；9(6)：962-3.

4羅南萍，李金花，王瑞山,等.IL-4、IL-6、IL-10及骨代謝指標(biāo)與老年男性骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志,2004；24(1):32-3.

5李 偉，羅南萍，孫曉明,等.IL-6、TNF-α在老年骨質(zhì)疏松癥中的臨床價(jià)值探討〔J〕.放射免疫學(xué)雜志,2008；21(2)：106-8.

6呂 寬，劉春雨，路英菊.PMO患者血清E2、IL-6及IGF-1水平的臨床觀察〔J〕.放射免疫學(xué)雜志,2006；19(5)：364-6.

7魏合偉，侯書麗，龔 鈺,等.白細(xì)胞介素-6在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制中作用的臨床研究〔J〕.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2002；19(2)：94-5.

8莊 洪.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨密度及骨代謝參數(shù)的調(diào)查研究〔J〕.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2002；8(2)：145-7.

9張 華，陳敢峰，吳俊哲,等.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥血清Leptin、NO、IL-6、BGP及E2的檢測(cè)意義〔J〕.中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志,2008；16(2)：1-3.

10朱金水，成文琴，余小虎,等.肝硬化伴骨質(zhì)疏松患者血清中IL-6、IL-8、IL-10水平與其預(yù)后相關(guān)性研究〔J〕.上海醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志,2003；18(1)：21-3.

11仲昭寬.血清IL-6水平與2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松關(guān)系的探討〔J〕.山東醫(yī)藥,2005；45(22)：14-5.

12黃 沁，楊偉文，張學(xué)光.IL-6及其受體和絕經(jīng)后女性骨丟失的關(guān)系〔J〕.蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2001；21(4)：424-8.

13韋釗嵐，瞿寧厚，王 純,等.白細(xì)胞介素-6表達(dá)水平與骨質(zhì)疏松癥骨折關(guān)系的探討〔J〕.生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志,2004；21(4)：141-2.

14馬文松，劉 磊，朱小弟,等.骨質(zhì)疏松血清IL-6與骨代謝生化指標(biāo)的變化〔J〕.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2002；8(4)：326-54.

15陳紅英，萬天真.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥與血清IL-6、雌激素濃度關(guān)系的臨床研究〔J〕.河南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版),2001；20(3)：24-5.

16單春艷，鄭少雄，陳莉明.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女全血細(xì)胞分泌某些細(xì)胞因子水平的改變〔J〕.現(xiàn)代康復(fù),2001；5(9)：104-5.

17廖二元.骨質(zhì)疏松研究的現(xiàn)狀與展望〔J〕.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2002；18(2)：87-9.

18Scheidt-Nave C，Bismar H，Leidig-Bruckner G，etal.Serum interleukin 6 is a major predictor of bone loss in women specific to the first decade past menopause 〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2001;86(5)：32.

19Erices A,Cnget P,Rojas C,etal.GP130 activation by soluble interleukin-6 receptor/interleukin-6 enhances osteoblastic differentiation of human bone marrow-derived mesenchymas stem cells〔J〕.Exp Cell Res,2002；280(1)：24.