P2X7受體在神經(jīng)退行性疾病中的研究進(jìn)展

胡巨偉 郭潔潔 陳曉薇 王欽文

(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315211)

P2受體是一類與胞外核苷酸〔如三磷酸腺苷(ATP)、三磷酸尿苷(UTP)、二磷酸腺苷(ADP)等〕相結(jié)合的細(xì)胞膜受體，可分為離子通道P2X受體和G蛋白耦聯(lián)P2Y受體。目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了7種P2X受體亞型(P2X1～7)和8種P2Y(P2Y1,2,4,6,11,12,13,14)受體亞型〔1〕。P2X受體家族是一類配體門控型非選擇性陽(yáng)離子通道，可允許鈉、鈣、鉀等陽(yáng)離子通過。與其他離子型配體門控通道受體有所區(qū)別的是，P2X7受體兼具“離子通道”功能和“孔道”功能，即P2X7受體激動(dòng)劑在短時(shí)間(毫秒級(jí))與P2X7受體結(jié)合將打開非選擇性陽(yáng)離子通道；長(zhǎng)時(shí)間(秒級(jí))與P2X7受體結(jié)合則可在細(xì)胞膜上形成膜孔道，允許900 D以下的大分子穿膜進(jìn)入胞內(nèi)，提示P2X7受體可能具有與其他離子通道不同的特殊作用〔2〕。P2X7受體激活多種胞內(nèi)信號(hào)通路，參與機(jī)體免疫反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、氧化應(yīng)激及細(xì)胞增殖和凋亡等〔3,4〕。由P2X7受體介導(dǎo)的ATP信號(hào)通路可能在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。本文就P2X7受體的結(jié)構(gòu)、生理特性、信號(hào)通路及其在神經(jīng)退行性疾病的最新研究進(jìn)展做一綜述。

1 P2X7受體的結(jié)構(gòu)特征和生理特性

P2X7受體是以ATP為配體的門控陽(yáng)離子通道，屬于P2受體家族。功能性P2X7受體通常為由三個(gè)相同亞基組成的同源受體，小部分可與P2X4受體構(gòu)成P2X4/7異源受體。P2X7受體亞基全長(zhǎng)595個(gè)氨基酸，由胞內(nèi)的氨基端和羧基端，兩個(gè)疏水的跨膜結(jié)構(gòu)域(TM1和TM2)和一個(gè)大的細(xì)胞外環(huán)組成，細(xì)胞外環(huán)上具有ATP結(jié)合位點(diǎn)。P2X7受體由13個(gè)外顯子編碼，由于剪接方式的差異存在多種剪接異構(gòu)體，目前已發(fā)現(xiàn)11種(P2X7A～K)剪接異構(gòu)體〔4,5〕。其中P2X7A受體為全部13個(gè)外顯子剪接構(gòu)成，表達(dá)最為廣泛。P2K7B～K為非正常剪接，與P2X7A受體相比在功能上有所差異。例如，P2X7K受體由外顯子1(編碼N末端和部分TM1)的異常剪接產(chǎn)生，集中表達(dá)于脾臟的淋巴細(xì)胞，受激動(dòng)劑誘導(dǎo)后內(nèi)向電流幅度弱于P2X7A受體電流〔6〕。此外，人P2X7受體還存在超過600種單核酸多態(tài)性(SNPs)。盡管絕大多數(shù)SNPs是位于內(nèi)含子的同義SNP，其中仍有16個(gè)為非同義SNP，具有“功能缺失(loss-of-function)”或“功能獲得(gain-of-function)”的表型，并證實(shí)與慢性痛、肺結(jié)核、慢性淋巴細(xì)胞白血病、乳腺癌、雙相情感障礙病等疾病有關(guān)，提示P2X7受體信號(hào)通路可能是多種疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素〔5,7〕。

P2X7受體大量表達(dá)于血源性細(xì)胞和免疫細(xì)胞。在神經(jīng)系統(tǒng)中，P2X7受體主要表達(dá)于膠質(zhì)細(xì)胞，如衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞等。有研究〔8〕指出，在部分神經(jīng)元的末梢也觀察到P2X7的陽(yáng)性免疫反應(yīng)。激活P2X7受體能夠促使細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(IL)-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α從衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的釋放，且調(diào)節(jié)谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)及ATP等神經(jīng)遞質(zhì)釋放。因此，在外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，P2X7受體對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的信息交流和物質(zhì)交換都有重要作用〔9〕。最近的研究〔10〕還關(guān)注了P2X7介導(dǎo)的膜孔道開放和大分子物質(zhì)攝取的機(jī)制，提示了P2X7可能參與更加廣泛的細(xì)胞間信號(hào)傳遞。

2 P2X7受體的激活與下游信號(hào)通路

目前研究〔11〕表明，ATP是P2X7受體已知的唯一內(nèi)源性激活劑。在生理情況下，細(xì)胞外ATP的濃度較低(pmol/L～nmol/L級(jí))，而大部分組織細(xì)胞的胞質(zhì)ATP濃度約為2～5 mmol/L。作為一種遞質(zhì)，ATP在囊泡中的濃度可高達(dá)100 mmol/L。在某些病理情況(如炎癥、免疫應(yīng)答、細(xì)胞損傷或應(yīng)激等狀態(tài))下，激活的免疫細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞、血小板及凋亡細(xì)胞能夠向細(xì)胞周圍釋放高濃度的ATP，而組織創(chuàng)傷引起的局部炎癥也能夠誘發(fā)局部ATP濃度的顯著升高〔12〕。與其他P2X受體不同的是，P2X7受體與ATP的親和力較低，即P2X7受體僅被高濃度(>100 μm)的ATP激活；P2X7受體激活之后的通道去敏化較其他P2X受體慢，因而通道開放的時(shí)程較長(zhǎng)。不僅如此，P2X7受體長(zhǎng)時(shí)程的激活可導(dǎo)致細(xì)胞膜上形成直徑3～5 nm的非選擇性孔道(其最大可允許900 D的大分子通過)〔9，13〕。P2X7的膜孔道最初被認(rèn)為由P2X7激活后引起受體變構(gòu)而形成，但Pelegrin等〔14〕提出，該非選擇性膜孔道可能與膜孔道蛋白Pannexin-1有關(guān)。 P2X7受體激活引發(fā)Pannexin-1活化，從而形成可允許大分子通過的膜通道，抑制Pannexin-1阻斷了細(xì)胞對(duì)大分子的攝取，但不影響P2X7的離子通道功能。

有文獻(xiàn)報(bào)道，P2X7受體與多個(gè)下游胞內(nèi)信號(hào)通路關(guān)聯(lián)，參與基因轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，包括磷脂酶D(PLD)、磷脂酶(PLA)2、活化蛋白(AP)-1、核因子 (NF)-κB、p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)、細(xì)胞外信號(hào)受體激酶(ERK)、Jun-氨基端激酶 (JNK)、哺乳動(dòng)物rapamycin靶蛋白(mTOR)等〔14〕。激活P2X7受體可促使小膠質(zhì)細(xì)胞或巨噬細(xì)胞釋放IL-1β，并啟動(dòng)NF-κB進(jìn)行基因轉(zhuǎn)錄與翻譯，引發(fā)下游免疫反應(yīng)〔15〕。Pelegrin等人研究發(fā)現(xiàn)IL-1β的釋放可能也需要Pannexin-1的活化〔14，16〕，見圖1。

圖1 P2X7受體及其介導(dǎo)的胞內(nèi)信號(hào)通路

有報(bào)道〔17〕指出，P2X7受體與程序性凋亡有重要關(guān)聯(lián)，但其具體的機(jī)制仍然有待進(jìn)一步研究。一個(gè)可能的原因?yàn)榧せ頟2X7受體可促使膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎因子如IL-1β、TNF-α或ATP，從而引發(fā)周圍細(xì)胞或神經(jīng)元死亡。另一方面激活P2X7受體導(dǎo)致大量鈣離子進(jìn)入胞內(nèi)，誘發(fā)鈣超載，最終也可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡〔18，19〕。最新研究指出發(fā)現(xiàn)單獨(dú)激活P2X7受體足以誘導(dǎo)腸神經(jīng)元死亡，而阻斷P2X7受體、Pannexin-1或caspase均能抑制炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡〔20〕，提示P2X7受體誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡的機(jī)制可能涉及更多因素，例如Pannexin-1介導(dǎo)的膜孔道開放以及Caspase通路的活化。

3 P2X7受體與神經(jīng)退行性疾病

3.1P2X7受體與阿爾茨海默病(AD) AD是與老化(aging)相關(guān)最為密切的神經(jīng)退行性疾病。AD典型的組織病理變化包括腦萎縮、腦皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡、突觸丟失、神經(jīng)元周圍出現(xiàn)以β-淀粉樣蛋白(Aβ)為核心的老年斑(SP)或稱神經(jīng)斑、神經(jīng)元內(nèi)Tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)等〔21，22〕。盡管誘發(fā)AD的關(guān)鍵因素尚不明確，研究〔23〕表明由細(xì)胞分泌的Aβ單體在腦神經(jīng)組織中逐漸聚合為多聚體和纖絲及淀粉樣體，最終沉積形成SP。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)Aβ聚集后具有神經(jīng)毒性，破壞細(xì)胞穩(wěn)態(tài)平衡，誘導(dǎo)神經(jīng)突觸丟失，最終引起腦神經(jīng)元死亡，損害大腦認(rèn)知功能〔24〕。近年來，有研究〔25〕表明P2X7受體在神經(jīng)退行性疾病的炎癥反應(yīng)中有重要作用，提示P2X7受體可能與AD的病理過程有關(guān)。

對(duì)動(dòng)物模型和AD患者的研究均發(fā)現(xiàn)P2X7受體的表達(dá)水平與AD進(jìn)程呈正相關(guān)。無論是在Aβ1～42處理的大鼠海馬組織還是在AD轉(zhuǎn)基因小鼠(tg2576小鼠)的海馬組織，P2X7受體表達(dá)均顯著升高。在成人AD病人大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞和Aβ1～42處理的人類胎兒小膠質(zhì)細(xì)胞，P2X7受體表達(dá)均顯著高于正常對(duì)照組〔26，27〕。對(duì)APPswe/PS1dE9轉(zhuǎn)基因小鼠的研究表明，P2X7受體表達(dá)水平的升高要早于組織中Aβ的沉積。P2X7受體拮抗劑BBG處理能夠阻斷P2X7受體的表達(dá)升高，對(duì)海馬內(nèi)注射Aβ1～42的小鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用〔25〕。 在Aβ斑形成之前3個(gè)月，P2X7受體大量表達(dá)在CD11b+神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞上。P2X7受體的表達(dá)水平在APPswe/PS1dE9轉(zhuǎn)基因小鼠大腦皮層中隨著小鼠年齡的增加而增加，特別是在3～12個(gè)月增加顯著，與認(rèn)知功能損傷的時(shí)間進(jìn)程相一致〔28〕。

雖然P2X7受體的表達(dá)水平與AD的相關(guān)性得到了一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)的支持，但是P2X7參與AD發(fā)病進(jìn)程的細(xì)胞與分子機(jī)制仍不清楚。目前的研究指出了幾種可能的機(jī)制。其一認(rèn)為P2X7受體可能通過過度激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)從而誘發(fā)神經(jīng)元的凋亡。Rampe等〔29〕發(fā)現(xiàn)Aβ能刺激野生型小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加、ATP釋放、IL-1α、IL-1β分泌、細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)，但是在P2X7受體基因敲除小鼠則沒有觀察到同樣現(xiàn)象。此外，P2X7受體可能參與超氧化物的激活，使還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化物增多，激活活性氧(ROS)產(chǎn)物進(jìn)而誘發(fā)突觸后蛋白PSD95的丟失，引起神經(jīng)元的損傷〔30〕。這些結(jié)果顯示P2X7受體是Aβ引起的小膠質(zhì)細(xì)胞激活過程中的重要參與者，由此推斷P2X7受體過度表達(dá)與炎性反應(yīng)的過度激活有關(guān)，甚至可能推進(jìn)了AD患者神經(jīng)元缺失的進(jìn)程〔31〕。

另外一些研究表明，P2X7受體可能參與了淀粉樣前體蛋白(APP)的切割過程〔32〕。APP是一個(gè)跨膜蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)于神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞(NPCs)中。APP可被α、β和γ三種不同的分泌酶切割。APP經(jīng)由β分泌酶和γ分泌酶切割后生成的片段即為Aβ，而經(jīng)由α分泌酶切割后則生成了可溶的APP片段(sAPPα)，目前認(rèn)為sAPPα具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用與神經(jīng)保護(hù)作用。時(shí)至今日，治療AD的一個(gè)方向?yàn)殚_發(fā)特異性β和γ分泌酶抑制劑，但由于β和γ分泌酶參與了多種信號(hào)通路，單純抑制β和γ分泌酶活動(dòng)將帶來嚴(yán)重副作用。因而，另一治療AD的參考途徑為增強(qiáng)α分泌酶活性，促進(jìn)APP轉(zhuǎn)向α分泌酶切割，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制途徑減少Aβ產(chǎn)生，同時(shí)促進(jìn)產(chǎn)生有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的sAPPα。

有研究〔32〕證明，Neuro2a細(xì)胞中，激活P2X7受體會(huì)引起α分泌活動(dòng)的減少。用P2X7受體激動(dòng)劑BzATP 〔2,3-O-(4-benzoylbenzoyl)-ATP〕激活P2X7受體，可改變APP加工過程，抑制APPα分泌酶的切割，減少APP的 α碳端片段生成。使用拮抗劑阻斷P2X7受體后，或在P2X7基因敲除小鼠中，則沒有觀察到P2X7受體激動(dòng)劑BzATP對(duì)α分泌酶的抑制作用。另一篇文章〔33〕也指出，在離體細(xì)胞模型中抑制P2X7受體正?；蜻^度表達(dá)都會(huì)增強(qiáng)α分泌酶活性，該作用可能緣于對(duì)糖原合成酶激酶(GSK)-3的抑制作用。在J20小鼠(APP轉(zhuǎn)基因小鼠)中抑制P2X7受體可顯著降低海馬區(qū)淀粉樣斑塊密度，該作用同樣與降低GSK-3活性及增強(qiáng)APP的α分泌酶活性有關(guān)，提示了阻斷P2X7受體通路可能是另一個(gè)干預(yù)AD病理進(jìn)程的有效手段。然而，對(duì)P2X7受體調(diào)節(jié)APP切割途徑的作用尚有爭(zhēng)議。另一研究〔33〕指出，在多個(gè)細(xì)胞系中(表達(dá)人類APP基因的小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和小鼠的原代星形膠質(zhì)細(xì)胞)激活P2X7受體刺激了sAPPα的釋放，使用P2X7受體拮抗劑或采用siRNA敲除P2X7受體均能阻斷該作用。P2X7依賴的sAPPα釋放與MAPK通路中的Erk1/2 和JNK1/2有關(guān)聯(lián)。但該研究中也同時(shí)也指出，該P(yáng)2X7依賴的sAPPα釋放與APP的α分泌酶活性的相關(guān)性有待商榷。 雖然金屬蛋白酶(具有α分泌酶活性)抑制劑(TAPI)-2和GM6001抑制了P2X7依賴的sAPPα釋放，然而采用siRNA手段敲除多種金屬蛋白酶卻不能阻斷sAPPα釋放〔34〕，提示對(duì)于P2X7調(diào)節(jié)APP切割途徑的爭(zhēng)議之處尚有待于進(jìn)一步的研究，值得注意的是，以上研究采用的AD模型(細(xì)胞系、原代細(xì)胞培養(yǎng)與轉(zhuǎn)基因小鼠)之間的差異也可能為其原因之一。

總而言之，雖然這些研究指出了P2X7受體與AD的關(guān)聯(lián)，針對(duì)P2X7受體參與AD病理機(jī)制，尤其是下游信號(hào)通路的研究仍然相對(duì)匱乏。P2X7受體可能同時(shí)激活了多條信號(hào)通路，與其他因子一起開啟了由“生理”狀態(tài)轉(zhuǎn)向“病理”狀態(tài)的開關(guān)，對(duì)P2X7受體通路的干預(yù)可能起到延緩AD發(fā)病，保護(hù)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能完整的作用。研究P2X7受體可能為我們更深刻了解AD復(fù)雜發(fā)病機(jī)制提供重要線索。

3.2P2X7受體與帕金森病(PD) PD主要表現(xiàn)為患者行動(dòng)緩慢，四肢或軀體其他部分的震顫，肌肉僵硬，嗅覺失敏，快速眼動(dòng)行為障礙、極度的白天困倦、抑郁、焦慮、便秘等癥狀〔35〕。PD的發(fā)病因素包括中樞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)退行性病變、神經(jīng)通路紊亂以及多巴胺、去甲腎上腺素等中樞神經(jīng)遞質(zhì)的異常等。P2X7受體可能通過破壞胞內(nèi)的離子平衡、調(diào)節(jié)IL-1β的釋放等影響黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的退化過程〔36〕。已有實(shí)驗(yàn)證據(jù)〔37〕指出，長(zhǎng)時(shí)間細(xì)胞外高濃度ATP刺激P2X7受體能引起膜孔道的形成，這種情況不僅發(fā)生在黑質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中，在受損的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中長(zhǎng)時(shí)間激活P2X7受體也可形成膜孔道，進(jìn)而誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元死亡。由于P2X7受體在膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)較多，目前認(rèn)為多巴胺能神經(jīng)元退變主要是由P2X7受體激活之后誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞合成及釋放多種細(xì)胞因子與信號(hào)分子引起〔38〕。有研究表明，在6-OHDA大鼠亨廷頓舞蹈病(HD)模型中，黑質(zhì)的P2X7免疫反應(yīng)主要存在于小膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞也有P2X7受體陽(yáng)性免疫反應(yīng)，且P2X7競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑A-438079可阻斷6-OHDA引起的紋狀體多巴胺消耗〔39〕，因此阻斷P2X7受體是保護(hù)PD中紋狀體多巴胺的另一個(gè)可能的選擇。

3.3P2X7受體與HD HD是一種常染色體顯性的神經(jīng)退行性疾病，主要癥狀表現(xiàn)為進(jìn)程性的人格改變、運(yùn)動(dòng)障礙和癡呆。兒童和成年人中都可能發(fā)病〔40〕。 HD具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為原因之一可能為變異的亨廷頓蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示〔41〕，在秀麗隱桿線蟲和果蠅的HD模型中，用藥物控制減少ATP的產(chǎn)生能減少神經(jīng)元凋亡。Diaz-Hernandez等〔42〕的研究表明，在R6/1 和Tet/HD94 兩種HD小鼠模型和培養(yǎng)的紋狀體和皮層神經(jīng)元細(xì)胞中，觀察到HD神經(jīng)元的胞體和突觸末端P2X7受體表達(dá)升高及P2X7受體介導(dǎo)的Ca2+通透性改變。更進(jìn)一步，在培養(yǎng)表達(dá)變異亨廷頓蛋白的神經(jīng)元中，激活P2X7受體促使神經(jīng)元凋亡增加。在HD小鼠體內(nèi)注射P2X7受體拮抗劑BBG能減少神經(jīng)元凋亡，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性。這些證據(jù)顯示，改變P2X7受體的表達(dá)和功能能夠干預(yù)HD的病理過程，應(yīng)用P2X7受體拮抗劑治療HD有可能成為一個(gè)新的方法。

3.4P2X7受體與肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS) ALS是一種脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、腦干、運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)逐漸發(fā)生退化，最終導(dǎo)致呼吸衰竭死亡的疾病。ALS離體模型之一采用表達(dá)超氧化物歧化酶1突變體(SOD1G93A)的星形膠質(zhì)細(xì)胞。SOD1G93A星形膠質(zhì)細(xì)胞可誘發(fā)神經(jīng)炎性反應(yīng)，模擬ALS發(fā)病進(jìn)程并最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元凋亡。有研究證實(shí)，在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和SOD1G93A星形膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的ALS離體模型中，重復(fù)加入ATP或P2X7激動(dòng)劑能夠過度興奮星形膠質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡。該作用可被P2X7選擇性拮抗劑BBG抑制。在SOD1G93A星形膠質(zhì)細(xì)胞中加入P2X7受體抑制劑或者降解胞外ATP均可抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡〔19〕。因此，激活脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞的P2X7受體誘導(dǎo)了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡。使用P2X7受體的抑制劑可能通過星型膠質(zhì)細(xì)胞降低ALS的神經(jīng)炎性反應(yīng)，進(jìn)而抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元凋亡。

4 展 望

胞外ATP濃度升高是病理狀態(tài)(比如炎癥、細(xì)胞損傷或應(yīng)激)的特征之一， P2X7受體可被高濃度ATP激活，并與多個(gè)胞內(nèi)信號(hào)通路耦聯(lián)，參與免疫應(yīng)答、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡等生理病理反應(yīng)，因此可以將P2X7視為一個(gè)“危險(xiǎn)開關(guān)”。越來越多的證據(jù)表明了P2X7受體及其信號(hào)通路與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)聯(lián)，但其具體機(jī)制尚不清楚。目前的研究指出，P2X7受體可能為連接神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)之間溝通的橋梁，通過激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子/致炎因子，或通過調(diào)解神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，影響神經(jīng)元活動(dòng)。但是最近的研究〔43〕指出了P2X7與孔道蛋白Pannexin的關(guān)聯(lián)，初步揭示了P2X7受體介導(dǎo)的膜孔道開放與大分子物質(zhì)攝取/釋放的機(jī)制。雖然已探明的部分仍然有限，但提出了P2X7受體和Pannexin介導(dǎo)的膜孔道開放可能更為直接地參與了維持胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。遺憾的是，尚未有研究報(bào)道P2X7受體這一功能與神經(jīng)退行性疾病之間的關(guān)聯(lián)。在此基礎(chǔ)上，深入探索P2X7受體信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制及其與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)聯(lián)，將為疾病的診斷和治療提供新的切入點(diǎn)和依據(jù)。

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