普羅布考對(duì)老年2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響

楊 曦 劉 紅

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年內(nèi)分泌代謝病區(qū)，廣西 南寧 530021)

2型糖尿病發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗(IR)，同時(shí)伴胰島素相對(duì)不足導(dǎo)致脂代謝紊亂。IR、血脂異常與氧化應(yīng)激關(guān)系密切。因此，抗氧化治療可以減輕IR、改善血脂異常，為糖尿病和IR相關(guān)疾病的防治提供新的思路。本研究探討普羅布考(丙丁酚)對(duì)老年2型糖尿病IR的作用及機(jī)制。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選擇2005年11月至2006年11月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年內(nèi)分泌代謝病房住院的2型糖尿病并血脂異常的患者60例，其中對(duì)照組30例，男18例，女12例，年齡68～87〔平均(75.0±5.8)〕歲；普羅布考組30例，男16例，女14例，年齡61～90〔平均(76.5±6.2)〕歲。均符合①年齡≥60歲；②糖尿病診斷按照1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③血脂異常按照美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第三次指南(NECP-ATPⅢ)標(biāo)準(zhǔn)。兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)等因素上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者均知情同意。

1.2研究方法 普羅布考組：研究之前已經(jīng)服用降脂藥物的患者經(jīng)2 w洗脫期后方開始服藥，同時(shí)停用具有一定抗氧化性的藥物，如維生素E及C、口服鐵劑等。治療組在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用普羅布考片(承德頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，250 mg/片)500 mg/次,2次/d，共1個(gè)月。對(duì)照組繼續(xù)常規(guī)藥物治療，不服用任何調(diào)脂藥物及抗氧化劑，并在醫(yī)院嚴(yán)密觀察病情。

1.3臨床檢測(cè)指標(biāo) 血糖、C反應(yīng)蛋白(CRP)采用免疫比濁法，日本日立公司的全自動(dòng)生化儀7170A測(cè)定。糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高效液相色譜法，美國(guó)公司的全自動(dòng)糖化血紅蛋白測(cè)定儀BLO-RAD D-11測(cè)定。胰島素采用化學(xué)發(fā)光法，美國(guó)貝克曼-庫爾特有限公司的UnicelTM DXI800 Access Immunossay System儀器測(cè)定。C肽(C-P)采用放射免疫法，GC-1200放射免疫計(jì)數(shù)器測(cè)定。穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)及胰島素敏感指數(shù)(ISI)。HOMA-IR=空腹血糖(FPG，mmol/L)×空腹胰島素(FIns，mU/L)/22.5， ISI=1/(FIns×FPG)，實(shí)驗(yàn)室所測(cè)得的Ins單位為pmol/L，按1 pmol/L÷7.175=1 mU/L換算為mU/L。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，兩組間治療前后差值用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，進(jìn)行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，治療組血糖下降水平與各指標(biāo)相關(guān)性檢驗(yàn)用肯德爾相關(guān)分析(Kendall)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者基本情況對(duì)比 兩組患者性別、年齡構(gòu)成，BMI，腰圍(WC)，治療前FPG、餐后2 h血糖(2 h PG)、HbA1c、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹胰島素(FIns)、2 h Ins、空腹C肽(FC-P)、餐后2 h C肽(2 h C-P)、CRP、HOMA-IR等基線情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2對(duì)血糖的影響 治療組FPG、2 h PG下降水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3對(duì)胰島素、C-P的影響 治療組的FIns、FC-P下降水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，而2 h Ins、2 h C-P改變水平兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 )。見表3。

2.4對(duì)HOMA-IR、ISI、CRP、HbA1c的影響 治療組的HOMA-IR、CRP、HbA1c下降水平高于對(duì)照組，治療組的ISI上升水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表1 兩組患者的基本情況

表2 兩組治療前后血糖差值的比較(n=30)

表3 兩組治療前后Ins、C-P差值的比較(n=30)

3 討 論

氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)高活性分子如活性氧類自由基(ROS)和活性氮類自由基(RNS)產(chǎn)生過多或消除減少，而導(dǎo)致組織受損。糖尿病時(shí)氧化應(yīng)激來源于非酶化、酶化和線粒體呼吸鏈等多個(gè)途徑。氧化應(yīng)激的非酶化途徑來自葡萄糖的自氧化特性，氧化產(chǎn)物在自身氧化的過程中產(chǎn)生ROS。而且在非酶促條件下，葡萄糖和蛋白質(zhì)相互作用形成AGEs，AGEs與其受體結(jié)合，促進(jìn)ROS形成。高血糖還引起多元醇通路活性增高，NADPH/NADP+比例降低，ROS合成增多。

研究表明，普羅布考具有較強(qiáng)的抗氧化作用〔1～4〕，其抗氧化作用主要來自于氧離子捕捉和斷鏈抗氧化的特性。普羅布考分子內(nèi)所含的酚羥基很容易被氧化而發(fā)生斷鏈，捕捉氧離子并與之結(jié)合后形成穩(wěn)定的酚氧基，有效降低血清氧自由基的濃度。

以往主要研究ROS對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的影響，討論其對(duì)組織和細(xì)胞的毒性作用,現(xiàn)有資料表明，ROS同樣參與了IR。表現(xiàn)為：①對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的影響，胰島素信號(hào)傳遞受阻或減弱是導(dǎo)致IR的主要原因。從胰島素信號(hào)與細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合到作用于最后靶分子的過程中，任何一個(gè)環(huán)節(jié)受到ROS的影響，皆有可能引起胰島素抵抗。包括ROS對(duì)蛋白質(zhì)磷酸化影響、對(duì)Ca2+信號(hào)傳遞的影響、對(duì)核因子-κB(NF-κB)反式轉(zhuǎn)錄因子家族的作用。②自由基對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)的影響。有研究表明〔5〕，普羅布考在2型糖尿病氧化應(yīng)激狀態(tài)下能抑制NF-κB和TGF-β的表達(dá)，其機(jī)制尚不太清楚，可能與維生素D抗氧化劑一樣，其化學(xué)結(jié)構(gòu)都是酚類物質(zhì)，能抑制脂質(zhì)過氧化物的生成有關(guān)。近年來研究表明〔6〕，IR時(shí)啟動(dòng)了胰島細(xì)胞上的一系列炎癥反應(yīng)，IR個(gè)體的炎癥因子標(biāo)記物，如CRP和細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-6水平明顯升高。CRP是在應(yīng)激狀態(tài)下由肝臟產(chǎn)生的急性時(shí)相蛋白，是非特異性炎癥標(biāo)志物，是人體急性時(shí)相反應(yīng)最主要、最敏感的標(biāo)志物之一，其濃度的高低基本上反映了炎癥反應(yīng)的程度〔7〕。多次測(cè)試CRP≥2～3 mg/L是炎癥持續(xù)存在信號(hào)。Pickup等〔8〕認(rèn)為慢性炎癥可能是IR的啟動(dòng)因子，各種刺激導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌增加，作用于肝臟導(dǎo)致CRP增加，通過抑制胰島素受體活性加重IR 。本研究提示普羅布考可能通過減輕氧化應(yīng)激，抑制炎癥反應(yīng)，抑制胰島β細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)胰島素的生物合成，改善IR，從而使血糖下降。而2 h Ins及2 h C-P改變水平兩組無顯著變化，則考慮與例數(shù)少和用藥時(shí)間短有關(guān)。

改善IR、抑制慢性炎癥成為代謝綜合征(MS)治療及防治其并發(fā)癥的中心環(huán)節(jié)。本研究提示普羅布考可能通過其抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的作用從而減輕IR、降低CRP、改善血糖，對(duì)MS有治療作用。

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