包腸溶衣中遇到的若干問題及解決方法

黃軒 黃燦林

[摘要]目前國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)的藥品劑型中，運(yùn)用最廣的是片劑。片劑作為應(yīng)用得最多的劑型，由于包衣工藝不同可以實(shí)現(xiàn)在不同部位崩解起作用的效果，所以對(duì)包衣方面的技術(shù)進(jìn)行分析顯得特別重要。本文選取包衣中比較難控制的腸溶衣包衣項(xiàng)目，詳細(xì)闡述包腸溶衣的操作技巧、注意事項(xiàng)以及操作過程中容易出現(xiàn)問題進(jìn)行原因分析，并提出確實(shí)可行的解決方法，為廣大制藥專業(yè)技術(shù)人員日常生產(chǎn)實(shí)際解決問題提供參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 包腸溶衣；注意事項(xiàng)；問題分析；解決方法

[中圖分類號(hào)] R943???[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B???[文章編號(hào)] 2095-0616（2014）11-154-04

Study on some problems and solutions in the package of enteric coating

HUANG?Xuan1??HUANG?Canlin2

1.Department of Pharmacy, the Second People's Hospital of Zhaoqing City, Zhaoqing 526040, China; 2.Guangdong Yi Li Pharmaceutical Group Limited Company, Sihui 526200, China

[Abstract] Tabuletta is the most widely used drug dosage form currently at home and abroad. As the most widely used drug dosage form, tabuletta can realize to disintegrating at different parts because the different coating process. The analysis of coating technology is particularly important. Enteric coated project was analyzed, which is difficult to control of the coating process. To detailed the enteric coated of the operating skills, attentions and the reason analysis of problems which easily occurred during operation. Through to put forward the feasible solution, to provide reference for the daily production of the pharmaceutical professional and technical personnel to solve the actual problems.

[Key words] Enteric coated; Attentions; Reason analysis; Solution

此次包衣的品種是復(fù)方菠蘿蛋白酶片，片重0.194～0.199g，素片硬度達(dá)到3～4kg。素片顏色呈棕褐色，包衣后呈淺綠色。此次的包衣片要求在腸道里崩解起作用，所以需包腸溶衣。

1?包衣液輔料用量及調(diào)配方法

果綠70.0g，溶于650.0mL±10%溫純化水中（約45℃），鄰苯二乙酸二乙酯700.0mL，蓖麻油1400.0mL，丙烯酸樹脂Ⅱ3.3kg，溶于濃度95%乙醇中，用量為50.0kg，吐溫-80 700mL，滑石粉0.8kg，二氧化鈦0.7kg，純化水6.0kg，以上物料一并加入攪拌罐，攪拌30min，過膠體磨2次。

2?包衣各詳細(xì)步驟以及容易出現(xiàn)的問題

2.1?包衣液配制

將丙烯酸樹脂Ⅱ加入濃度為95%的乙醇中，浸泡約8h使之完全溶解。溶解后的樹脂溶液呈透明無色，肉眼目檢無懸浮物[1-4]。將稱量配好的滑石粉和二氧化鈦過膠體磨。把上述兩種溶液一起倒進(jìn)攪拌罐，分別慢慢加入蓖麻油，鄰苯二乙酸二乙酯和果綠溶液。

2.2?進(jìn)料操作

此次的包衣鍋是BGB-150C高效包衣機(jī)，此機(jī)最大的包衣量可達(dá)150kg/次，但實(shí)際上，進(jìn)料量約70%～80%效果更佳。實(shí)踐證明100kg/次包出來的包衣片外觀效果最理想[5-6]。進(jìn)料前應(yīng)粗略檢查片子，確保無明顯的碎片。進(jìn)料的同時(shí)開啟排風(fēng)和加熱，一方面是去掉附于素片上的細(xì)粉，一方面是預(yù)熱片子，進(jìn)完料后，不噴漿，空轉(zhuǎn)動(dòng)2min，讓素片得到一個(gè)初速度，形成“素片流”。

2.3?噴漿包衣

進(jìn)料完畢后，開始進(jìn)行噴漿，噴漿時(shí)應(yīng)注意漿的霧化程度，宜先細(xì)后逐漸加大，先讓片心附上一層薄薄的樹脂膜，以防剛開始噴太厚，等片心充分受熱后膨脹產(chǎn)生龜裂片。

注意：（1）包衣過程中應(yīng)該時(shí)刻注意觀察噴槍口的霧化情況，因?yàn)闃尶诙氯?，易產(chǎn)生“噴水”的現(xiàn)象，如產(chǎn)生“噴水”現(xiàn)象，則應(yīng)該立即拆下槍口，用95%乙醇進(jìn)行清洗。（2）包衣過程中，由于鍋內(nèi)的溫度和噴漿量的改變，容易出現(xiàn)包衣片“粘鍋”的現(xiàn)象，“粘鍋”的后果使片面薄膜脫落，出現(xiàn)不良品[1，7-8]。當(dāng)粘鍋時(shí)，應(yīng)及時(shí)將粘在包衣鍋上的片子取出，同時(shí)

表1??包衣過程中鍋內(nèi)現(xiàn)象觀察

時(shí)間（min） 0 10 20 30 40 50 60

進(jìn)風(fēng)溫度（℃） 62.5 62.2 61.8 76.2 69.5 62.8 66.4

排風(fēng)溫度（℃） 45.9 45.8 43.6 48.4 44.6 42.5 43.5

現(xiàn)象 無 無 有少量片子粘鍋 無 無 有十幾顆片子粘鍋 無

措施 無 無 升溫 無 無 減少噴漿量 無

應(yīng)升高進(jìn)風(fēng)溫度或減少包衣液噴入量。（3）包衣過程中，溫度的控制是關(guān)鍵[1，7，9-10]。所以對(duì)連續(xù)1h內(nèi)的溫度進(jìn)行監(jiān)控，并觀察鍋內(nèi)有何變化。觀察現(xiàn)象見表1。由表1可見，排風(fēng)溫度在44～46℃之間，包衣效果最好。

說明：

A.該品種中主要有效成分是菠蘿蛋白酶，其活性在40～50℃中最活躍，但低于40℃時(shí)，包衣液不容易干透，易使片面凹凸不平，而高于50℃則會(huì)抑制甚至破壞酶的活性，故此次的包衣定在45℃左右。

B.進(jìn)風(fēng)量的范圍是994～1241rpm，排風(fēng)量是2233～2262rpm，進(jìn)風(fēng)量始終要低于排風(fēng)量，使鍋內(nèi)保持一個(gè)負(fù)壓的狀態(tài)，大約是-1.5kpa左右，負(fù)壓的情況下能使?jié){液牢牢的均勻的吸附在片子表面上。

C．液的噴量大約16kg/h，一鍋片子大約需2萬秒左右。包衣鍋的轉(zhuǎn)速，視不同階段轉(zhuǎn)速不同，所以轉(zhuǎn)速是5～9rpm，剛開始由于片心較松，故轉(zhuǎn)速宜慢，待片面包上薄薄的膜后，轉(zhuǎn)速宜快些，轉(zhuǎn)速變化見表2。

表2??轉(zhuǎn)速變化表

時(shí)間（s） 2000 3000 5000

轉(zhuǎn)速（rpm） 5 7 9

注：因?yàn)閯傞_始片子還沒包上一層薄衣，相對(duì)較脆較松，太快的轉(zhuǎn)速會(huì)把片子的邊緣撞成缺口，嚴(yán)重的會(huì)將片子轉(zhuǎn)碎，影響成品的質(zhì)量和合格率，所以轉(zhuǎn)速要緩慢升高

2.4?包衣完成前

等漿液噴量剩下5kg左右，應(yīng)停止攪拌，讓漿液中的滑石粉和二氧化鈦小顆粒沉淀下來，就只噴樹脂溶液，這樣才能使片面更致密，光滑，色澤更均勻。等漿液噴完后，關(guān)閉噴槍，繼續(xù)轉(zhuǎn)鍋10min，同時(shí)加大排風(fēng)量，停止進(jìn)熱風(fēng)，使片子逐漸涼下來，不能驟然涼下來，防止冷縮熱脹而使薄膜脫落或部分破裂。

2.5?出料注意事項(xiàng)

由于剛包完的衣比較軟，碰到硬東西，容易使邊緣缺口，影響腸溶的效果，所以出料時(shí)應(yīng)該“軟著陸”。

3?包腸溶衣過程易出現(xiàn)的問題及解決方法

3.1?沙眼片

所謂沙眼片，即片面或片緣有針孔樣小凹洞，這種片子就達(dá)不到腸道內(nèi)崩解起作用的效果，《中國(guó)藥典2010年版》[11]中規(guī)定，腸溶片在37℃的人工胃液中2h以內(nèi)不崩解或溶解[1，12，13]。洗凈后在人工腸液中1h內(nèi)崩解或溶解，并釋放出藥物。而有沙眼的片子，在胃液中，胃液易通過小孔侵蝕片心，而使片子在胃內(nèi)崩解或溶解，不符合《藥典》[11]規(guī)定。

原因分析：鍋內(nèi)的粉塵沒除盡，粘在薄膜衣上，熱的時(shí)候，正好附于片面，等片面一晾涼，粉塵冷縮脫落，故留下小孔而成“沙眼片”。

解決方法：進(jìn)料后，讓片子在鍋內(nèi)多空轉(zhuǎn)幾分鐘，同時(shí)加大排風(fēng)量，除盡細(xì)粉。

3.2?崩解時(shí)限不符合

包完薄膜衣后，有一部分薄膜衣在0.1mol/L的鹽酸溶液中，2h內(nèi)就出現(xiàn)了脫色，軟化的現(xiàn)象，但沒有出現(xiàn)崩解現(xiàn)象。

原因分析：腸溶衣的成膜材料主要是丙烯酸樹脂Ⅱ，其具有耐酸性及防潮的作用，但如果噴薄膜的時(shí)候，由于包衣的片子太多，而包衣液太少，或處方不合理導(dǎo)致吸附力不強(qiáng)，成膜效果不佳而使薄膜的厚度不夠，這樣的話，噴出來的薄膜衣雖然也是色澤均勻，光滑，但薄膜的厚度卻達(dá)不到要求，故在測(cè)試崩解時(shí)限時(shí)就達(dá)不到要求了。

解決方法：在原有的基礎(chǔ)上增加包衣液的量，或在原有包衣液處方上作稍微的修改，修改后處方如下：果綠80g、純化水750mL、鄰苯二乙酸二乙酯1000mL、蓖麻油2000mL丙烯酸樹脂Ⅱ4.4kg、乙醇（95%）70kg、吐溫-80 1000mL、滑石粉0.8kg、二氧化鈦0.7kg；其他步驟跟原來處方相同，但包衣液噴量控制在每小時(shí)13kg左右，以免過快過慢而影響成膜效果，由于包衣液量的增多，每一鍋所需要的時(shí)間由原來的4～5h增加到6h左右，包出來的腸溶衣片全部符合崩解時(shí)限。無論是應(yīng)用何種處方，以及何種包衣液的配制方法，最后都是要符合崩解時(shí)限規(guī)定，見表3。

表3??崩解時(shí)限

人工胃液（min） 緩沖液（min）

未加料前 120min 個(gè)別軟化 60min 全崩解

加料增加膜的厚度 120min 全部完好 60min 全崩解

附：（1）人工胃液的配置：取稀鹽酸16.4mL，加水約800mL與胃蛋白酶10g，搖勻后加水稀釋成1000mL即得。（2）緩沖液的配置：取磷酸二氫鉀6.8g，加水500mL使溶解，用0.4%氫氧化鈉溶液調(diào)pH值到6.8，另取胰酶10g，加水適量，使溶解，將兩液混合后，加水稀釋成1000mL即得。

3.3?缺角片

包完衣后隨機(jī)抽樣檢查崩解時(shí)限，符合規(guī)定，但瓶包或鋁塑封口后隨機(jī)抽樣檢查出現(xiàn)在0.1mol/L的鹽酸溶液中2h后，出現(xiàn)了軟化，甚至有部分崩解。

原因分析：撞擊，片緣崩缺，使部分薄膜脫落，導(dǎo)致崩解時(shí)限檢查時(shí)片心受鹽酸溶液侵蝕，造成此現(xiàn)象的原因是因?yàn)樵诎缕堪b時(shí)，由于數(shù)片機(jī)上下料的落差大，冷卻后的包衣片薄膜太脆，導(dǎo)致脫落而陷角。

解決方法：在各個(gè)片子通道內(nèi)裝上醫(yī)用硅膠片，起緩沖作用；出鍋前，吹冷風(fēng)的時(shí)間適當(dāng)延長(zhǎng)。結(jié)果：片子邊緣因撞擊而脫落現(xiàn)象大大減少，提高了產(chǎn)品的合格率。

3.4?方菠蘿蛋白酶腸溶片中菠蘿蛋白酶的含量

復(fù)方菠蘿蛋白酶腸溶片中菠蘿蛋白酶的含量按規(guī)定是85%～125%。在實(shí)際生產(chǎn)中，有數(shù)批中的菠蘿酶含量高達(dá)130%～140%。解決方法：包衣完畢后，用65.1～67.8℃的熱風(fēng)，吹30min。目的是抑制或破壞部分菠蘿酶的活性，而使菠蘿酶的含量下降。但效果不太明顯，不過這是一個(gè)解決的方向，有待進(jìn)一步探索改進(jìn)方法。

3.5?粘鍋片

由于片床溫度太低或噴漿量太多，有些片子容易粘在包衣鍋內(nèi)壁里，但隨著片子不斷在鍋內(nèi)流動(dòng)，由于摩擦力，粘鍋的片子會(huì)隨著其他的片子被刮下來，從而產(chǎn)生一個(gè)或大或小坑洞，影響包衣片外觀質(zhì)量。

解決方法：勤洗包衣鍋，大約2～3鍋次清洗一次；因包材料是腸溶性的，腸溶材料的特性是pH 4.7～6.5能溶解，pH 1～3是微溶或者不溶，所以腸溶包衣材料屬于抗酸不耐堿材料，故此用1%的氫氧化鈉溶液即能清洗干凈，同時(shí)必須注意勞保用品的使用，謹(jǐn)防腐蝕皮膚。

3.6?黑影片

由于本次素片的顏色為棕褐色，而包衣后的顏色為淺綠色，在生產(chǎn)過程中有小部分出現(xiàn)黑影片，即片面出現(xiàn)部分隱隱若現(xiàn)的黑影，影響產(chǎn)品外觀形狀，同時(shí)也對(duì)該腸溶片在胃液內(nèi)的耐酸效果產(chǎn)生影響。主要原因?yàn)殪F化噴槍角度和位置分布不均，造成包衣鍋內(nèi)有部分盲區(qū)，導(dǎo)致部分素片薄膜附著不均，出現(xiàn)厚薄不均一的現(xiàn)象。

解決方法：調(diào)整噴槍角度，實(shí)踐證明噴槍角度與水平面呈35°時(shí)，噴液均勻度效果最佳。同時(shí)在增重符合要求的情況，適當(dāng)增加噴漿量。

4?結(jié)論

綜上所述，包衣中，應(yīng)注意溫度，包衣鍋轉(zhuǎn)速，進(jìn)風(fēng)量，排風(fēng)量，包衣液的配制，包衣液的噴液速度以及包衣材料的使用量，其中以溫度和噴液量最重要，兩者必須達(dá)到一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，即噴液量等于蒸發(fā)量。總之，薄膜包衣過程的種種不可預(yù)知因素影響包衣片的內(nèi)外在質(zhì)量，所以包衣片的質(zhì)量是千變?nèi)f化的；素片、包衣液處方以及包衣過程的相關(guān)參數(shù)決定了缺陷發(fā)生率及腸溶衣的外觀形狀，應(yīng)在實(shí)際工作中注意掌握和控制，將缺陷發(fā)生率降至最小，從而提高腸溶衣片的整體質(zhì)量。

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（收稿日期：2014-03-11）