祖母傳給你

有這么一個科學(xué)笑話。生物學(xué)家達(dá)爾文和心理學(xué)家弗洛伊德一起走進(jìn)同一間酒吧，而一對喜歡喝酒的老鼠母子正在那里過酒癮。母鼠問兩位大科學(xué)家：“天才們好。請告訴我：我的兒子怎么也酗酒？”達(dá)爾文回答：“先天遺傳的壞習(xí)慣。”弗洛伊德則回答：“后天的培養(yǎng)不好。”

100多年來，這兩種不同的觀點(diǎn)——先天的或后天的、生物學(xué)的或心理學(xué)的——對于多代人而非僅僅一代人的行為發(fā)展和持續(xù)提供了兩種對立的解釋。

科學(xué)家“巧遇”擦出“火花”

1992年，追隨弗洛伊德和達(dá)爾文的步履，兩名年輕的科學(xué)家真的走進(jìn)了同一間酒吧。而當(dāng)他們喝了幾杯啤酒走出酒吧時，他們已經(jīng)形成了一個非常創(chuàng)新而反傳統(tǒng)的觀點(diǎn)：生活經(jīng)歷可能會直接影響一個人的基因，這種經(jīng)歷不僅是這個人自己的，而且是他母親的，甚至是他祖母或者更遠(yuǎn)的親戚的。

這間酒吧位于馬德里。當(dāng)時，西班牙研究神經(jīng)生物學(xué)的最古老機(jī)構(gòu)——卡哈爾研究所正在這里舉行一次國際性會議。加拿大麥吉爾大學(xué)的分子生物學(xué)家和遺傳學(xué)家莫什·史扎夫盡管從未研究過心理學(xué)或神經(jīng)學(xué)，卻在一位同事的說服下參加了這次會議，因?yàn)楹笳呦嘈攀吩虻难芯砍晒幸惶鞎玫綉?yīng)用。而麥吉爾大學(xué)的神經(jīng)生物寫家邁克爾·米尼也在這位同事的力勸之下參加了這次會議，因?yàn)樗哪硞€動物模型被后者認(rèn)為有可能支持史扎夫的研究。

就這樣，史扎夫和米尼介入了遺傳學(xué)的一個新分支。

科學(xué)家早在20世紀(jì)70年代就已經(jīng)知道，在每個細(xì)胞（不管是心臟、肝臟還是大腦細(xì)胞）的細(xì)胞核內(nèi)緊密纏繞著的DNA線管，都需要“額外的東西”來告訴它們究竟要轉(zhuǎn)錄哪些基因，而這類“額外的東西”中的一種就是甲基——有機(jī)分子的一種常見結(jié)構(gòu)組件。甲基附著在每個細(xì)胞內(nèi)部的DNA上，只為那個特定細(xì)胞的蛋白質(zhì)選擇必要的基因。由于甲基附著在基因上，位于雙螺旋DNA編碼的旁邊而非在一起，所以這一研究領(lǐng)域被稱為表觀遺傳學(xué)或表觀基因?qū)W。

起初，表觀遺傳改變被認(rèn)為只發(fā)生于胎兒發(fā)育期間。但后來的研究發(fā)現(xiàn)，這些分子“小擺設(shè)”在成年期也可能被添加到DNA上，并引發(fā)一系列可造成癌癥的細(xì)胞變化。有時候，因?yàn)轱嬍车母淖?，甲基會黏上DNA；有時候，暴露于某些化學(xué)物質(zhì)面前可能是甲基攀上DNA的原因。

尤其令遺傳學(xué)家驚訝的發(fā)現(xiàn)是，表觀遺傳改變可以由父母傳給兒女。一項(xiàng)研究表明，當(dāng)母鼠被喂食富含甲基的飲食時，其后代的皮毛色素會被永久性地改變。也就是說，在完全不改變DNA的情況下，添加或減去甲基，令基因表達(dá)發(fā)生了可遺傳的改變。

此刻，在馬德里這間酒吧里，史扎夫和米尼提出了一個既不可思議又意義深遠(yuǎn)的假設(shè)：如果飲食和化學(xué)物質(zhì)能導(dǎo)致表觀遺傳改變，那么某些經(jīng)歷——比如童年期被父母忽視、濫用藥物，以及其他嚴(yán)重壓力——是否也會引發(fā)一個人大腦神經(jīng)元內(nèi)的DNA的表觀遺傳改變？這個問題構(gòu)成了一個新學(xué)科——行為表觀遺傳學(xué)——的基礎(chǔ)，這一方興未艾的新學(xué)科催生了許多研究，有可能為治愈大腦疾病找到全新的療法。

根據(jù)行為表觀遺傳學(xué)的新見地，我們自己過去的創(chuàng)傷性經(jīng)歷，或者我們最近的祖先過去的經(jīng)歷，會留下附著在我們的DNA上的“傷痕”。因此，對于那些在酗酒、吸毒的父母身邊長大的成年人而言，童年的經(jīng)歷留給他們的并不僅僅是記憶。

我們過去的經(jīng)歷，甚至我們先輩的經(jīng)歷，就算已被遺忘，也永遠(yuǎn)不會消失——它們變成了我們的一部分，成為牢牢附著在我們的遺傳架構(gòu)上的“殘留”。我們的DNA保持不變，但心理和行為傾向卻能繼承而來。一個人既可能遺傳他的祖母在出生后因被其父母忽視而導(dǎo)致的抑郁傾向，也可能享受祖母當(dāng)年得到的關(guān)愛和支持（前提是他的祖母當(dāng)初有幸被有愛心的繼父母收養(yǎng)）。

老鼠研究帶來的啟示

人與人之間為什么會不同？為什么有的人樂觀，有的人卻悲觀？究竟是什么原因?qū)е铝巳说牟町愋?？米尼研究個體差異問題的方法是：觀察母鼠的撫養(yǎng)習(xí)慣怎樣導(dǎo)致其后代的終身性改變。早在20世紀(jì)50年代，就有研究顯示，在生命最初三周里每天由人撫摸僅5～15分鐘的老鼠，與同窩出生的、未受到人撫摸的老鼠相比，成年后的脾性更平和，對壓力環(huán)境的反應(yīng)不那么強(qiáng)烈。米尼等人的研究則證明，這種好處實(shí)際上并非是由人類的撫摸傳遞的，而是這種撫摸刺激了母鼠舔愛幼鼠，給予了幼鼠更多的關(guān)愛。

米尼在1997年的一項(xiàng)有里程碑意義的研究中證明，幼鼠得到的舔愛數(shù)量差異，對其成年后的壓力激素（包括皮質(zhì)酯酮）水平有著直接的影響——幼鼠得到的舔愛數(shù)量越多，成年后的壓力激素水平越低。為什么會這樣？米尼當(dāng)時并不清楚，他那時還不了解表觀遺傳學(xué)。接著，他就認(rèn)識了史扎夫。

出生后的遺傳

20世紀(jì)70年代晚期，為了自己的一篇牙科學(xué)博士論文，史扎夫找到了年輕的生物化學(xué)教授阿哈隆·拉辛，后者當(dāng)時因在世界頂級刊物上公布了自己的研究成果而引起嘩然——他的研究首次顯示，基因行為可能受到甲基的調(diào)節(jié)。史扎夫?qū)@一話題一無所知，但他需要一位論文指導(dǎo)者，而拉辛就在那兒。就這樣，史扎夫被推到了表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的前沿，并且從此一發(fā)而不可收拾。

在拉辛等人的研究之前，有關(guān)基因在細(xì)胞中怎樣被轉(zhuǎn)錄的基本故事既漂亮又簡單：作為編碼大師，DNA位于每個細(xì)胞的細(xì)胞核里；RNA轉(zhuǎn)錄編碼以構(gòu)建細(xì)胞所需的蛋白質(zhì)。接著，拉辛的同仁證明，甲基能夠附著在胞嘧碇（DNA和RNA里的化學(xué)基礎(chǔ)劑，也稱鹽基）上。

正是拉辛等人的研究發(fā)現(xiàn)，這種附著并非是短暫的、沒有意義的事件。甲基可能會與DNA永久聯(lián)姻，并隨著DNA在100代內(nèi)得到復(fù)制。正如好夫妻一般，甲基的這種附著會顯著改變它所“聯(lián)姻”的基因的行為，就像妒忌心很重的配偶那樣阻止它的出軌——轉(zhuǎn)錄。拉辛等人發(fā)現(xiàn)，甲基是通過緊固DNA絲線纏繞細(xì)胞核內(nèi)的分子線軸——組蛋白來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的。DNA線纏得越緊，就越難從基因產(chǎn)生蛋白質(zhì)。

想想這意味著什么：即便缺乏DNA編碼自身的變異，附著在DNA上的甲基仍然會對基因功能造成長期的、可遺傳的改變。被稱為乙?；钠渌肿悠鹬喾吹淖饔茫航獬鼶NA對組蛋白的纏繞，使RNA容易轉(zhuǎn)錄一個特定的基因。

20世紀(jì)80年代晚期，史扎夫已經(jīng)成為表觀遺傳改變機(jī)制方面的專家。但在見到米尼之前，他從未聽說過表觀遺傳改變也可以發(fā)生于大腦，且原因僅僅是母愛。史扎夫說，這起初聽起來就像是巫術(shù)，因?yàn)閷Ψ肿由飳W(xué)家來說，沒有清晰分子通道的任何東西都不是嚴(yán)肅的科學(xué)。但隨著他與米尼交談得越久，他就越發(fā)意識到母愛確實(shí)有可能導(dǎo)致DNA甲基化。于是，他決定和米尼一起做實(shí)驗(yàn)以查明真相。

他們做了一系列精細(xì)的實(shí)驗(yàn)。他們首先挑選出很負(fù)責(zé)任和很不負(fù)責(zé)任的母鼠。一旦幼鼠長大，他們立即檢查它的大腦海馬區(qū)（負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)壓力反應(yīng)的區(qū)域）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于不負(fù)責(zé)任的母鼠所生的幼鼠來說，負(fù)責(zé)糖皮質(zhì)激素受體（它們調(diào)節(jié)對壓力激素的敏感度）的基因高度甲基化；而對于負(fù)責(zé)任的母鼠所生的幼鼠來說，負(fù)責(zé)糖皮質(zhì)激素受體的基因很少甲基化。

關(guān)鍵在于甲基化。在實(shí)驗(yàn)中，與缺乏母愛有關(guān)的甲基化阻止了正常數(shù)量的糖皮質(zhì)激素受體在幼鼠的海馬區(qū)被轉(zhuǎn)錄；由于缺乏足夠的糖皮質(zhì)激素受體，幼鼠長大后就變得容易緊張。

為了證明上述效應(yīng)純粹是因?yàn)槟甘蟮男袨?，而與母鼠的基因無關(guān)，米尼等人進(jìn)行了第二項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。他們挑選出由不負(fù)責(zé)任的母鼠所生的幼鼠，然后把它們交給負(fù)責(zé)任的母鼠撫養(yǎng)，并且反過來又進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。正如他們預(yù)測的那樣，那些由負(fù)責(zé)任的母鼠所生、由不負(fù)責(zé)任的母鼠撫養(yǎng)的幼鼠，長大后其海馬區(qū)的糖皮質(zhì)激素受體數(shù)量少，行為難以駕馭；反之，由壞母鼠所生、由好母鼠所養(yǎng)的幼鼠長大后，糖皮質(zhì)激素受體數(shù)量多，性情平靜而勇敢。

人們可能會這樣質(zhì)疑：或許，情感效應(yīng)與表觀遺傳改變毫不相關(guān)，在老鼠大腦中觀察到的表觀遺傳改變，并未直接導(dǎo)致老鼠成年后的行為改變，而只是與這種改變同時發(fā)生？為了讓質(zhì)疑者信服，在出版自己的論文之前，米尼和史扎夫進(jìn)行了第三個重要實(shí)驗(yàn)。

為測試這種可能性，米尼和史扎夫挑選了一窩被極壞的母鼠撫養(yǎng)的幼鼠做實(shí)驗(yàn)。這一次，在壞影響被造成后，他們向子鼠大腦中注射能去除甲基的藥物，結(jié)果這些子鼠再沒出現(xiàn)過壞行為，它們的大腦也未出現(xiàn)表觀遺傳改變。

盡管有這么多的證據(jù)，一家頂級科學(xué)期刊仍然拒絕發(fā)布米尼和史扎夫的研究成果。直到2004年6月，他們的具有地標(biāo)意義的論文《母系行為的表觀遺傳編程》終于在《自然·神經(jīng)科學(xué)》雜志發(fā)表。他們證明了令人難以置信的東西：出生后的遺傳——在基因編碼不變的情況下，幼鼠卻只由于后天培養(yǎng)而得到了遺傳性的附著（即附著在組蛋白之上的甲基，這是一種表觀遺傳性質(zhì)的添加），從而搞出了亂子，改變了大腦的功能。

人類研究的驚人發(fā)現(xiàn)

迄今為止，米尼和史扎夫已經(jīng)發(fā)表了20多篇論文，為活躍在大腦中的其他許多基因的表觀遺傳改變找到了證據(jù)。其中最重要的或許是，他們發(fā)現(xiàn)不負(fù)責(zé)任的母鼠導(dǎo)致子鼠大腦中的雌性激素受體基因甲基化。幼鼠長大后，雌性激素受體的減少使得它們不太關(guān)愛自己的后代。

在進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)的同時，史扎夫和米尼也開始進(jìn)行這方面的人類研究。在2008年的一篇論文中，他們比較了自殺死亡者的大腦和非自殺死亡者的大腦，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者大腦海馬區(qū)（對獲得記憶和壓力反應(yīng)來說很重要的一個區(qū)域）的基因甲基化很嚴(yán)重。如果自殺死亡者在兒童時期遭遇過虐待，則其大腦甲基化更厲害。

為什么你的朋友不能走出被脾氣暴躁、沒有愛心的母親養(yǎng)大的陰影？原因很可能就是他的母親在兒童時期，其大腦基因上被添加了甲基，以至于她的心境被鎖定在了害怕與絕望狀態(tài)。

由于對活人大腦取樣是不可能的，所以史扎夫在血液中搜尋表觀遺傳性甲基化的記號。2011年，他報告了對40名男性的血樣的整個基因組范圍的檢測，這些人是英國一項(xiàng)針對1958年出生于英格蘭者的研究計劃的參與者。所有這些男子都在從童年到中年過程中的某一段時間處于社會經(jīng)濟(jì)的極端狀況——很富或很窮。史扎夫分析了大約20000個基因的甲基化狀態(tài)，其中6176個因貧富而有明顯差異。最驚人的是，與成年后的經(jīng)濟(jì)地位相比，童年期的家庭收入低造成基因甲基化改變的可能性高一倍。

2012年，史扎夫等人發(fā)布了對人類血樣的另一項(xiàng)研究結(jié)果。在這項(xiàng)研究中，他們比較了14名俄羅斯孤兒院中的兒童和14名由親生父母撫養(yǎng)的俄羅斯兒童，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孤兒基因的甲基化多得多，其中許多基因在神經(jīng)通訊和大腦發(fā)育及功能方面起著重要作用。這項(xiàng)研究表明，與親生父母分開的早期壓力會影響基因組功能的長期編程，這或許解釋了為什么被領(lǐng)養(yǎng)的兒童面對嚴(yán)苛的管教更顯脆弱。

壞“命運(yùn)”是否代代相傳？

母愛會影響孩子的生活，這個觀點(diǎn)并非新奇，但表觀遺傳改變能持續(xù)影響多代人卻一直是有爭議的話題。甲基化是通過受精卵直接傳遞的，還是每個嬰兒出生時都純潔無瑕，在出生后才被父母添加了大量甲基？美國神經(jīng)學(xué)家埃里克·內(nèi)索勒尋求這個問題的答案已有多年時間。在一項(xiàng)研究中，他讓雄鼠暴露在個頭更大、更有攻擊性的老鼠面前10天。到實(shí)驗(yàn)結(jié)束時，被欺凌的雄鼠變得沉默、孤獨(dú)。為查明這類效應(yīng)是否會被傳遞給下一代，內(nèi)索勒找來一組受欺凌的雄鼠，讓它們與雌鼠交配產(chǎn)子，但不讓后代與雄鼠見面。結(jié)果，雖然與壓抑的父親沒有接觸，子鼠長大后依然對壓力高度緊張，有非常明顯的壓抑跡象。

在進(jìn)一步測試中，內(nèi)索勒提取挫敗感嚴(yán)重的雄鼠的精子，通過試管授精讓雌鼠懷孕。結(jié)果，雌鼠所生后代并未顯示出太多的行為異常。內(nèi)索勒推測，在前一種情況下，雌鼠可能知道自己與一個弱者進(jìn)行交配，因此它對待后代的方式也不一樣，從而造成了不同。

雖然內(nèi)索勒取得了上述發(fā)現(xiàn)，但科學(xué)家在這方面至今沒有達(dá)成共識。2013年1月25日，美國《科學(xué)》雜志公布了這方面的一個證據(jù)，暗示老鼠的表觀遺傳改變常常會被抹掉，但并非總能被抹掉。這種抹掉也并非完美，有時候受影響的基因仍然會傳給下一代甚至再下一代、再再下一代。

如果活躍于大腦中某些區(qū)域的基因的表觀遺傳改變果真在影響我們的情感和智力，影響我們平靜還是害怕的傾向，影響我們學(xué)會還是忘記的能力，那么問題就出現(xiàn)了：可否用藥物來清除不想要的甲基？科學(xué)家正在進(jìn)行這方面的努力。