2012年《美國肝病研究學會成人肝硬化腹水指南》更新版解讀與探討

王宇明

第三軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院感染病研究所(400083)

腹水是肝硬化三大并發(fā)癥(腹水、肝性腦病、消化道出血)中最常見的一種，也是導致患者入院的常見并發(fā)癥，其防治一直是臨床研究的熱點、難點。為此，2009 年美國肝病研究學會(AASLD)制定了“成人肝硬化腹水處理指南”(簡稱“指南”)[1]。近年來隨著各國對肝硬化腹水及其并發(fā)癥防治的臨床研究逐漸增多，新的防治手段不斷出現(xiàn)，在短短的三年內(nèi)AASLD于2012年對“成人肝硬化腹水處理指南”進行了更新[2]，其亮點主要體現(xiàn)在腹水的診斷與治療、肝硬化腹水并發(fā)癥包括自發(fā)性細菌性腹膜炎(SBP)和肝腎綜合征的防治以及白蛋白在肝硬化腹水中的應用等方面，現(xiàn)就有關更新的肝硬化腹水及其并發(fā)癥的相關防治進行述評。

一、腹水診斷新認識

腹水根據(jù)外觀可分為清亮腹水、膿性腹水、血性腹水和乳糜性腹水。單純的肝硬化腹水，只需對首次樣本進行篩選檢查(如細胞計數(shù)和細胞分類、白蛋白和總蛋白)，若懷疑有腹水感染(發(fā)熱、腹部疼痛、不明原因的肝性腦病、酸中毒、氮質血癥、低血壓或體溫過低)應使用血培養(yǎng)瓶進行床旁腹水細菌培養(yǎng)。其致病菌常為來源于腸道需氧革蘭陰性菌和非腸源性鏈球菌，最常見的是大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌、表皮葡萄球菌和產(chǎn)氣腸桿菌等，而腹水厭氧菌多來自腹腔和胃腸道內(nèi)源性感染。由于厭氧菌系條件致病菌，僅在腸道需氧菌感染嚴重，機體免疫力降低時，厭氧菌獲得適當?shù)纳L環(huán)境，才能繁殖增長，故厭氧菌感染時常常并發(fā)需氧菌感染。為此，2012年新版指南明確提出進行腹水細菌培養(yǎng)時應同時進行厭氧菌和需氧菌的檢查，其不僅有利于腹水的治療，且對難治性腹水成因的研究也具有重要的意義。

二、肝硬化腹水治療新認識

與2009年指南相比，2012年新版指南將腹水的治療選擇分為一線、二線和三線3個層次，其核心是一線治療，包括病因治療(如抗病毒治療以及戒酒等)、限鈉飲食、利尿劑和進行肝移植評估等，同時更新指南中增加了建議對腹水患者慎用作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的藥物、非甾體消炎藥以及β-受體阻滯劑，并討論了普坦類藥物的臨床應用問題。

1. 避免或慎用藥物建議的新認識：肝硬化患者內(nèi)臟和全身性的動脈擴張導致了有效動脈血流量下降(相對血容量不足)以及神經(jīng)介質系統(tǒng)激活。相對血容量不足最初導致了水鈉潴留和腹水形成，增加了血管內(nèi)容量和心輸出量。隨著肝硬化的進展，血管擴張惡化和血管收縮系統(tǒng)激活導致血管收縮和腎血流量減少。此外，增加的心輸出量不足以維持灌注壓(高輸出性心力衰竭)，進一步造成腎血流量減少和腎衰竭，最終造成急性腎損傷。

研究[3]發(fā)現(xiàn)，動脈血壓可評估肝硬化患者的生存率。抑制血管收縮的藥物可降低血壓，從而導致生存率下降。因此，肝硬化腹水患者應避免或慎用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，如必須使用，需密切監(jiān)測患者的血壓和腎功能。非甾體消炎藥(如阿司匹林)為前列腺素抑制劑，可抑制前列腺素合成，減少腎血流，從而減少肝硬化患者尿鈉排泄，并導致氮質血癥，加重腎臟損害，故應避免使用。因此，2012年新版指南明確建議，對腹水患者慎用作用于RAAS的藥物以及非甾體消炎藥。

β-受體阻滯劑一直是預防靜脈曲張破裂出血最有效的藥物之一，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其可有效降低出血風險、預防SBP和肝硬化患者的術后感染[4-5]。然而，在肝硬化難治性腹水患者中的安全性問題尚存在爭議。肝硬化難治性腹水患者臨床表現(xiàn)為低體循環(huán)血壓，腎灌注減少伴腎小球濾過降低，并逐漸進展為 Ⅱ 型肝腎綜合征。上述患者亦易并發(fā)膿毒癥、SBP、肝性腦病以及 Ⅰ 型肝腎綜合征，從而造成嚴重后果。據(jù)此認為，使用β-受體阻滯劑可能對難治性腹水和血流動力學不穩(wěn)定者有害，故2012年新版指南明確指出難治性腹水、低血壓、氮質血癥患者應停用或不建議給予β-受體阻滯劑。實際上，β-受體阻滯劑治療的風險與獲益比率隨肝硬化的階段有所不同，對于最嚴重的進展性肝硬化甚至可能弊大于利，在臨床實踐中需小心謹慎。因此，應基于指南，根據(jù)肝硬化進展的不同階段，合理使用β-受體阻滯劑，以期獲得更大收益(表1)，同時應密切監(jiān)測，如發(fā)生消化道大出血、膿毒癥或肝腎綜合征等時，需考慮停用β-受體阻滯劑[6]。在今后的臨床研究中，需設計嚴謹和大樣本的隨機對照試驗，以確定β-受體阻滯劑是否對不同亞組的肝硬化患者有不同作用。

表1 β-受體阻滯劑在肝硬化患者中使用的建議

2. 普坦類藥物的臨床應用：2012年新版指南討論了普坦類藥物的使用問題，提出由于具有潛在的風險和缺乏臨床有效的證據(jù)等，尚不作為推薦用藥。目前，在普坦類藥物中僅托伐普坦被批準用于肝硬化低鈉血癥，美國食品藥品管理局(FDA)和中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)均批準用于治療肝硬化低鈉血癥。我國2012年新版《肝衰竭診治指南》[7]也明確提出托伐普坦已成為治療低鈉血癥和頑固性腹水的新途徑。2013年日本也通過了托伐普坦治療肝硬化腹水的適應證，與我國學者的主流認識相一致。

當前，有關托伐普坦用于肝硬化低鈉血癥的研究均提示短期(30 d以內(nèi))應用托伐普坦是安全有效的[8-9]，加之一般患者也無需連續(xù)使用1個月以上，因此，基于指南和共識，并結合我國國情，我們提出肝衰竭低鈉血癥和頑固性腹水患者在應用托伐普坦時應注意以下幾點建議：①選擇合適的患者，評估利弊，合理規(guī)范應用，避免在嚴重肝衰竭和重度肝損傷患者中使用；②使用托伐普坦時，同時繼續(xù)其他基礎治療；③如有風險，可從小劑量開始，逐步增加劑量；④用藥中應注意觀察患者血容量的變化，密切觀察肝功能等的改變。需要注意的是，肝硬化患者的治療措施隨著并發(fā)癥的不同而有所差異，其治療措施和目標主要取決于病因學，如低鈉血癥、腹水和營養(yǎng)不良狀態(tài)等，根據(jù)不同病因合理應用托伐普坦(圖1)[10]?？傊?，托伐普坦在肝硬化腹水中的應用仍有待進一步臨床研究，不斷總結經(jīng)驗。

3. 張力性腹水處理的爭議：肝硬化腹水患者治療過程中，過分限鈉和使用利尿劑后，因血漿鈉降低，致使利尿劑作用減弱或無應答，從而出現(xiàn)張力性腹水，而大量放腹水后可恢復對利尿劑的敏感性。因此，目前認為單次大量放腹水，隨后給予限鈉和利尿劑治療是緩解張力性腹水的最好方法。為此，2012年新版指南明確指出對于張力性腹水，可先行治療性腹腔穿刺術，隨后需限鈉并口服利尿劑。然而，這與部分學者的認識相比有較大差距，臨床觀察研究證實形成張力性腹水前患者已存在低鈉血癥，排放腹水可使血清鈉進一步下降，在此基礎上繼續(xù)限鈉和口服利尿劑將加重、加速電解質紊亂，極易導致循環(huán)血量下降和循環(huán)衰竭，是形成低滲性腦病和肝腎綜合征的主要原因，臨床治療過程中防止和糾正低鈉血癥與糾正低蛋白血癥同等重要，排放腹水后限鈉與口服利尿劑對腹水消退效果有限，故無臨床指導意義，有時反而促使腹水復原。因此，在臨床應用過程中，應密切監(jiān)測血鈉等電解質，根據(jù)具體情況決定張力性腹水行治療性腹腔穿刺術后是否需限鈉并口服利尿劑，以期獲得更大效益。可喜的是，托伐普坦通過拮抗精氨酸加壓素(AVP)，致使自由水排出，而無須限鈉限水，故可望成為張力性腹水處理的良好手段。

NAFLD：非酒精性脂肪性肝病；TIPS：經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術

4. 難治性腹水處理新措施：難治性腹水的發(fā)生主要是因為循環(huán)功能的進行性惡化所致。近年來，使用血管收縮藥糾正內(nèi)臟血管過度擴張成為肝硬化治療的一個熱點。在多種血管收縮藥中，米多君由于不良反應少，口服方便，效果較好，受到國內(nèi)外研究的關注。此藥是一種α1腎上腺能受體拮抗劑，通過收縮內(nèi)臟血管，減少門靜脈血容量，增加腎臟灌注，有報道米多君能減少腹水患者抗利尿激素、腎素和亞硝酸鹽活性，改善患者循環(huán)和腎臟血流，減少腹水的產(chǎn)生。已有研究[11]證實，口服米多君可改善難治性腹水患者的臨床轉歸和生存率。因此，2012年新版指南建議對難治性腹水患者可考慮使用米多君，這為臨床提供了新的思路，但仍需大規(guī)模的臨床研究加以證實。同時，對于不適合進行腹腔穿刺、肝移植或TIPS的患者，可考慮行腹腔靜脈分流術。然而，由于腹腔靜脈分流術操作易導致感染等不良反應，因此2012年新版指南建議由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)師或介入科醫(yī)師(后者為新增)進行操作，從而降低不良反應的發(fā)生率。

三、SBP防治新認識

SBP是腹水細菌培養(yǎng)陽性且腹水多形核白細胞(PMN)即中性粒細胞計數(shù)升高≥250×106/L，且排除繼發(fā)性腹腔感染。在排除其他原因所致PMN增高的情況下，應接受經(jīng)驗性抗菌藥物治療。2012年新版指南明確提出，對腹水PMN<250×106/L，但有感染癥狀或體征(如體溫>37.8 ℃、腹痛、腹部壓痛)的患者在等待培養(yǎng)結果的同時亦需接受經(jīng)驗性抗感染治療。對高度懷疑SBP的患者，可將診斷標準放得寬一點，究其原因，一是重癥肝病患者免疫應答不足，致使炎癥細胞滲出不足；二是這些患者常因出現(xiàn)SBP 前已有明顯腹水，致使?jié)B出的炎癥細胞發(fā)生稀釋現(xiàn)象。筆者也曾多次總結此類患者，發(fā)現(xiàn)非典型病例較多，故提出過有關將腹水PMN放寬至≥100×106/L 的診斷意見[12]。與2009年指南不同，2012年新版指南推薦第三代頭孢菌素頭孢噻肟鈉作為經(jīng)驗性抗感染治療的首選藥物，這可能是因為頭孢噻肟與頭孢他啶同屬第三代頭孢菌素，對SBP均具有同樣顯著的臨床療效，但頭孢他啶價格較為昂貴，從成本-效益出發(fā)，故推薦使用頭孢噻肟。然而，鑒于我國抗菌藥物耐藥現(xiàn)象嚴重，致使臨床上被迫采用降階梯治療方法，故該推薦意見意義仍有限，需根據(jù)實際情況選用抗菌藥物。

四、急性腎損傷和肝腎綜合征診治新認識

1. 急性腎損傷早期診斷標記物研究新認識：目前，血清肌酐和尿量仍是診斷急性腎損傷最可靠的檢測指標，也是分期的依據(jù)。然而，血清肌酐由于受到其分布和排泌等綜合作用的影響，并非敏感指標。而尿量更易受到血容量狀態(tài)、藥物等非腎臟因素的影響。因此，單純根據(jù)尿量、血清肌酐值的變化來診斷急性腎損傷是不夠精確的，需尋找新的理想的早期診斷急性腎損傷的生物標記物(表2)[13]。

表2 理想的急性腎損傷生物標記物特征

目前已發(fā)現(xiàn)部分有價值的急性腎損傷生物標記物，如半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(cystatin C)、腎損傷分子(KIM)-1、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、白細胞介素(IL)-18、富含半胱氨酸蛋白(Cyr)61、鈉氫交換子(NHE)3等[13]。結合這些新發(fā)現(xiàn)的損傷標記物和傳統(tǒng)急性腎損傷分期，或可進一步提高急性腎損傷診斷和處理水平。近來研究[14]發(fā)現(xiàn)，尿NGAL較血清肌酐能更好地預測不良臨床結局(即需要透析治療，甚至死亡)。同時，還有研究發(fā)現(xiàn)，尿NGAL檢測相比其他生物學標記表現(xiàn)更優(yōu)，可作為早期診斷急性腎損傷的生物標記物，且能反映腎臟的損傷程度[15]。為此，2012年新版指南納入尿NGAL這一標記物，這對鑒別氮質血癥的性質具有重要意義。然而，由于NGAL的檢測仍可能受一些干擾因素的影響，如存在原發(fā)腎臟疾病或泌尿系統(tǒng)感染等，因此目前作為急性腎損傷早期診斷指標的尿NGAL檢測僅限于研究，尚未廣泛應用于臨床。同時，需要注意的是，目前關于急性腎損傷生物標記物仍有許多問題尚未解決：①新標記物判定與傳統(tǒng)分類標準判定能否有效結合；②根據(jù)生物標記物進行臨床干預能否改善患者的預后；③最理想的生物標記物是單一還是多個聯(lián)合，其測定是在某一時間點還是需連續(xù)測量；④如何確定新標記物的臨界值；⑤如何處理各種標記物判定結果的不一致；⑥在急性腎損傷傳統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前，能否僅憑損傷標記物水平確定“臨床前急性腎損傷”；⑦應用新標記物的成本-效益如何。以上問題尚需臨床大樣本隨機對照研究驗證。

2. 肝腎綜合征治療研究新進展：由于肝腎綜合征的主要致病機制是內(nèi)臟和全身的血管擴張，血管收縮劑可減緩血管擴張，改善有效血容量、腎血管收縮和腎血流量。血管收縮劑常與靜脈內(nèi)注射白蛋白聯(lián)用，以增加有效血容量。透析時白蛋白與血管擴張因子結合，可增加平均動脈壓。可以想象使用血管收縮劑和白蛋白改善肝腎綜合征患者腎的功能，歸因于此兩種物質產(chǎn)生收縮血管作用的添加效應。一項血管收縮劑治療Ⅰ型和Ⅱ型肝腎綜合征的meta分析[16](包括特利普維、奧曲肽/米多君和去甲腎上腺素)顯示，與未干預或單獨使用白蛋白組相比，縮血管藥物(有或無白蛋白)可降低病死率，相對危險度(RR)為0.82； 95% CI為0.70～0.96。另有研究[17]顯示，血管收縮劑治療Ⅰ型肝腎綜合征有效，白蛋白聯(lián)合奧曲肽和米多君可使平均血壓明顯升高，療效優(yōu)于多巴胺聯(lián)合白蛋白。為此，2012年新版指南明確提出，治療Ⅰ型肝腎綜合征可考慮用白蛋白聯(lián)合血管活性藥物如奧曲肽和米多君；對于在重癥監(jiān)護室(ICU)的患者，可考慮使用白蛋白加去甲腎上腺素或血管加壓素。然而，有關細節(jié)問題，如血管收縮治療開始的最佳時間、劑量、持續(xù)時間、失敗標準和白蛋白的影響以及劑量等仍有待進一步研究。

五、白蛋白應用新認識

眾所周知，白蛋白具有結合多種分子的能力，其在維持血漿膠體滲透壓中起主要作用。白蛋白還具有抗氧化、免疫調節(jié)、止血、穩(wěn)定血管內(nèi)皮細胞和代謝等多功能特性。輸注白蛋白可帶來較好的臨床效果，其可在多個方面發(fā)揮作用。白蛋白的膠體滲透能力可抵消有效動脈血容量的減少，從而改善血管舒縮狀態(tài)，進而改善組織器官灌注。一項隨機非盲法驗證[18]表明，長期輸注白蛋白可提高患者的生存率，并減少腹水復發(fā)的風險，說明白蛋白在控制腹水形成的過程中也是有益的。同時，白蛋白還可對抗氧化應激，阻止多器官衰竭帶來的損害。此外，白蛋白可在宿主免疫對抗細菌感染中發(fā)揮關鍵作用，與單一使用抗菌藥物相比，抗菌藥物聯(lián)合白蛋白能顯著提高抗菌療效。數(shù)個研究[19-20]以及新近的一項meta分析[21]評估了SBP過程中輸注白蛋白的療效。研究發(fā)現(xiàn)，給予白蛋白和抗菌藥物，可減少腎衰竭的發(fā)生，并降低病死率。這一發(fā)現(xiàn)提示，對病情更重的肝硬化患者輸注白蛋白會有更大的好處。為此，2012年新版指南也明確表示白蛋白可用于腹水的治療和肝腎綜合征的防治。這些研究均表明，輸注白蛋白對肝硬化腹水患者肯定有益，其臨床的潛在作用仍有待進一步研究開發(fā)。

總之，2012年新版指南結合近年的研究成果，較2009年指南有較大更新，表現(xiàn)在其內(nèi)容更豐富、嚴謹，如腹水診斷和治療(新增避免或慎用藥物、新藥普坦類藥物的臨床應用以及米多君的使用等)、SBP的診斷和防治、急性腎損傷和肝腎綜合征的診斷和防治(急性腎損傷的新生物標記物和血管收縮藥的臨床應用等)以及白蛋白在肝硬化腹水的潛在臨床應用價值等。同時，新版指南表現(xiàn)在更注意細節(jié)，如對腹水培養(yǎng)增加了厭氧菌檢查，又如腹腔靜脈分流術操作除了外科醫(yī)師外，還加上了“介入科醫(yī)師”，這是符合臨床實際的。應當強調指出，該指南仍需進一步臨床研究，以期不斷改進；作為指南只是提出了指導性意見，而在臨床中的治療方案還需臨床醫(yī)師結合具體情況而定。如抗菌藥物的選用原則與我國實際情況就存在較大差距，不一定適用。

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