替吉奧膠囊導(dǎo)致的急性間質(zhì)性肺病1例報(bào)道

李芳芳 鞠艷芳 關(guān)印 趙宏

替吉奧膠囊是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，臨床應(yīng)用時(shí)耐受性較好，用于胃癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）等多種惡性腫瘤的治療。其主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘苑磻?yīng)是骨髓抑制，肺損傷相對(duì)罕見(jiàn)，臨床上僅有少數(shù)病例報(bào)道。日本學(xué)者曾報(bào)道數(shù)例服用替吉奧膠囊過(guò)程中并發(fā)間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease, ILD）病例，而國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)報(bào)道。本文報(bào)道1例肺鱗癌患者病例，該患者在服用替吉奧膠囊后出現(xiàn)急性間質(zhì)性肺損傷，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者男性，42歲，身高：170 cm，體重：91 kg，體表面積：1.91 m2。繼往吸煙30余年，每日吸煙約30支，發(fā)病后戒煙。2013年2月因“刺激性干咳半月余”到亳州市人民醫(yī)院就診，胸部CT示縱隔軟組織占位（未提供影像資料，具體不詳），氣管鏡活檢病理為鱗狀細(xì)胞癌，診斷考慮：右肺鱗癌，右肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2013年3月患者入我院給予1線第1-4周期DP方案化療（多西他賽注射液，羅納普朗克，75 mg/m2，140 mg，第1天）；注射用順鉑（凍干型）（75 mg/m2，140 mg，第1天），2周期后療效評(píng)價(jià)為部分緩解（partial remission, PR），4周期后療效評(píng)價(jià)為維持PR?？紤]順鉑的腎臟蓄積毒性，4周期后決定給予替吉奧膠囊維持治療（替吉奧膠囊，大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)，60 mg 1/早、60 mg 1/晚、連服14天休1天為1周期）。服用替吉奧膠囊2周后患者出現(xiàn)持續(xù)咳嗽，干咳為主，無(wú)痰，伴隨間斷發(fā)熱（體溫最高38.0oC），予以止咳、抗炎對(duì)癥治療癥狀緩解不明顯，首次服用3周后患者按時(shí)給予第2周期替吉奧膠囊口服，咳嗽癥狀明顯加重，故服用2天后停用替吉奧膠囊。因癥狀持續(xù)加重，于首次服用替吉奧膠囊4周后入院診治。實(shí)驗(yàn)室檢查示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.19×109/L；中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4.08×109/L；單核細(xì)胞1.09×109/L；C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）：5.4 mg/dL；降鈣素原0.07 ng/mL；血細(xì)菌培養(yǎng)、厭氧菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)均陰性；甲型流感病毒檢測(cè)陰性；肺炎支原體抗體檢測(cè)陰性。心電圖示竇性心律、心電圖正常范圍；胸部CT：雙肺間質(zhì)性滲出，肺泡間隔增厚，多發(fā)斑片狀、片狀磨玻璃密度影，考慮ILD（圖1A，圖1B），立即給予氧療、激素治療（注射用甲潑尼松龍琥珀酸鈉，160 mg，每3天對(duì)半減量，減至20 mg后給予甲潑尼龍片20 mg維持2周，后逐步減量至停藥）。給予注射用甲潑尼松龍琥珀酸鈉后當(dāng)天患者咳嗽癥狀明顯緩解，未再出現(xiàn)發(fā)熱。2周后復(fù)查胸部CT示雙肺間質(zhì)性滲出基本吸收（圖1C，圖1D）。該患者有高血壓病史4年，長(zhǎng)期服用硝苯地平緩釋片，化療期間服用利可君、鯊肝醇輔助骨髓保護(hù)，該類藥物服用時(shí)間均較長(zhǎng)，相關(guān)文獻(xiàn)并無(wú)導(dǎo)致ILD報(bào)道。同時(shí)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查除外了心臟疾病、感染誘發(fā)ILD，綜合考慮患者為替吉奧膠囊誘發(fā)的ILD。

該患者1月后復(fù)查，腫瘤進(jìn)展，給予更換二線化療，目前仍生存。

2 討論

圖 1 胸部CT檢查結(jié)果。A、B：胸部CT示雙肺間質(zhì)性滲出，肺泡間隔增厚，多發(fā)斑片狀、片狀磨玻璃密度影；C、D：胸部CT示雙肺間質(zhì)性炎癥較前明顯好轉(zhuǎn)。Fig 1 Chest computed tomography findings on admission. Chest computed tomography (A, B) revealed diffuse interstitial lesions with thickening of the alveolar septa and multiple patchy, flake grinding glass opacity. Chest computed tomography (C, D) findings were substantially improved after initiating steroid pulse therapy.

ILD是NSCLC常見(jiàn)的伴隨疾病，且與腫瘤的治療密切相關(guān)。在接受放療、化療以及靶向治療的患者中，急性ILD的發(fā)生率甚至可高達(dá)10%[1]。ILD以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎和間質(zhì)纖維化為基本病理改變，而藥物誘發(fā)的ILD通常表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷，起病相對(duì)急促，嚴(yán)重影響預(yù)后甚至危及患者生命[2]。ILD的診斷主要依賴于臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)[3]。臨床表現(xiàn)主要為活動(dòng)性呼吸困難、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥，影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺彌漫性陰影，陰影的性質(zhì)可以是網(wǎng)格條索狀、彌漫磨玻璃狀、結(jié)節(jié)狀。治療上，藥物性ILD并無(wú)針對(duì)性藥物，以對(duì)癥、支持治療為主，首選撤藥，多數(shù)患者撤藥后癥狀會(huì)有所減輕；其次給予氧療、改善通氣以及糖皮質(zhì)激素治療，經(jīng)過(guò)及時(shí)治療多數(shù)患者可獲得緩解。

準(zhǔn)確診斷藥物導(dǎo)致ILD的關(guān)鍵是明確藥物與出現(xiàn)肺部癥狀和體征之間符合邏輯的時(shí)序關(guān)系[4]。雖然通常從開始服用藥物到出現(xiàn)ILD的時(shí)間并不明確，但在應(yīng)用該藥物之前必須沒(méi)有ILD相關(guān)的病史，相關(guān)癥狀也必須在服用藥物之后出現(xiàn)。理想狀態(tài)下，撤除誘因藥物之后，與ILD相關(guān)的癥狀和體征也該停止繼續(xù)進(jìn)展。診斷的核心在于重新應(yīng)用該藥物會(huì)導(dǎo)致ILD的再次出現(xiàn)，但是這種誘發(fā)實(shí)驗(yàn)有較大風(fēng)險(xiǎn)，臨床須慎重使用。臨床診斷主要建立在排除性診斷的基礎(chǔ)上，對(duì)于接受化療藥物者必須排除其他可能導(dǎo)致ILD的情況：感染、代謝性疾病、心臟疾病、癌性淋巴管炎以及腫瘤進(jìn)展所致[5]。本例患者在服用替吉奧膠囊2周后開始出現(xiàn)咳嗽癥狀，并進(jìn)行性加重，伴有間斷發(fā)熱，院外給予常規(guī)止咳、抗炎治療，癥狀緩解不明顯，再次給藥后癥狀明顯加重，首次服藥4周后的胸部CT證實(shí)雙肺間質(zhì)性滲出，肺泡間隔增厚，多發(fā)斑片狀、片狀磨玻璃密度影，呈典型間質(zhì)性炎癥表現(xiàn)，相關(guān)檢查排除了感染、心臟以及代謝問(wèn)題，診斷考慮藥物導(dǎo)致的ILD。治療反應(yīng)方面也符合ILD的特點(diǎn)，該患者糖皮質(zhì)激素沖擊治療后癥狀即得到明顯好轉(zhuǎn)，激素治療2周后胸部CT可見(jiàn)雙肺磨玻璃樣病變基本消失。

該患者此前應(yīng)用多西他賽聯(lián)合順鉑方案化療4周期，既往文獻(xiàn)曾有多西他賽導(dǎo)致ILD的相關(guān)報(bào)道。多西他賽所致ILD者多在接受多西他賽治療1周-2周內(nèi)出現(xiàn)急性呼吸困難和發(fā)熱癥狀，易患人群為既往有ILD病史的患者[6]。該例患者既往接受過(guò)4個(gè)周期的多西他賽治療，未出現(xiàn)肺損傷相關(guān)不良反應(yīng)，4周期后療效評(píng)價(jià)的胸部CT示腫瘤維持療效PR，雙肺野亦未見(jiàn)間質(zhì)性滲出影。但在接受替吉奧膠囊治療2周后出現(xiàn)癥狀，3周后再次嘗試應(yīng)用替吉奧膠囊，癥狀加重，提示替吉奧膠囊與ILD的關(guān)系更為密切。既往患者并無(wú)ILD相關(guān)病史，綜合考慮用藥情況及其與肺部癥狀出現(xiàn)的時(shí)序關(guān)系，推斷替吉奧膠囊為ILD的病因。

表 1 文獻(xiàn)報(bào)道替吉奧膠囊導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎病例Tab 1 Reported cases of tegafur gimeracil oteracil potassium capsule induced interstitial lung disease

替吉奧膠囊是由替加氟（Tegafur, FT）和兩類調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶（Gimeracil, CDHP）和奧替拉西（Oteracil Potassium, OXO）構(gòu)成。替加氟是5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil, 5-Fu）的前體藥物，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu。CDHP能夠抑制5-Fu的分解代謝，有助于長(zhǎng)時(shí)間維持血中和腫瘤組織中5-Fu有效濃度。OXO能夠阻斷5-Fu的磷酸化，口服后在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-Fu在胃腸道的分布，進(jìn)而降低5-Fu毒性的作用。通過(guò)上述藥物的配伍，能夠增加療效，減輕不良反應(yīng)[7]。替吉奧膠囊于2004年在日本被批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療。在日本進(jìn)行的2項(xiàng)替吉奧膠囊單藥用于晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療臨床研究顯示單藥客觀有效率在12.5%-14%，且無(wú)4度不良反應(yīng)發(fā)生，提示單藥替吉奧膠囊在晚期非小細(xì)胞肺癌治療的有效性和安全性[8]。替吉奧膠囊的耐受性良好，劑量限制性毒性為骨髓抑制。在聯(lián)合順鉑用于晚期NSCLC一線治療時(shí)，3度-4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為18.3%，其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、食欲減退、疲勞等，較多西他賽聯(lián)合順鉑組要少，多數(shù)患者治療耐受良好[9]。有關(guān)替吉奧膠囊肺毒性的發(fā)生相對(duì)較少，僅日本有少數(shù)病例報(bào)道[10-16]。Takiguchi等[17]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)替吉奧膠囊用于鉑類耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究，該研究入組既往使用過(guò)單藥或雙藥含鉑方案治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，接受吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊方案的治療，共入組34例患者，中位化療周期為3周期，有3例患者出現(xiàn)3度間質(zhì)性肺損傷，1例出現(xiàn)2度間質(zhì)性肺損傷，4例患者最終均恢復(fù)。本例患者是在替吉奧膠囊序貫多西他賽治療的過(guò)程中出現(xiàn)ILD，提示替吉奧膠囊應(yīng)用時(shí)特別是與吉西他濱、多西他賽等化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)密切注意急性肺損傷的發(fā)生。

藥物可通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致肺損傷：氧化/抗氧化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、基質(zhì)修復(fù)、蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)、干擾脂質(zhì)代謝和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。藥物可對(duì)肺產(chǎn)生直接或間接損傷作用。直接損傷可能通過(guò)毒性作用或者特殊的機(jī)制產(chǎn)生，間接損傷可能通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)甚至造血系統(tǒng)對(duì)肺產(chǎn)生影響[18]。替吉奧膠囊導(dǎo)致ILD的原因也不明確，而既往通過(guò)藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)ILD由替加氟產(chǎn)生的可能性較大[12]，且既往也有5-Fu、UFT（主要成份為替加氟）導(dǎo)致ILD的相關(guān)病例報(bào)道，具體的致病機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

雖然目前不能明確哪些接受化療的患者是罹患ILD的高危人群，但回顧性病例研究也給了我們一些提示。繼往文獻(xiàn)報(bào)道和本例患者的匯總分析見(jiàn)表1。這8例患者中，男性多于女性，男女比例為3:1，6例患者年齡＞65歲，從服藥到出現(xiàn)癥狀的時(shí)間多數(shù)在2個(gè)月內(nèi)，但也有服藥后2年出現(xiàn)ILD者，除1例患者疾病進(jìn)展外，其余7例患者經(jīng)過(guò)積極治療，均得到了控制。Kudoh等[19]回顧性的研究了2,551例接受化療的肺癌患者罹患ILD的情況，在12周的隨訪時(shí)間內(nèi)，未調(diào)整的發(fā)病率約為1.7/1,000人-周，12周末的累積發(fā)病率為2.1%。主要的危險(xiǎn)因素包括：高齡（＞55歲）、差的體力狀況（≥2分）、吸煙病史、新近診斷非小細(xì)胞肺癌（＜6個(gè)月）、正常肺組織減少（CT掃面顯示減少50%）、既往有慢性ILD病史、合并心臟疾病。

綜上所述，替吉奧膠囊越來(lái)越多的應(yīng)用于多種腫瘤，ILD也是其可能伴隨的不良反應(yīng)，特別是對(duì)于年齡較大、吸煙等高危人群，臨床需予以密切關(guān)注。