單中心394例廣泛期小細胞肺癌的一線化療及生存分析

馬滿姣 王孟昭 徐燕 胡克 劉慧慧 李龍蕓 鐘巍 張力 趙靜 王華竹

小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是惡性程度極高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，屬于肺癌的未分化型，約占所有肺癌的15%[1]。初診時約60%-70%的SCLC患者屬于廣泛期， 30%-40%屬于局限期。廣泛期SCLC中位生存時間約10個月-14個月，5年生存率為6.5%[2,3]。近30年雖然有新的化療藥物出現(xiàn)，但廣泛期SCLC患者生存情況的改善不明顯。1981至2008年所有廣泛期SCLC的III期臨床數(shù)據(jù)顯示，生存時間每年只提高了0.63天[4]。本文回顧性地分析了在北京協(xié)和醫(yī)院住院治療并于2001年2月-2011年12月經(jīng)病理學或細胞學確診的394例廣泛期SCLC患者的臨床資料，研究廣泛期SCLC的總體和一線化療的生存情況及其影響因素，旨在為臨床治療廣泛期SCLC和判斷預后提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集于2001年1月-2011年12月在北京協(xié)和醫(yī)院住院治療的SCLC患者的臨床資料。所有患者需符合以下條件：①年齡＞18周歲；②經(jīng)細胞學或組織病理學檢查確診為SCLC；③經(jīng)胸腹部增強CT、全身骨掃描、頭顱增強MRI檢查，根據(jù)美國退伍軍人肺癌研究組（Veterans Administration Lung Study Group, VALG）制定的分期方法判定為廣泛期SCLC；④病歷資料完整。

1.2 研究方法 收集患者完整的臨床資料，包括：患者的年齡、性別、吸煙情況和ECOG （Eastern Cooperative Oncology Group）評分；病理獲取時間、分期、轉(zhuǎn)移部位；化療方案、最佳療效、疾病進展時間、是否行胸部放療；末次隨訪時間及死亡時間。采用電話形式進行隨訪，隨訪時間至患者死亡時間或2013年4月15日為止，存活時間以月為單位。

1.3 評定標準 根據(jù)實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST）評估療效，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）和進展（progressive disease, PD）。有效率（RR）=（CR+PR）/全部病例數(shù)×100%。敏感復發(fā)是指初始治療有效且初始治療結束到疾病進展的時間＞90天；耐藥復發(fā)是指初始治療結束到疾病進展的時間≤90天?？偵鏁r間（overall survival,OS）指從病理獲取時間至患者死亡或末次隨訪時間（月）。無進展生存時間（progression-free survival, PFS）指從病理獲取時間至疾病進展或患者死亡的時間或末次隨訪時間（月）。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。采用Kaplan-Meier法計算患者的OS和PFS，并繪制生存曲線。采用單因素以及Cox回歸多因素分析各種因素對生存期的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 全組一般情況 查閱于2001年1月-2011年12月在北京協(xié)和醫(yī)院住院治療的SCLC患者的臨床資料802例，根據(jù)實驗對象入選標準，符合條件的廣泛期SCLC患者共394例。全組患者年齡20歲-93歲，中位年齡為62歲。病理組織學上，經(jīng)典SCLC 389例，混合癌5例。最常見的轉(zhuǎn)移部位包括骨、胸腔積液、肝、腦和腎上腺?；颊咭话闱闆r見表1。

2.2 全組治療情況 394例患者中25例未行化療，369例接受化療；164例患者進行了胸部放療，91例患者在出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后進行了腦部放療，8例行預防性全腦放射治療。369例進行化療患者的化療方案包括EP或CE[順鉑（DDP）或卡鉑（CBP）+依托泊苷（VP-16）]方案各75例和230例，其他化療方案64例包括拓撲替康（TPT）+DDP方案12例、CODE[環(huán)磷酰胺（CTX）+阿霉素（ADM）/表阿霉素（EPI）+DDP+VP-16]方案10例、氨柔比星+DDP方案10例、紫杉醇（TAX）+DDP/CBP方案8例、替尼泊苷（VM26）+卡莫司?。˙CNU）方案4例、力比泰+DDP方案4例、口服VP-16方案4例、異環(huán)磷酰胺（IFO）+VP-16方案3例、吉西他濱（GEM）+DDP方案2例、伊立替康（CPT-11）+DDP方案2例、IFO+CBP方案1例、絲裂霉素（MMC）+DDP方案1例、VIP（VP-16+IFO+DDP/CBP）方案1例、CPE（CBP+TAX+VP-16）方案1例、COME[CTX+長春新堿（VCR）+甲氨蝶呤（MTX）+VP-16]方案1例?；?個-3個療程者102例，4個-6個療程者221例，7個療程以上者46例；療效PD者28例，SD者79例，PR/CR者197例，療效不詳者65例；化療后耐藥復發(fā)者158例，3個月-6個月復發(fā)者52例，6個月以上復發(fā)者31例，復發(fā)情況不詳者128例；接受化療的患者中126例接受了放射治療。

2.3 全組生存情況及其影響因素 全組的中位總生存時間為14.8個月。1年、2年、5年生存率分別為58.9%、27.2%、7.8%。分析性別、年齡、吸煙情況、ECOG評分、轉(zhuǎn)移部位、是否進行化療、是否進行胸部放療對全組394例廣泛期SCLC OS的影響。單因素分析的結果表明廣泛期SCLC的OS與年齡、ECOG評分、肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、是否化療、是否胸部放療密切相關，其中未進行化療患者的死亡風險是進行化療的患者的4.919倍，若無肝、骨轉(zhuǎn)移則死亡風險下降約50%；與其他因素如性別、是否吸煙、腦轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移、有無胸腔積液的關系無統(tǒng)計學意義（表1）。多因素分析的結果表明年齡、ECOG評分、肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移和是否化療是廣泛期SCLC OS的獨立影響因素（表2）。單因素分析結果顯示廣泛期小細胞肺癌OS與是否進行胸部放療有關，但多因素分析結果顯示OS與是否進行胸部放療無關。

2.4 一線化療生存情況及其影響因素 接受一線化療廣泛期SCLC患者的中位OS為15.1個月。分析年齡、性別、ECOG評分、吸煙情況、不同轉(zhuǎn)移部位、化療方案、化療療效、化療療程數(shù)、是否進行胸部放療、復發(fā)時間對一線化療OS的影響。單因素分析的結果顯示一線化療廣泛期小細胞肺癌的OS與年齡、ECOG評分、肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、化療療效、化療療程數(shù)、胸部放療、復發(fā)時間相關（表3）。多因素分析的結果顯示一線化療廣泛期SCLC的OS只與吸煙、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、化療療程數(shù)相關（表4）。一線化療的中位PFS為7.5個月。同樣分析各因素對一線化療PFS的影響。單因素和多因素分析的結果均顯示一線化療PFS與吸煙、肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、化療療程數(shù)相關，單因素分析的結果顯示一線化療PFS與胸部放療相關，但多因素分析的結果顯示PFS與胸部放療無關（表3，表5）。

2.5 不同年份一線化療OS的比較 將369例進行化療的患者按診斷時間的不同分為3組，即2001年-2004年組80例、2005年-2008年組152例、2009年-2011年組137例，3組的OS和95%可信區(qū)間分別為11.6（6.55-16.72）、15.0（12.56-17.44）和15.6（13.04-18.10）個月，無明顯統(tǒng)計學差異（χ2=4.338, P=0.144）。3組的生存曲線見圖1。

3 討論

本研究全組中位OS為14.8個月，1年、2年、5年生存率分別為58.9%、27.2%、7.8%，一線化療中位OS為15.1個月，中位PFS為7.5個月，與文獻報道基本一致[2,3]，另外，3個時間段OS的比較提示廣泛期SCLC的生存情況未得到明顯改善。全組OS與年齡、ECOG評分、肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、是否化療密切相關。一般SCLC多于中老年發(fā)病，該研究394例患者的年齡跨度為20歲-93歲，中位年齡為62歲。年齡＜60歲死亡風險較年長者下降32%，這可能與年齡較輕的患者一般狀況較好、合并的全身性疾病少，更能耐受化療有關。多項研究顯示ECOG評分明顯與SCLC的預后相關[5]，該研究同樣證實了該觀點。廣泛期SCLC的治療核心是化療，未接受化療的廣泛期SCLC的生存期只有1個月-3個月，化療比最佳支持治療（best sup-portive care, BSC）能延長生存期[6]。本研究中進行化療的患者的中位總生存時間為15.1個月，未進行化療的中位總生存時間為1.6個月，未進行化療患者的死亡風險是進行化療的患者的4.919倍，故廣泛期SCLC患者應積極接受化療。另一個影響預后的因素是轉(zhuǎn)移部位，有研究稱肝轉(zhuǎn)移與預后明顯相關[3]，而且轉(zhuǎn)移部位越多預后越差[7]，本研究證實若無肝、骨轉(zhuǎn)移則死亡風險下降約50%。

圖 1 不同年份廣泛期小細胞肺癌一線化療OS的比較Fig 1 Comparison of OS in extensive-stage SCLC patients who received first-line chemotherapy of different years. OS: overall survival; SCLC:small cell lung cancer.

表 1 全組廣泛期小細胞肺癌患者的一般情況和總生存期的單因素分析Tab 1 Clinical characteristics and univariate analysis of overall survival (OS) of all extensive-stage samll cell lung

表 2 全組廣泛期小細胞肺癌OS的多因素分析Tab 2 Multivariate analysis of OS in all extensive-stage SCLC patients

表 3 廣泛期小細胞肺癌一線化療OS和PFS的單因素分析Tab 3 Univariate analysis of OS and PFS in extensive-stage SCLC patients who received first-line chemotherapy

表 4 廣泛期小細胞肺癌一線化療OS的多因素分析Tab 4 Multivariate analysis of OS in extensive-stage SCLC patients who received first-line chemotherapy

表 5 廣泛期小細胞肺癌一線化療PFS的多因素分析Tab 5 Multivariate analysis of PFS in extensive-stage SCLC patients who received first-line chemotherapy

若SCLC患者接受一線化療，則OS、PFS都與化療療效、化療療程數(shù)相關，與化療方案無關。首先，化療療效是預測廣泛期SCLC預后的重要指標。本研究達到PR/CR患者的中位OS和PFS分別為16.6個月和8.2個月，PD的中位OS和PFS分別為5.9個月和2.0個月，即PR/CR患者較PD患者的OS延長1年、PFS延長半年，死亡風險下降62%，疾病進展風險下降85%，故如果化療療效能達到PR將有益于生存。這與臨床經(jīng)驗相一致，因為如果療效達到PR說明患者對化療敏感，而如果是PD則提示耐藥。而達到SD的患者的OS為13.4個月，與PR/CR患者的OS比較無統(tǒng)計學意義（χ2=5.512, P=0.019＞α'=0.05/6=0.008），即達到SD患者的生存時間并沒有明顯差于PR/CR的患者。其次，化療療程數(shù)同樣可以影響OS和PFS。單因素結果顯示化療1個-3個療程者的OS和PFS只有7.7個月和3.2個月，因為一般化療1個-3個療程者一般狀況較差或者對化療藥物不敏感；化療4-6療程和≥7療程的中位OS差別不大（χ2=2.706, P=0.100），而兩者的中位PFS有明顯差異（χ2=14.580, P＜0.001）；Bozcuk[8]的meta分析也提示增加化療周期（即維持治療）只能增加中位進展時間，卻沒能明顯改善生存，故適合的化療療程數(shù)是4個-6個療程。值得注意的是胸部放療在全組OS、一線化療的OS和PFS的單因素和多因素分析結果是不一致的，有關胸部放療在廣泛期SCLC治療中的作用有待進一步研究。

綜上所述，年齡＜60歲、體能狀況好、無肝、骨轉(zhuǎn)移的廣泛期SCLC患者預后更好。廣泛期SCLC患者應積極進行化療，一線化療的化療療效達到SD、PR-CR有益于生存；適合的化療療程數(shù)目是4個-6個療程。