10 d含呋喃唑酮三聯(lián)、四聯(lián)療法補救治療幽門螺桿菌感染的比較研究

黃海輝 陳德強

廣東省河源市源城區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科(517000)

幽門螺桿菌(Hp)感染是慢性胃炎、消化性潰瘍的主要致病因素，并與胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤和胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。1994年世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究機構(gòu)將Hp列為胃癌的Ⅰ類致癌原。據(jù)統(tǒng)計，我國人群中Hp感染率為40%～90%，現(xiàn)癥感染率為42%～64%[1-2]。近年隨著抗菌藥物的耐藥率逐漸上升，Hp根除率逐漸下降，這一現(xiàn)象在復治患者中尤為突出。部分一線治療失敗的患者，給予二線治療仍無法達到根除Hp的目的。標準三聯(lián)療法因Hp對克拉霉素和甲硝唑的高耐藥率，其根除率已低于理想值[3]，國內(nèi)共識建議可采用呋喃唑酮代替。本研究通過給予首次Hp根除失敗的慢性胃炎患者10 d含呋喃唑酮三聯(lián)療法或四聯(lián)療法，旨在評估其療效和不良反應(yīng)，為臨床Hp根除方案的選擇提供一定依據(jù)。

對象與方法

一、一般資料

收集2011年1月～2013年12月河源市源城區(qū)人民醫(yī)院門診診治的80例Hp陽性慢性胃炎患者，主要臨床癥狀為上腹痛、上腹脹、惡心、嘔吐、納差等。入選標準：①年齡18～70歲；②既往接受過質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPI)+阿莫西林+克拉霉素或甲硝唑標準三聯(lián)療法治療但根除失敗的Hp陽性患者；③未接受過含呋喃唑酮方案治療的患者。排除標準：①初治患者；②近4周內(nèi)服用過鉍劑、PPI、H2受體阻滯劑和抗菌藥物者；③活動性消化性潰瘍；④惡性腫瘤患者；⑤伴有嚴重心、肝、腎功能異常者；⑥有相關(guān)藥物過敏史；⑦兒童、孕婦和哺乳期婦女。本研究方案由河源市源城區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，入選患者均簽署知情同意書。

二、方法

1. 分組和處理：本研究為單中心、隨機、開放、平行對照臨床研究。采用簡單隨機抽樣法將患者分為治療組和對照組，每組各40例。治療組患者給予埃索美拉唑(阿斯利康制藥有限公司)20 mg bid + 阿莫西林(聯(lián)邦制藥國際控股有限公司)1 g bid + 呋喃唑酮(山西云鵬制藥有限公司)0.1 g bid + 枸櫞酸鉍鉀(麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司)220 mg bid，療程10 d。對照組患者給予埃索美拉唑20 mg bid+阿莫西林1 g bid + 呋喃唑酮0.1 g bid，療程10 d。

2. Hp檢測：采用胃黏膜組織快速尿素酶試驗(RUT)和14C-尿素呼氣試驗(UBT)檢測Hp，任一檢查陽性即判斷Hp感染。根除治療結(jié)束后至少4周(停藥期間避免服用鉍劑、PPI、抗菌藥物)行14C-UBT，陰性判斷為成功根除Hp。

3. 癥狀和不良反應(yīng)評估：所有患者治療期間進行隨訪，詢問并記錄患者癥狀變化和不良反應(yīng)情況。根據(jù)患者癥狀改善程度分為：①治愈：患者無自覺癥狀；②好轉(zhuǎn)：患者癥狀較治療前減輕；③無效：癥狀未改善或加重。癥狀緩解率(%)=(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。依據(jù)不良反應(yīng)對患者日常工作生活的影響程度分為3級：輕度，對日常工作生活無影響；中度，有一定影響；重度，無法正常工作生活。

三、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、一般情況

40例治療組患者中，男22例，女18例；年齡18～68歲，平均(41.15±3.34)歲；慢性胃炎平均病程(16.7±4.1)年；飲酒21例，吸煙20例。40例對照組患者中，男21例，女19例，年齡19～66歲，平均(42.22±3.07)歲；慢性胃炎平均病程(17.2±2.8)年；飲酒20例，吸煙18例。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

二、Hp根除率

治療組2例患者失訪，36例成功根除Hp；對照組2例失訪，28例成功根除Hp。兩組PP和ITT根除率相比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表1)。

三、臨床癥狀緩解情況

治療組38例患者中，治愈30例，好轉(zhuǎn)5例，無效3例；對照組38例患者中，治愈20例，好轉(zhuǎn)5例，無效13例。兩組癥狀緩解率分別為92.1%、65.8%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 兩組Hp根除率比較(%)

與對照組比較，*P=0.012，#P=0.025

四、不良反應(yīng)

治療組和對照組分別有5例和4例患者至少發(fā)生1種不良反應(yīng)，發(fā)生率分別為12.5%、10.0%，組間相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組的不良反應(yīng)主要為惡心、頭暈、腹瀉、便秘，癥狀為輕度，未影響治療，均在停藥后消失。

討 論

在Hp感染根除失敗后補救治療方案的選擇中，為應(yīng)對日益嚴重的Hp耐藥，含鉍劑四聯(lián)方案因其特有的優(yōu)勢越來越引起重視。鉍劑可在黏膜表面形成彌散性保護層，促進黏膜再生和損傷愈合；其還具有降低胃蛋白酶活性、增加黏蛋白分泌、促進黏膜釋放前列腺素E2等作用。鉍劑主要通過抑制Hp所產(chǎn)生的蛋白酶、尿激酶和磷脂酶來發(fā)揮抗菌作用。成虹等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸鉍鉀對Hp標準菌株和臨床分離的Hp耐藥菌株均有體外抑菌和殺菌作用，這為含鉍劑方案的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。Maastricht Ⅳ共識[5]指出，不管是克拉霉素高耐藥率(>15%)還是低耐藥率地區(qū)，均宜選擇含鉍劑四聯(lián)療法作為一線方案(證據(jù)等級Ⅰa，推薦級別為A級)。一項針對鉍劑安全性的meta分析[6]表明，與三聯(lián)療法相比，接受1～2周含標準劑量鉍劑的四聯(lián)療法的患者僅糞便顏色不同，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，提示短期服用鉍劑的安全性較高。本研究發(fā)現(xiàn)，加入鉍劑后Hp首次根除失敗者的根除率提高了約20%，略高于牟方宏等[7]和Lv等[8]的報道，且不良反應(yīng)發(fā)生率與三聯(lián)療法相比無明顯差異。因此，如在Hp初治時選擇含鉍劑四聯(lián)方案，或?qū)⒂幸嬗诳朔﨟p的耐藥并提高Hp根除率，減少耐藥菌株的產(chǎn)生，有待今后探討。魏莉等[9]亦認為，含鉍劑的四聯(lián)療法Hp根除率高，且無嚴重不良反應(yīng)，在傳統(tǒng)一線三聯(lián)療法根除率逐年降低的情況下，為克服原發(fā)耐藥和避免繼發(fā)耐藥，可推薦含鉍劑四聯(lián)療法作為一線治療。鑒于含鉍劑四聯(lián)方案中不同抗菌藥物的耐藥率、PPI的CYP2C19基因多態(tài)性以及鉍劑的不良反應(yīng)可能會對Hp根除率和患者的依從性產(chǎn)生影響，為提高根除率，選擇和搭配方案中的各類藥物至關(guān)重要。

由于抗菌藥物在抗Hp和其他治療中的廣泛應(yīng)用，導致Hp耐藥率不斷升高，耐藥可顯著影響根除率。據(jù)統(tǒng)計，我國Hp對甲硝唑的平均耐藥率高達75.6%，克拉霉素為27.6%[10]。本地區(qū)Hp抗菌藥物的耐藥率未見流行病學調(diào)查報道，估計與上述統(tǒng)計大致相符，故在補救治療中本研究放棄了克拉霉素和甲硝唑。

目前阿莫西林、呋喃唑酮的耐藥率較低(1%～5%)[10-12]，而且即使Hp根除失敗也不易產(chǎn)生耐藥性，因此這兩種藥物不僅在初始治療中宜作為首選藥物，在補救治療中仍可使用。阿莫西林分子中的內(nèi)酰胺基水解生成肽鍵與Hp菌體的轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合并使之失活，切斷了Hp合成細胞壁的惟一途徑，從而達到殺菌的作用。由于阿莫西林的抗菌藥物后效應(yīng)較低，故Hp對其耐藥率較低。我國從上世紀70年代開始將呋喃唑酮用于治療十二指腸潰瘍并取得良好效果，可能與其抑制Hp有關(guān)。呋喃唑酮能抑制細菌內(nèi)氧化還原酶系統(tǒng)，使Hp發(fā)生代謝紊亂，從而起抑菌作用。呋喃唑酮價格低廉，但由于既往報道其不良反應(yīng)較大，近年臨床應(yīng)用較少，因此極少Hp菌株對其耐藥。黃宣等[13]納入以呋喃唑酮為基礎(chǔ)的Hp初始根除治療的隨機對照試驗行meta分析，結(jié)果證實該藥療效和安全性均較好，可考慮作為Hp的一線治療方案。王晶桐等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，含呋喃唑酮10 d四聯(lián)療法對一線、二線方案根除失敗的Hp感染是一種經(jīng)濟、安全、有效的治療方法。本研究亦提示，只要嚴格掌握呋喃唑酮劑量(0.1 g bid)和療程(不超過10 d)，呋喃唑酮對Hp感染的根除率較高，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，未出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎等嚴重不良反應(yīng)。此外，多項研究指出，在Hp根除過程中聯(lián)合益生菌，不僅可減少抗菌藥物引起的不良反應(yīng)，還能提高Hp根除率[15-16]。益生菌能否降低呋喃唑酮的不良反應(yīng)，今后將行進一步研究探討。

抑酸劑可提高Hp根除率，但不同種類的PPI療效存在差異[17]。由于本地區(qū)經(jīng)濟較落后，初始治療方案患者多選擇非專利和非原研PPI(約90%)，這或許是導致初治失敗的原因之一。埃索美拉唑主要通過CYP3A4途徑代謝，可較大程度地克服CYP2C19基因多態(tài)性的影響。其在肝臟的首過效應(yīng)較低，故生物利用度和血藥濃度高而持久，與以往PPI相比具有更獨特的生物學特性和更小的個體差異，抑酸效力更快、更強且更持久[18]。故本研究選擇埃索美拉唑作為PPI藥物。有報道指出提高埃索美拉唑劑量可提高Hp根除率[17，19]。這可能與高劑量PPI不僅可穩(wěn)定保持胃內(nèi)高pH值狀態(tài)使抗菌藥物發(fā)揮良好抗菌效力，而且可減少依賴CYP2C19的PPI被過快過早代謝有關(guān)。上述研究結(jié)果均有待今后進一步探討。

由于延長鉍劑四聯(lián)療法的療程至10 d或14 d可提高Hp根除率[8,20]，故本研究選擇療程為10 d，如療程≥14 d，其安全性和療效尚不明確。

綜上所述，含呋喃唑酮四聯(lián)療法對Hp根除失敗者的療效高于三聯(lián)療法，不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯增加，因此可考慮將含呋喃唑酮四聯(lián)療法用于本地區(qū)患者Hp感染的根除治療。但由于本研究樣本量有限，其安全性還有待于進一步觀察和研究。

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