Barrett食管診斷和治療新進展
——美國、英國和中國新指南比較

年媛媛 張 軍

西安交通大學第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(710003)

Barrett食管(BE)是長期胃食管反流引起的一種適應性改變，與食管腺癌和賁門癌的發(fā)生直接相關。早期的研究可能對BE的癌變率估計過高，近期兩項大規(guī)模研究[1-2]顯示，BE患者高度異型增生/癌變的總發(fā)生率分別是每年0.22%和0.26%。盡管BE對個體期望壽命值無明顯影響，癌變率相對較低，但卻給患者的心理和經(jīng)濟造成很大負擔，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。

從首次報道BE至今已有60余年，但關于BE的診斷和治療方面仍存在諸多爭議，如BE的定義、診斷BE是否必須有腸化生(IM)、單純柱狀上皮化生是否具有癌變危險、BE內(nèi)鏡治療方案和隨訪方案的選擇等。圍繞這些爭議，美國、英國胃腸病學分會和我國中華醫(yī)學會消化病學分會分別于2011年、2013年、2011年更新了BE診治共識[3-5]?，F(xiàn)根據(jù)美國、英國和我國的BE最新指南，介紹BE診斷和治療方面的最新進展，比較各指南BE診治的異同點。

一、定義

BE是指食管下段復層鱗狀上皮被化生的單層柱狀上皮所替代的一種病理現(xiàn)象，爭議焦點在于IM是否是必需的(表1)。

表1 美國、英國和中國指南對BE的定義

美國指南強調(diào)由于目前研究表明只有IM才具有癌變性，因此必須有IM才能診斷BE。但有研究[6-8]顯示，單純柱狀化生上皮經(jīng)5年隨訪后有54.8%的患者經(jīng)內(nèi)鏡證實出現(xiàn)IM，經(jīng)10年隨訪后則有90.8%的患者出現(xiàn)IM，BE的IM發(fā)生率與柱狀化生上皮長度呈正相關，無IM的BE與BE伴IM的異型增生、癌變發(fā)生率相當。但另一項研究[1]顯示BE伴IM的高度異型增生、癌變率明顯高于無IM的BE。此外，內(nèi)鏡診斷≥1 cm的BE的可靠系數(shù)為0.72，而<1 cm的BE其系數(shù)僅為0.22[9]。因此英國指南修訂了BE定義：食管下段柱狀上皮化生，長度≥1 cm，內(nèi)鏡下清楚可見，食管黏膜活檢提示是柱狀上皮。該指南強調(diào)IM不是診斷BE的必需條件，但在制定診治和隨訪方案時需考慮是否存在IM。

二、臨床表現(xiàn)

BE主要表現(xiàn)為胃食管反流病(GERD)的癥狀，但流行病學資料顯示，近40%的患者并無GERD癥狀[5]。

三、診斷

BE診斷主要根據(jù)內(nèi)鏡檢查和病理檢查。由于各國對BE的定義不同，其診斷標準也不同，主要區(qū)別點在于診斷BE是否需病理確認存在IM。美國和英國指南關于BE診斷標準參見BE定義所述。我國BE診治共識中推薦將內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管下段有柱狀上皮時稱為“內(nèi)鏡下可疑BE”，經(jīng)病理學檢查證實有柱狀細胞存在時即可診斷為BE，發(fā)現(xiàn)IM更支持BE的診斷。各指南分別從以下幾個方面闡述診斷時的注意事項：

1. 內(nèi)鏡診斷方面：①胃食管連接處(GEJ)的定位：GEJ是管狀食管與囊狀胃的交界，其內(nèi)鏡下定位的標志為食管下端縱行柵欄樣血管末梢或最小充氣狀態(tài)下胃黏膜皺襞的近側(cè)緣。美國和英國指南均推薦胃皺襞近端作為GEJ的標志點。食管下端柵欄樣血管由于易受局部炎癥、血管變異、呼吸和食管蠕動等因素的影響，診斷準確性較差；②內(nèi)鏡下分型：按IM的柱狀上皮長度分類，長節(jié)段BE指IM的柱狀上皮累及食管全周且長度≥3 cm，短節(jié)段BE指IM的柱狀上皮未累及食管全周或雖累及全周但長度<3 cm； 按內(nèi)鏡下形態(tài)可分為全周型、舌型和島型；③為便于精確診斷，推薦采用布拉格C&M分類法，C代表全周型IM黏膜的長度，M代表IM黏膜的最大長度。

2. 活檢方法：①推薦使用普通白光內(nèi)鏡，采取Seattle四象限活檢法，即常規(guī)從GEJ開始向上每間隔2 cm分別在四個象限取活檢，每個間隔取8塊以上的黏膜組織能有效提高IM的檢出率[8]。雖然這種活檢方法操作費時、費用高，但卻是目前惟一有效的方法。統(tǒng)計研究[10-12]顯示，僅10%～79%的醫(yī)師按照此方案活檢，BE長度越長，四象限活檢法應用率越低，不規(guī)范活檢將導致異型增生的檢出率明顯降低。如患者第一次檢查時無法耐受活檢，建議盡早隨訪并行規(guī)范活檢；②美國指南強調(diào)，任何不規(guī)則處取的活檢標本需單獨標注、送檢；對可疑異型增生、已有異型增生或可疑癌變者推薦每間隔1 cm進行四個象限活檢；③使用色素內(nèi)鏡或更先進的內(nèi)鏡技術可能有助于指導異型增生和黏膜不規(guī)則處的活檢，但不推薦作為BE常規(guī)隨訪手段。

3. 異型增生的病理診斷：由于對異型增生的診斷標準不同，文獻資料中輕度異型增生發(fā)展為重度異型增生或食管腺癌的概率波動很大，為0.5%～13.4%；文獻顯示，重度異型增生者發(fā)展為食管腺癌的概率是每年6%[3]。對異型增生的診斷、分級直接影響治療和隨訪的決策。目前BE異型增生主要依靠組織結(jié)構和細胞形態(tài)的異型性，診斷的主觀性很強、重復性差，缺乏客觀的判斷標準或分子標記物。美國和英國指南均推薦異型增生需至少兩位病理醫(yī)師確認，其中一名最好是食管病理方面的專家。目前病理診斷中存在的問題：對輕度異型增生過度診斷，難以準確鑒別輕度異型增生(尤其是輕度異型增生伴炎癥存在)和重度異型增生。

4. 免疫組化檢查：研究發(fā)現(xiàn)一些分子標記物在BE、BE異型增生和BE癌變組織中表達有差異性，但目前仍處于實驗階段。美國指南中不推薦使用分子標記物確認異型增生的診斷或作為衡量BE癌變危險程度的標記物。但英國指南表明對伴異型增生的BE患者行病理診斷時，聯(lián)合行p53免疫組化檢查可提高診斷的正確性，p53免疫組化檢查應作為臨床診斷的常規(guī)項目。其他異同點見表2。

四、治療

原則是控制胃食管反流，消除癥狀，防治并發(fā)癥。主要方法有生活干預、藥物、內(nèi)鏡和手術治療。

1. 生活干預和藥物治療：主要是控制胃食管反流的不適癥狀，具體方法與無BE的GERD患者相同。推薦使用質(zhì)子泵抑制劑 (PPI)控制胃食管反流癥狀。由于目前尚無證據(jù)表明PPI能預防BE或腺癌的發(fā)生，也無證據(jù)表明其可逆轉(zhuǎn)柱狀上皮，因此不推薦預防性使用PPI。美國指南不推薦嘗試消除食管酸暴露(PPI劑量>1次/d、食管pH監(jiān)測來定量PPI劑量或抗反流手術)來預防異型增生和食管腺癌。

表2 診斷BE時英國和美國共識的異同點

#表示未作說明

由于BE患者的心血管疾病發(fā)病率高，推薦監(jiān)測心血管疾病的危險因素，當有危險因素時可用阿司匹林預防。盡管目前證據(jù)顯示非甾體消炎藥(NSAIDs)可降低食管癌的發(fā)病率，但尚不明確這種潛在的益處是否大于藥物的不良反應，因此當無其他指征時不推薦單獨使用阿司匹林預防食管腺癌。

2. 內(nèi)鏡治療：目的是消除所有BE上皮、阻止瘤變、逆轉(zhuǎn)為正常鱗狀上皮。對于BE和BE伴異型增生或早期癌的內(nèi)鏡治療技術進展很快，我國指南中這部分內(nèi)容比較簡單，而美國和英國指南對此進行了詳細的介紹。目前可用于根除BE的內(nèi)鏡技術有射頻消融(RFA)、光動力療法(PDT)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(EMR)、冷凍療法和熱能療法，最常用的是RFA、EMR或兩者聯(lián)用。

①單純BE：對無異型增生者，內(nèi)鏡治療在降低癌變率方面是否較長期內(nèi)鏡隨訪更具有成本-效益比，目前尚無對照試驗數(shù)據(jù)。因此美國指南對無異型增生者不推薦內(nèi)鏡治療，而對無異型增生但有進展為重度異型增生或癌變危險因素的患者，推薦RFA單獨或聯(lián)合EMR治療。英國指南介紹如患者首次病理檢查不能明確排除伴異型增生，建議抗反流治療6個月后復查內(nèi)鏡，若病理仍無明確異型增生，則按照無異型增生的BE進行隨訪。

②BE伴輕度異型增生：美國指南中經(jīng)兩位病理醫(yī)師證實的BE伴輕度異型增生推薦應用RFA，RFA可使90%的輕度異型增生獲得鱗狀上皮逆轉(zhuǎn)。但在英國指南中強調(diào)由于隨機對照的文獻資料有限、輕度異型增生自然病程不明確、病理診斷的準確性較差、不能明確內(nèi)鏡治療是否優(yōu)于單純內(nèi)鏡隨訪，建議患者每隔6個月復查內(nèi)鏡，RFA不作為常規(guī)治療項目。

因此BE伴輕度異型增生是否治療以及如何選擇治療方案尚需結(jié)合患者意愿和醫(yī)師經(jīng)驗來決定。

③BE伴重度異型增生或早癌：美國和英國指南均推薦行內(nèi)鏡根除治療優(yōu)于隨訪。推薦的內(nèi)鏡根除方法有RFA、PDT、EMR，70%～80%的高度異型增生可在內(nèi)鏡下成功治療。英國指南對BE伴重度異型增生或早癌治療的流程以及內(nèi)鏡治療方法的選擇作了詳細的說明，精簡如下(圖1)。

注：食管癌TNM分期，T1b：腫瘤侵及黏膜下層；SM1：腫瘤侵及黏膜下層上1/3

如流程圖所示，扁平型重度異型增生/黏膜內(nèi)癌，若無肉眼可見病灶，推薦RFA治療，對治療后殘余BE黏膜行內(nèi)鏡治療可降低其瘤變率。EMR可實現(xiàn)分期診斷和治療的目的，可作為肉眼可見的異型增生和腫瘤侵及黏膜固有層(T1a)腺癌的首選治療方式。對于手術有巨大風險且預后良好的T1b腺癌患者(T1b SM1、分化良好、不伴淋巴管浸潤)，內(nèi)鏡治療可替代外科治療，而T1b腺癌伴黏膜和黏膜下浸潤者(T1b SM2-SM3)，不應考慮內(nèi)鏡治療。

目前RFA和PDT并無嚴格的對照研究，但似乎RFA較PDT更有效且嚴重不良反應少。目前的文獻資料尚不足以評估冷凍治療的價值，因此異型增生或具有發(fā)展為高度異型增生和癌變危險因素的 BE患者不推薦使用冷凍療法。

BE伴高度異型增生或T1期腫瘤患者在EMR治療前，不建議行CT或PET-CT評估病情，因其準確性不如超聲內(nèi)鏡。超聲內(nèi)鏡對T1期病變的診斷準確性也不理想，不推薦作為常規(guī)檢查，但當內(nèi)鏡醫(yī)師不能排除浸潤性腫瘤時建議行超聲內(nèi)鏡檢查以指導治療方案的選擇。對于T1b SM1病變有可見淋巴結(jié)時，在安排內(nèi)鏡切除前建議超聲內(nèi)鏡明確是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

BE伴異型增生經(jīng)內(nèi)鏡治療后再生的鱗狀上皮細胞無分子生物學異常，可保持數(shù)年。PDT治療后殘留IM的發(fā)生率高于RFA，殘留的IM可能會發(fā)生癌變[16-17]。此外，BE內(nèi)鏡治療后在GEJ處可能會再復發(fā)。因此BE內(nèi)鏡治療后的隨訪是必要的，推薦重度異型增生治療后的第一年每3個月復查一次內(nèi)鏡加活檢，之后每年1次。

3.手術治療：分為兩方面，抗反流術和食管腺癌的手術治療。

抗反流術包括內(nèi)鏡下抗反流術和外科手術，雖然能在一定程度上改善反流癥狀，但不影響其自然病程，抗反流術并不比GERD藥物治療對于預防BE癌變更有效，因此僅對PPI沒有療效或療效很小的患者才建議其考慮行抗反流術。

對伴有重度異型增生的BE和局限于黏膜層的早期癌患者，內(nèi)鏡治療和手術治療能達到同樣的效果，且成本-效益比較高、并發(fā)癥相對少。對于腫瘤侵及黏膜下層者，建議手術治療。

五、監(jiān)測和隨訪

1. 篩查：美國和英國指南均不建議對普通GERD患者篩查BE。美國指南推薦具有多個食管腺癌危險因素(如年齡≥50歲、男性、白種人、有食管裂孔疝、有慢性GERD病史、肥胖特別是腹型肥胖)，建議篩查BE。英國指南則推薦具有慢性GERD癥狀和多種危險因素(至少符合以下因素的三項：年齡≥50歲、白種人、男性、肥胖)者內(nèi)鏡篩查BE，如具有家族史(一級親屬中≥1例患BE或相關腺癌)可適當放寬篩查條件。

2. 隨訪：目的是早期發(fā)現(xiàn)異型增生和早癌。雖無長期隨機對照研究結(jié)果，但短期研究顯示內(nèi)鏡隨訪可降低食管腺癌的病死率。推薦內(nèi)鏡加活檢是目前惟一有效的隨訪手段。內(nèi)鏡隨訪的間隔時間應根據(jù)異型增生的程度而定(表3)，不同指南對間隔時間的規(guī)定略有不同。具體的隨訪間隔時間可能需考慮BE長度、是否存在IM、患者意愿、經(jīng)濟情況、醫(yī)師經(jīng)驗等多種因素綜合決定。此外，不建議將生物標記物列入隨訪監(jiān)測方案，不建議隨訪賁門或不規(guī)則齒狀線處的IM。

自1950年首次描述BE之后出現(xiàn)了眾多的定義，這給BE的診斷、治療和對比不同研究結(jié)果帶來不少困難。新指南的不斷更新體現(xiàn)了對BE的新認識， 使臨床醫(yī)師對BE的診斷、 隨訪和治療更科學。

表3 美國、英國和中國指南關于BE隨訪方案的規(guī)定

我國目前有關BE 的發(fā)病率和癌變率均缺少循證醫(yī)學的資料。但現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)與BE相關的食管腺癌我國并沒有增加，而GEJ腺癌卻有增加的報道，但也缺少大宗臨床研究。建議我國臨床醫(yī)師依據(jù)中國BE診治共識，并參考英美的指南指導臨床對BE的診斷和治療，避免過度診治。

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