非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療研究進(jìn)展

蔣濤 周彩存

1 概述

肺癌是我國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，《2013年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》顯示：“肺癌已經(jīng)成為我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病的第一位，每年新發(fā)病例達(dá)60萬(wàn)?！狈伟┳畛Ｒ姷倪h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部，肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為20%-65%[1,2]，是腦轉(zhuǎn)移性腫瘤中最常見的類型。曾有報(bào)道[3,4]指出，大約有40%確診肺癌的患者在疾病進(jìn)程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者占據(jù)了大部分。NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后很差，有關(guān)報(bào)道[5]指出其中位生存期為7個(gè)月，1年生存率僅為20%。

在過(guò)去的幾十年間，對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者，治療方法主要包括以下幾種：①全腦放療（whole-brain radiotherapy, WBRT）?？傮w來(lái)說(shuō)，WBRT可以快速緩解神經(jīng)癥狀，提高患者生存期。但是一項(xiàng)III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)[6]在比較最佳支持治療（optimal supportive care, OSC）聯(lián)合WBRT和單純OSC對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩組的中位生存期分別為49 d、51 d，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且生存質(zhì)量無(wú)明顯差異。②立體定向放射治療（stereotactic radiosurgery, SRS）。立體定向放射治療具有定位精確、劑量集中和安全快速等特點(diǎn)，并且具有非侵襲性、損傷相對(duì)較小和恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，可以快速控制局部腫瘤進(jìn)展，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。但Kim等[7]比較了分別以化療，WBRT和SRS作為NSCLC無(wú)臨床癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者的主要治療手段的療效后發(fā)現(xiàn)，三組間的中位生存期分別為13.9個(gè)月、17.7個(gè)月、22.4個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.86）。③手術(shù)治療。目前手術(shù)治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者中應(yīng)用十分有限，僅局限于下列患者：顱內(nèi)為孤立性病灶或相互靠近的多個(gè)病灶；病灶位置較表淺、位于非重要功能區(qū)；患者的全身狀態(tài)良好；肺部病灶已控制，無(wú)其他器官轉(zhuǎn)移。而對(duì)于大多數(shù)NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者而言，在明確診斷時(shí)，就已經(jīng)失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)了。④化療?；熢贜SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療中占有很重要的位置。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為化療藥物難以通過(guò)血腦屏障，對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療效果有限。但近期研究表明肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)血腦屏障已有破壞，存在一定的通透性。許多化療藥物可以透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，發(fā)揮抗腫瘤作用。許多臨床試驗(yàn)[8-11]已經(jīng)證實(shí)：以鉑類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合培美曲塞、長(zhǎng)春瑞濱等化療藥物可使NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存獲益，對(duì)顱內(nèi)病灶的有效率較高，中位生存期可達(dá)7.4個(gè)月-9.1個(gè)月，毒副反應(yīng)可以耐受。

近年，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，分子靶向治療已成為NSCLC治療的重要手段，分子靶向藥物也為NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療提供了新的方法。目前，對(duì)腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者應(yīng)用靶向藥物治療的研究越來(lái)越多，其安全性和有效性是研究的重點(diǎn)。本文就靶向藥物治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展作一綜述。

2 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFRTKI）

2.1 EGFR-TKI單藥治療 EGFR-TKI目前已廣泛用于NSCLC的治療，其中女性、不吸煙、東亞人種及EGFR突變患者經(jīng)EGFR-TKI治療效果較好。IPASS、NEJ002、WJTOG3405、EURTAC、OPTIMAL等研究已證實(shí)EGFRTKI一線治療EGFR突變的晚期NSCLC患者的療效優(yōu)于化療。EGFR-TKI對(duì)EGFR突變型的NSCLC患者治療的緩解率（response rate, RR）可達(dá)60%-80%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）可達(dá)8個(gè)月-13個(gè)月，且毒副作用小，與化療相比可以明顯改善患者的生活質(zhì)量[12-14]。據(jù)Weber等[15]的研究報(bào)道：EGFR-TKI能通過(guò)血腦屏障，可用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療，其代表性的藥物有吉非替尼和厄洛替尼。對(duì)于EGFR突變型的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TKI治療的反應(yīng)率可達(dá)60%-100%，中位總生存期（overall survival, OS）可達(dá)15個(gè)月-20個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期可達(dá)6.6個(gè)月-11.7個(gè)月（表1）[16-24]。盡管目前還沒(méi)有足夠的證據(jù)來(lái)說(shuō)明EGFR-TKI中哪一種藥物具有更好的療效，但已經(jīng)報(bào)道的研究提示，在相同的推薦劑量下，厄洛替尼比吉非替尼具有更高的血藥濃度，且其具有更高的血腦屏障透過(guò)比例，并能向顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶靶向濃聚等優(yōu)點(diǎn)。這提示我們厄洛替尼可能使NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者獲得更大的治療效益。

2.2 EGFR-TKI序貫或聯(lián)合療法 臨床上EGFR-TKI不僅可以作為單藥使用，也經(jīng)常聯(lián)合其他治療方法。一項(xiàng)觀察厄洛替尼聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者療效的II期臨床研究[24]，入組的40例患者經(jīng)治療后，總疾病控制率為86%，中位生存期11.8個(gè)月；其中17例明確EGFR突變狀態(tài)的患者中，EGFR突變型和EGFR野生型的中位生存期分別為19.1個(gè)月和9.3個(gè)月，整個(gè)治療中沒(méi)有增加神經(jīng)系統(tǒng)的毒性。說(shuō)明EGFR-TKI聯(lián)合WBRT較單純WBRT或許可以提高療效。然而最新的一項(xiàng)III期臨床研究實(shí)驗(yàn)（RTOG 0320）[25]，在比較了WBRT+SRS、WBRT+SRS+替莫唑胺、WBRT+SRS+厄洛替尼三種治療方案后發(fā)現(xiàn)：WBRT+SRS聯(lián)合厄洛替尼或替莫唑胺治療方案縮短了患者的生存期，并且增加了毒副反應(yīng)。NSCLC伴1個(gè)-3個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶的126例患者入組，隨機(jī)分為WBRT+SRS組（44例）、WBRT+SRS+替莫唑胺組（39例）、WBRT+SRS+厄洛替尼組（41例），三組的中位生存期分別為13.4個(gè)月、6.3個(gè)月、6.1個(gè)月，WBRT+SRS組的生存期較其他兩組明顯延長(zhǎng)（P＜0.01），6個(gè)月內(nèi)WBRT+SRS組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)展率和生存質(zhì)量較其他兩組有明顯優(yōu)勢(shì)（P＜0.01），三組的3級(jí)-5級(jí)毒副反應(yīng)率分別為11%、41%、49%（P＜0.01）。其他的II期臨床試驗(yàn)則報(bào)道EGFR-TKI聯(lián)合WBRT是安全有效的（表 1）。但由于這些研究樣本量較小、混雜因素較多，結(jié)論還有待設(shè)計(jì)更加完善的多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)來(lái)考證。

表1 EGFR-TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床試驗(yàn)和研究Tab 1 Trials and studies about the treatment of EGFR-TKIs for NSCLC patients with brain metastases

3 棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4間變性淋巴瘤激酶融合基因抑制劑（echinoderm microtubule associated protein like 4 anaplastic lymphoma kinase inhibitor, EML4-ALK inhibitor）

EML4-ALK是NSCLC中新發(fā)現(xiàn)的癌變驅(qū)動(dòng)基因[26]。在NSCLC患者中有約3%-7%的患者含有該融合基因，一般不與EGFR、K-ras、HER2及BRAF突變同時(shí)存在[27]。ALK抑制劑的代表藥物是克唑替尼。目前關(guān)于克唑替尼用于治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床資料還很少[28]，但現(xiàn)有的一項(xiàng)單臂II期臨床試驗(yàn)（PROFILE 1005）和一項(xiàng)隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)（PROFILE 1007）在分析了入組的存在腦轉(zhuǎn)移的111例患者后發(fā)現(xiàn)：克唑替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的緩解率為9%，疾病控制率為79%。在PROFILE 1007試驗(yàn)中，40%的NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者存在ALK基因重排。這些數(shù)據(jù)提示我們，克唑替尼有可能對(duì)成為ALK融合基因（ALK+）的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者新的治療手段。但也有報(bào)道[29]稱克唑替尼血腦屏障透過(guò)率很低，無(wú)法在腦脊液中達(dá)到有效治療濃度。以及克唑替尼的耐藥性問(wèn)題和其對(duì)于ALK野生型的患者治療無(wú)益。這些問(wèn)題已經(jīng)引起了人們的足夠重視，目前正在研制開發(fā)的第二代ALK抑制劑有可能解決上述問(wèn)題，并為ALK+NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者帶來(lái)新的曙光。

4 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth foctor,VEGF）拮抗劑

VEGF在腫瘤新生血管形成過(guò)程中起到了重要的作用，其代表藥物主要有阿瓦斯汀和貝伐珠單抗。貝伐珠單抗與鉑類、紫杉醇類藥物聯(lián)用可以有效改善非鱗癌NSCLC患者的預(yù)后。以往的臨床試驗(yàn)往往會(huì)把合并腦轉(zhuǎn)移作為NSCLC患者排除入組的標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為他們會(huì)增加顱內(nèi)出血的比率。但Socinski等[30]在回顧的了17項(xiàng)關(guān)于貝伐珠單抗的臨床試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者是安全有效的，并且不會(huì)增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的發(fā)生率。一項(xiàng)納入了91例的二期臨床試驗(yàn)，評(píng)估貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑，紫杉醇作為一線治療方案，聯(lián)合厄洛替尼作為二線治療方案的安全性和有效性，結(jié)果一線治療組顱內(nèi)病灶緩解率為64.2%，二線治療組顱內(nèi)病灶緩解率為20.8%，二者均高于對(duì)照組；隨訪過(guò)程中僅有1例出現(xiàn)顱內(nèi)出血（Grade 1）。這些數(shù)據(jù)提示我們，VEGF拮抗劑和其它靶向藥物的聯(lián)用，可能會(huì)使NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療獲益。

5 其他靶向抑制劑

目前我們還沒(méi)有見到關(guān)于K-ras、HER-2、BRAF、RET等的抑制劑用于治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的報(bào)道，但隨著我們對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移相關(guān)分子機(jī)制的深入研究，上述靶向抑制劑將可能用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移部分亞型患者的治療。

6 EGFR突變與NSCLC腦轉(zhuǎn)移

EGFR突變不僅在肺腺癌的患者非常常見，在NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者，也發(fā)現(xiàn)了EGFR的突變。Matsumoto等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)EGFR突變狀態(tài)可能在肺癌早期的發(fā)生發(fā)展和腦部轉(zhuǎn)移起到重要作用。一項(xiàng)回顧性研究分析了110例進(jìn)展期NSCLC患者的原發(fā)病灶的EGFR突變情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)晚期出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者EGFR突變頻率明顯高于沒(méi)有出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者。一項(xiàng)由紀(jì)念斯隆-凱瑟琳癌癥中心主持的納入139例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的隨訪研究[32]，結(jié)果顯示：使用EGFR-TKI的患者5年生存率為60%，而沒(méi)有使用的患者僅為20%-30%。然而，一項(xiàng)納入100例明確EGFR突變的NSCLC患者在使用了EGFR-TKI之后增加了患者出現(xiàn)腦部轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[33]?？傊壳癊GFR突變與NSCLC之間的關(guān)系還沒(méi)有明確的定論，EGFR-TKI能否給NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者帶來(lái)生存獲益需要更多的臨床證據(jù)來(lái)說(shuō)明。

7 展望

肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高[1,2,34]，系統(tǒng)治療是目前NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的主要治療方法，化療和靶向治療各有其特點(diǎn)。有關(guān)學(xué)者建議將兩者聯(lián)合應(yīng)用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療。但如何確定二者的治療順序，何時(shí)采用化療或靶向治療可以使獲得最大的生存效益，仍需要更多的臨床試驗(yàn)證據(jù)。NSCLC腦轉(zhuǎn)移的靶向治療已經(jīng)被越來(lái)越多的試驗(yàn)證實(shí)安全有效。在考慮使用靶向藥物時(shí)，最重要的是要篩選相應(yīng)亞型的患者人群。另外，對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的深入研究將有助于我們對(duì)其的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，最終達(dá)到提高患者生存率、改善預(yù)后的目標(biāo)。