中西醫(yī)結(jié)合治療PCOS不孕癥患者的臨床研究

● 鄭潔莉 陳小平 耿紅玲

?

中西醫(yī)結(jié)合治療PCOS不孕癥患者的臨床研究

● 鄭潔莉*陳小平 耿紅玲

目的：探討益腎活血中藥聯(lián)合克羅米芬治療PCOS不孕患者的臨床療效。方法：80例PCOS不孕患者隨機(jī)分為2組，治療組予益腎活血中藥+克羅米芬，對(duì)照組予克羅米芬治療，連用3個(gè)月經(jīng)周期。觀察兩組患者周期排卵率、妊娠率，兩組HCG日及黃體中期子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜類型以及兩組的臨床療效。結(jié)果：①治療組排卵率(77.48%)優(yōu)于對(duì)照組(63.81%)(P<0.05)；②治療組在HCG日及黃體中期的內(nèi)膜厚度及A型內(nèi)膜較對(duì)照組均有增加(P<0.05)；③治療組妊娠率(62.16%)優(yōu)于對(duì)照組(37.14%)(P<0.05)；④治療組總有效率(89.19%)優(yōu)于對(duì)照組(71.43%)(P<0.05)。結(jié)論：中西藥結(jié)合治療PCOS不孕患者，既可提高排卵率，又可改善子宮內(nèi)膜容受性，從而提高妊娠率。

多囊卵巢綜合征 益腎活血 克羅米芬

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期婦女常見的一種內(nèi)分泌和糖脂代謝紊亂性疾病，發(fā)病率高達(dá)5%～10%[1]。臨床上以卵巢功能障礙為顯著特征，占排卵功能失調(diào)導(dǎo)致的不育夫婦中的21%[2]。其典型的表現(xiàn)為卵巢多囊性改變、高雄激素血癥和黃體生成素/促卵泡激素比值增高，以及不同程度的月經(jīng)異常、不孕、多毛、痤瘡及肥胖等，是造成育齡期不孕的重要原因。在PCOS患者中，排卵障礙性不孕占75%[3]。臨床上，單純西藥治療效果欠佳，中藥治療能在改善臨床癥狀，調(diào)整月經(jīng)周期，促排卵，助孕等方面有明顯的優(yōu)勢(shì)。2013年1月～2014年1月，筆者運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合療法治療多囊卵巢綜合征患者37例，并與單純西藥治療的35例對(duì)比觀察，療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2013年1月～2014年1月在本院婦科門診80例PCOS不孕癥患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各40例，治療過程中治療組丟失3例，對(duì)照組丟失5例。治療組平均年齡25.3±4.03歲(最小20歲，最大35歲)，平均病程2.26±4.32年；對(duì)照組平均年齡28.72±4.16歲(最小22歲，最大37歲)，平均病程2.51±4.53年。對(duì)雄激素水平較高者，促排之前使用達(dá)英-35預(yù)處理，待雄激素降至正常水平再使用促排卵藥。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組患者在年齡、病程、臨床情況等方面，差異無顯著性意義(P>0.05)，兩組具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2003鹿特丹會(huì)議[4]①稀發(fā)排卵或無排卵。②高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥。③卵巢多囊性改變：一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9mm的卵泡≥12個(gè)，和(或)卵巢體積≥10ml。④上述3條中符合2條，并排除其他高雄激素病因：先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤。

1.2.2 不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)不孕癥的定義：夫婦同居1年以上，有正常性生活，且未采取任何避孕措施而不能受孕[5]。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)婚后有正常性生活且未避孕未孕1年；(3)經(jīng)HSG或?qū)m腹腔鏡檢查，宮腔形態(tài)正常，至少1側(cè)輸卵管通暢；(4)男方精液常規(guī)正常；(5)排除其他不孕癥因素。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)男性不孕因素，如生精障礙和輸精障礙；輸卵管性因素，如輸卵管炎征阻塞不暢或發(fā)育不全；子宮因素，如子宮畸形、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜炎癥等；陰道因素，如外陰陰道發(fā)育異常及炎癥等；宮頸因素，如宮頸粘液功能異常，宮頸炎癥及宮頸免疫學(xué)功能異常等。治療過程中自動(dòng)退出者。

1.5治療方法對(duì)照組：經(jīng)期第5日開始予克羅米芬50mg，口服，每天1次，連用5天。同時(shí)服用補(bǔ)佳樂(戊酸雌二醇片)1mg，每天1次，連服至HCG日，當(dāng)卵泡直徑≥18mm時(shí)給予肌注HCG5000～10000u。并指導(dǎo)同房。連用3個(gè)月經(jīng)周期。若妊娠即停藥。

治療組：在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上，于經(jīng)期第5日加服益腎活血中藥(菟絲子、熟地黃、女貞子、金櫻子、當(dāng)歸、丹參、枸杞子、雞血藤、益智仁、甘草)至下次月經(jīng)來潮。

1.6觀察指標(biāo)兩組周期排卵率、妊娠率，兩組HCG日及黃體中期子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜類型，兩組臨床療效。

1.7療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中關(guān)于“閉經(jīng)”、“不孕”療效標(biāo)準(zhǔn)，于停藥3個(gè)月內(nèi)判定療效。治愈：妊娠(以生化妊娠為準(zhǔn))；有效：月經(jīng)狀態(tài)改善，每年行經(jīng)次數(shù)>6次，臨床癥狀改善，血清激素水平檢查較治療前改善；無效：癥狀、體征及生化指標(biāo)改善不明顯。妊娠判斷：基礎(chǔ)體溫高溫性≥18天，血尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性者，判斷為生化妊娠；B超宮內(nèi)孕囊及原始血管搏動(dòng)者為臨床妊娠。

2 結(jié)果

2.1兩組患者排卵率的比較治療組排卵率為77.48%，對(duì)照組排卵率為63.81%，兩組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者排卵率的比較(例)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.2兩組B超指標(biāo)的比較治療組在HCG日及黃體中期的內(nèi)膜厚度及A型內(nèi)膜較對(duì)照組均有明顯增加，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者HCG日、黃體中期子宮內(nèi)膜厚度及類型比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.3兩組患者妊娠率的比較治療組妊娠例數(shù)為23例，對(duì)照組妊娠例數(shù)為13例，妊娠率分別為62.16%，37.14%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者妊娠率的比較(例)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.4兩組患者臨床療效的比較治療組總有效率為89.19%，對(duì)照組總有效率為71.43%，兩組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較(例)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.5不良反應(yīng)治療組1例發(fā)生輕度惡心，余未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，對(duì)照組有2例輕度的卵巢過度刺激。

3 討論

PCOS是一種常見的生殖功能障礙性疾病，其機(jī)理尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要與內(nèi)分泌功能紊亂、下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能異常、高胰島素血癥和胰島素抵抗、腎上腺內(nèi)分泌功能異常有關(guān)。PCOS引起的月經(jīng)失調(diào)、不孕癥嚴(yán)重影響育齡婦女的生活質(zhì)量。多囊卵巢綜合征卵泡發(fā)育障礙的表現(xiàn)主要為無排卵、卵泡發(fā)育停滯及卵泡優(yōu)勢(shì)受阻等，從而引起無排卵性不孕。克羅米芬(CC)是PCOS促排卵的一線藥物，CC具有類雌激素結(jié)構(gòu)，作用于下丘腦-垂體水平，和雌激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，阻斷內(nèi)生雌激素的負(fù)反饋?zhàn)饔?，使FSH、LH上升，刺激卵泡發(fā)育和成熟[3]。CC半衰期長(zhǎng)(5d)，在卵泡發(fā)育的晚期中持續(xù)占據(jù)ER，且可以直接或間接影響內(nèi)源性激素平衡，干擾子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育和內(nèi)膜與胚泡發(fā)育的同步性，影響內(nèi)源性甾體激素對(duì)子宮內(nèi)膜的生理調(diào)節(jié)作用，使子宮內(nèi)膜不同于自然周期，從而影響胚泡的著床和胚胎發(fā)育，導(dǎo)致臨床妊娠率較低[7]。并且CC存在著弱的抗雌激素作用，存在排卵率高而受孕率低的缺點(diǎn)。故臨床上經(jīng)常通過補(bǔ)充外源性雌激素來糾正CC抗雌激素作用。相關(guān)研究認(rèn)為[8]，多囊卵巢綜合征高流產(chǎn)率及不孕的主要原因是子宮內(nèi)膜容受性降低。子宮內(nèi)膜只在月經(jīng)周期中特定而短暫的時(shí)期具備接受胚胎植入的能力，這個(gè)時(shí)期叫“著床窗口期”，代表子宮內(nèi)膜接受胚胎著床的能力，是妊娠的關(guān)鍵因素。月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜厚度可反映內(nèi)膜功能狀態(tài)，適當(dāng)厚度的內(nèi)膜易于胚胎著床。在體外受精聯(lián)合胚胎移植技術(shù)方面研究中表明[9]，當(dāng)內(nèi)膜厚度<6mm時(shí)，胚泡種植發(fā)生率幾乎為0；當(dāng)內(nèi)膜厚度>14mm時(shí)，對(duì)妊娠率有明顯影響。故PCOS的不孕及低妊娠率與排卵障礙和子宮內(nèi)膜容受不良密切相關(guān)。

PCOS在中醫(yī)學(xué)中屬月經(jīng)失調(diào)、不孕癥范疇。筆者根據(jù)“腎主生殖”、“經(jīng)水出諸腎”理論，認(rèn)為腎虛是本病的根本病機(jī)。腎虛無力推動(dòng)氣血運(yùn)行，導(dǎo)致血行不暢致血瘀，與PCOS卵泡不能發(fā)育成熟和卵泡壁的過度增生不能破裂導(dǎo)致卵泡閉鎖的病理相符。故認(rèn)為PCOS的根本病機(jī)為腎虛血瘀，本研究在結(jié)合西醫(yī)促排卵基礎(chǔ)上，發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢(shì)，加用益腎活血中藥，使得治療組排卵率及妊娠率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在提高PCOS排卵率的同時(shí)，能增加排卵期及黃體中期即(著床窗口期)子宮內(nèi)膜的厚度，并使A型子宮內(nèi)膜發(fā)生率增加，使子宮內(nèi)膜變得更具有容受性，利于胚胎著床，從而提高妊娠率。

方中菟絲子、熟地、當(dāng)歸為君藥，共奏補(bǔ)腎填精、養(yǎng)血活血之效，補(bǔ)活結(jié)合，相得益彰，直擊病機(jī)；臣以金櫻子、女貞子、枸杞子滋腎填精養(yǎng)血，促進(jìn)內(nèi)膜充養(yǎng)，子宮內(nèi)膜形體生長(zhǎng)；佐以雞血藤、茺蔚子、丹參助當(dāng)歸養(yǎng)血活血，改善盆腔微循環(huán)；益智仁、甘草補(bǔ)脾益氣、養(yǎng)后天之脾以補(bǔ)先天腎之不足，且調(diào)和諸藥，并防活血化瘀之藥散血之慮，一補(bǔ)一行，標(biāo)本皆治，共奏精血生、氣血暢而行攝精納物之效?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為[10]補(bǔ)腎藥能提高垂體下丘腦的反應(yīng)，改善內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能，改善低雌激素環(huán)境，促卵泡發(fā)育成熟?；钛鏊幱懈纳婆枨谎毫髯儗W(xué)和微循環(huán)的作用，能使卵巢和子宮的供血加強(qiáng)，內(nèi)環(huán)境得到改善，從而使卵泡正常發(fā)育，E2(雌二醇)水平得到改善。

本研究發(fā)現(xiàn)治療組的排卵率及妊娠率、HCG日和黃體中期子宮內(nèi)膜厚度及A型內(nèi)膜較單純對(duì)照組明顯增加，說明中西藥結(jié)合組既提高排卵率，又可改善子宮內(nèi)膜容受性，并減少藥物的不良反應(yīng)，從而提高妊娠率。

總之，中西醫(yī)結(jié)合法治療PCOS，既發(fā)揮了西藥誘導(dǎo)排卵的優(yōu)越性，又借助中藥為卵泡的發(fā)育提供良好的條件，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)發(fā)育的同步化，為卵泡的發(fā)育和胚胎的發(fā)育提供良好的內(nèi)分泌環(huán)境條件，并可提高妊娠率。發(fā)揮中西醫(yī)專長(zhǎng)，相得益彰，從而收到滿意的臨床療效。

[1]Mohsen I A，Elkattan E，Nabil H，et al.Effect of metformin treatment on endometrial vascular indices in anovulatory obese/overweight women with polycystic ovarian syndrome using three-dimensional power doppler ultrasonography[J].J Clin Ultrasound，2013，41(5)：275-282.

[2]Gonzalez D，Thackeray H，Lewis P D，et al.Loss of WT1 expression in the endometrium of infertile PCOS patients：a hyperandrogenic effect?[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97(3)：957-966.

[3]Gorry A，White D M，F(xiàn)ranks S.Infertility in polycystic ovary syndrome：focus on low-dose gonadotropin treatment[J].Endocrine，2006，30(1)：27-33.

[4]崔琳琳，陳子江.多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)和診療指南介紹[J].國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志，2011，30(5)：405-408.

[5]Larsen U. Research on infertility：which definition should we use?[J].Fertil Steril，2005，83(4)：846-852.

[6]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則第1輯[S].1993：241-276.

[7]王 梅，唐 榮，梁志敏.多囊卵巢綜合征促排卵治療臨床研究[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2011，11(7)：781-783.

[8]鄭海珍，陳彩飛.達(dá)英-35、二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征不孕患者的臨床療效[J].中國(guó)婦幼保健，2010，(30)：4431-4433.

[9]廖國(guó)芳，李雅琪，楊 軍.二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征合并高胰島素血癥原發(fā)不孕35例臨床觀察[J].臨床合理用藥雜志，2012，5(4A)：34-35.

[10]劉 涓.補(bǔ)腎活血助孕湯對(duì)卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜的影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2006，13(10)：14-16.

鄭潔莉，女，副主任醫(yī)師。主要從事中西醫(yī)結(jié)合婦科的臨床與研究工作。

廣東省第二中醫(yī)院治未病中心(510095)