周劑量紫杉醇同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果

薛英波, 邱 冬, 馮志宇, 李 杭

(貴州省人民醫(yī)院 腫瘤科, 貴州 貴陽(yáng), 550002)

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦同步放化療為不可手術(shù)局部晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段,然而同步治療中的化療方案存在爭(zhēng)議。因紫杉醇既具有顯著的抗癌活性，又具有放射增敏作用，紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)方案成為同步治療較常用的方案，但存在毒性疊加，部分患者因不能耐受而中斷治療。目前有很多研究[1-3]表明，小劑量化療合并放療可能是一種高效、低毒的治療方法。作者采用紫杉醇每周小劑量同步放化療治療非小細(xì)胞肺癌，與常用的TP方案進(jìn)行對(duì)比，評(píng)價(jià)其療效、毒副作用及耐受性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年12月—2011年12月符合納入條件的患者60例，其中男50例，女10例，中位年齡59歲(38～75歲)，其中肺鱗癌32例，腺癌26例，大細(xì)胞癌2例。ⅢA期27例、ⅢB期33例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌，均經(jīng)CT、彩超等檢查有明確病灶的、根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(AJCC)2005年肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[4]診斷為ⅢA、ⅢB期初治患者，卡氏評(píng)分≥70分，年齡≤75歲。白細(xì)胞≥4.0×109/L, 血小板≥80×109/L, 肝腎功能正常。腦CT或MRI、腹部彩超、骨掃描排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。既往未接受過(guò)任何抗腫瘤治療。隨機(jī)分為每周小劑量紫杉醇的單藥組和紫杉醇聯(lián)合順鉑的聯(lián)合組，每組30例。治療前后記錄食管、肺、胃腸道、血液系統(tǒng)的反應(yīng)。記錄治療前后患者生存質(zhì)量。2組中位照射面積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者的臨床特征比較±s)

1.2 治療方法

放療技術(shù): ① 體位固定:所有患者取仰臥位，熱塑膜配合全碳纖維體位固定器進(jìn)行固定，以大致腫瘤體表中心配合三維激光定位系統(tǒng)指示，畫(huà)出定位標(biāo)志線，并在激光十字中心放置金屬標(biāo)志點(diǎn); ② CT模擬定位：采用德國(guó)西門(mén)子公司高精度64排螺旋CT機(jī)行薄層CT掃描，層厚3 mm, 上至環(huán)甲膜，下至肋膈角水平; ③ 圖像傳輸：通過(guò)醫(yī)院放射治療局域網(wǎng)絡(luò)傳輸定位CT圖像信息; ④ 靶區(qū)勾畫(huà)：利用Pinacle 8.0 h三維治療計(jì)劃系統(tǒng)軟件接收?qǐng)D像后按照國(guó)際輻射單位和測(cè)量委員會(huì)(ICRU)50號(hào)報(bào)告勾畫(huà)靶區(qū)及周?chē)匾M織。勾畫(huà)肺內(nèi)病變?yōu)榉未八?jiàn)腫瘤體積，其臨床靶區(qū)(CTV)為腺癌GTV在各個(gè)方向上外放8 mm形成CTV, 鱗癌GTV在各個(gè)方向上外放6 mm。勾畫(huà)縱膈靶區(qū)時(shí)采用縱膈窗，當(dāng)臨床診斷縱膈淋巴結(jié)受侵時(shí)，肺上、中葉病變的CTV應(yīng)包括胸廓入口至隆突下2～3 cm的同側(cè)中上縱隔淋巴結(jié)區(qū)，并在縱膈臨床陽(yáng)性淋巴結(jié)外放3～5 mm，肺下葉病變的CTV包括同側(cè)中下縱隔，主動(dòng)脈弓至隆突下5 cm的區(qū)域，并在縱膈臨床陽(yáng)性淋巴結(jié)外放3～5 mm。CTV在各個(gè)方向上外放5～10 mm成PTV; ⑤ 采用固定野靜態(tài)調(diào)強(qiáng)技術(shù)實(shí)施放療，由Pinnacle逆向計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)，射野為5野，方向由物理師根據(jù)實(shí)際情況予以設(shè)定，采用ELEKTA高能直線加速器8MVX線實(shí)施放療。95%PTV=60 Gy/2 Gy/30 f-64 Gy/2 Gy/32 f。TPS計(jì)劃完成后經(jīng)劑量體積直方圖評(píng)價(jià)并實(shí)施放療。要求雙肺V20≤30%, 心臟V40≤30%、V30≤40%, 脊髓最大放射劑量≤45 Gy。同步治療期間在化療后3 h接受放療?；煼椒ǎ?jiǎn)嗡幗M采用紫杉醇(生產(chǎn)廠家為海南海藥股份有限公司生產(chǎn)，商品名特素)45 mg/m2加入生理鹽水250 mL, 靜脈滴注1 h，第1、8、15、22、29、36天，共6次。放療結(jié)束后加TP方案(劑量及用法同聯(lián)合組)鞏固化療2周期。聯(lián)合組使用TP方案：紫杉醇150～175 mg/m2加入生理鹽水500 mL, 靜脈滴注中3 h, d 1; 順鉑75 mg/m2加入生理鹽水500 mL, 分3 d靜脈滴注, d 1～3。放療第1、5周各1次。放療結(jié)束后加TP方案鞏固化療2周期。預(yù)防性用藥：在紫杉醇滴注前12、6 h分別口服地塞米松10 mg，滴注前30 min給予西咪替丁0.3 g靜脈注射、異丙嗪25 mg肌肉注射。每天用藥前30 min常規(guī)給予5羥色胺受體拮抗劑如昂丹司瓊、格拉可瓊等止吐處理。治療期間每周復(fù)查血象，情況異常者隨時(shí)復(fù)查。每周期前進(jìn)行血生化(包括肝腎功能、電解質(zhì)、血糖)及心電圖、尿常規(guī)檢查。

1.3 療效和毒性評(píng)價(jià)

① 近期療效：在放射治療結(jié)束2月后，根據(jù)治療前后胸部增強(qiáng)CT評(píng)價(jià)。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按RECIST實(shí)體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)客觀評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，CR+PR計(jì)算有效率(RR); ② 遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為總生存率和中位生存時(shí)間; ③ 毒性評(píng)價(jià)：每周期化療前后檢查血、尿常規(guī)，肝腎功能及心電圖。詳細(xì)記錄KPS評(píng)分、體質(zhì)量、肺及食管等早期反應(yīng)，每周復(fù)查血常規(guī)，每2周(20 Gy)復(fù)查胸部CT?；煾狈磻?yīng)按WHO抗癌藥急性與亞急性毒性反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。放射治療毒副反應(yīng)按美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià); ④ 隨訪：治療后1年內(nèi)每3月隨訪1次，滿1年后每半年隨訪1次，每次常規(guī)體檢并復(fù)查肺部CT掃描、腹部彩超。部分患者行腦MRI及骨ECT檢查。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況

隨訪截止到2012年12月31日，全組失訪2例(均為聯(lián)合組)，隨訪率95%。60例患者全部完成治療，其中有5例(單藥組1例，聯(lián)合組4例)因白細(xì)胞減少而使治療時(shí)間延長(zhǎng)1周。到末次隨訪有32例患者生存。32例生存患者的隨訪時(shí)間為10～39月，中位隨訪時(shí)間為25月。

2.2 近期療效

單藥組及聯(lián)合組的CR、PR、RR(CR+PR)在各組所占的比率分別為6.7%、53.3%、60%和7.1%、60.7%、67.9%。2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者近期療效比較[n(%)]

2.3 遠(yuǎn)期療效

單藥組、聯(lián)合組的中位生存期(MST)及1、2年總生存率均無(wú)顯著差異(P=0.801)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者遠(yuǎn)期療效比較

2.4 毒副作用比較

2組主要毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為放射性肺炎、放射性食管炎、血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)等。單藥組和聯(lián)合組血液學(xué)毒性中白細(xì)胞減少及血小板減少(Ⅲ～Ⅳ級(jí))的發(fā)生率分別為10%、6.7%和57.1%、21.4%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。消化道反應(yīng)方面，聯(lián)合組比單藥組增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組放射性肺炎、放射性食管炎、肝腎功能損害的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 2組患者的治療相關(guān)毒副反應(yīng)比較

2.5 生活質(zhì)量比較

癥狀改善:單藥組30例中治療后獲得改善73.3%(22/30), 穩(wěn)定26.7%(8/30)。聯(lián)合組28例中治療后獲得改善82.1%(23/28)，穩(wěn)定17.9%(5/28)。2組患者治療前后癥狀改善率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

KPS評(píng)分變化:單藥組30例中治療后獲得改善66.7%(20/30), 穩(wěn)定30%(9/30), 惡化3.3%(1/30)。聯(lián)合組28例中治療后獲得改善39.3%(11/28), 穩(wěn)定17.9%(5/28), 惡化42.9%(12/28)。2組患者治療前后KPS評(píng)分改善率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

體質(zhì)量變化:單藥組30例中治療后上升40%(12/30), 穩(wěn)定46.67%(14/30), 下降13.3%(4/30)。聯(lián)合組28例中治療后上升7.1%(2/28), 穩(wěn)定17.9%(5/28), 下降42.86%(12/28)。2組患者治療前后KPS評(píng)分改善率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

3 討 論

非小細(xì)胞肺癌占全部肺癌病例的80%, 30%～40%的患者在確診時(shí)為局部晚期。近20年來(lái)，多項(xiàng)隨機(jī)臨床研究和薈萃分析均證明對(duì)于同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的療效優(yōu)于序貫治療，5年生存率由單純放療的5%提高到20%以上[5-7]。國(guó)際上一系列Ⅱ～Ⅲ期臨床研究均證實(shí)同期放化療對(duì)局部晚期不可切除的非小細(xì)胞肺癌可獲得約60%的有效率，1年生存率達(dá)60%左右，中位生存期13～16月[8-9]。本研究中，單藥組和聯(lián)合組的有效率分別為60%和67.9%, 1年生存率為63.3%、64.5%, 中位生存期為14～15.8月，與同類研究相似。

放療同時(shí)給予化療的劑量應(yīng)當(dāng)是小劑量還是標(biāo)準(zhǔn)劑量還存在爭(zhēng)論。在局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者同期化療方案中，目前以順鉑為主的方案應(yīng)用最多。2007年，美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中推薦紫杉醇+卡鉑方案和PE方案作為局部晚期NSCLC的同步治療方案。紫杉醇通過(guò)抗微管作用，抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，使細(xì)胞周期同步化，停留在對(duì)射線最敏感的G2+M期，從而加強(qiáng)了放射線的殺滅作用，被認(rèn)為是細(xì)胞周期特異性放射增敏劑同時(shí)它還能增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。為此，作者設(shè)計(jì)了每周紫杉醇單藥組與每3周紫杉醇加順鉑的聯(lián)合組隨機(jī)對(duì)照研究，采用每周小劑量的同步化療，以利用紫杉醇的放療增敏作用，期望其提高局部腫瘤退縮率和遠(yuǎn)期生存時(shí)間的同時(shí)，具有毒副反應(yīng)低的優(yōu)點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，2組近期有效率、中位生存期及1、2年的局部控制率、總生存率，均無(wú)顯著性差異。其原因可能與樣本量不足有關(guān)，有待于進(jìn)一步積累更多的病例以得出更為準(zhǔn)確的結(jié)論。

在不良反應(yīng)方面，相關(guān)研究[10-12]結(jié)果顯示，同步放化療造成3～4級(jí)放射性食管炎的發(fā)生率為14%～37%。本研究中，全組58例患者放射性食管炎3～4級(jí)放射食管炎的發(fā)生率13.79%(8/58); 單藥組和聯(lián)合組放射性食管炎的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本組患者放射食管炎的發(fā)生率低于歐美國(guó)家，提示亞洲患者的食管對(duì)放射治療的耐受性較好。本研究結(jié)果還顯示，2組血液學(xué)毒性的發(fā)生率及消化道反應(yīng)的發(fā)生率有顯著性差異(P<0.05)。考慮主要與兩藥聯(lián)合血液毒性及消化道毒性疊加有關(guān)。

隨著生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的建立，改善、提高患者生存質(zhì)量已成為肺癌治療方案設(shè)計(jì)中日益受到重視的問(wèn)題。從已有的文獻(xiàn)資料[13-15]可看出，體質(zhì)量下降、KPS評(píng)分、化療藥物、臨床分期及與肺癌相關(guān)癥狀出現(xiàn)可作為肺癌獨(dú)立的預(yù)后因素，對(duì)生存質(zhì)量評(píng)價(jià)的影響較大。本研究結(jié)果表明，單藥組與聯(lián)合組均可以明顯減輕癥狀，治療后咳嗽、咳痰及咯血癥狀減輕或消失，疼痛減輕，從而促進(jìn)精神、食欲、睡眠的恢復(fù)等。聯(lián)合組患者的KPS評(píng)分減低及體質(zhì)量下降明顯高于單藥組，分析原因主要有：首先順鉑的主要毒副作用為惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，尤其是女性患者，化療后長(zhǎng)時(shí)間厭食導(dǎo)致體重下降，減少日?；顒?dòng)量。其次聯(lián)合組化療后骨髓抑制發(fā)生率明顯高于單藥組，注射粒細(xì)胞刺激因子及白介素-11的比例較高，此類藥物導(dǎo)致患者全身肌肉關(guān)節(jié)疼痛等毒副作用影響患者食欲。

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