強(qiáng)化阿托伐他汀治療對(duì)急性腦梗死患者血清hs-CRP、IL-6、IL-8及MMP-9水平的影響

張家和

(江蘇省南通市瑞慈醫(yī)院, 江蘇 南通, 226010)

近年來(lái)隨著人們生活水平的提高以及飲食習(xí)慣的改變，腦血管疾病發(fā)病率逐年增高，中國(guó)每年發(fā)病率達(dá)200/10萬(wàn)，已成為僅次于腫瘤的第2位死亡原因[1], 其中腦梗死占70%～80%。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成是腦梗死發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，其中炎癥因子不僅與動(dòng)脈粥樣硬化形成密切相關(guān)，且參與了急性腦梗死早期的再灌注損傷和炎癥反應(yīng)。因此，在急性腦梗死的治療中抑制血清炎癥因子水平對(duì)減輕神經(jīng)損傷具有重要作用。他汀類藥物因其調(diào)脂、減輕炎癥反應(yīng)和穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用目前已在心腦血管疾病的預(yù)防和治療中占有重要地位[2]。本研究通過(guò)觀察給予急性腦梗死患者不同劑量阿托伐他汀治療前后血清hs-CRP、IL-6、IL-8及MMP-9水平的變化，探討強(qiáng)化阿托伐他汀治療急性腦梗死的可行性及療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院神經(jīng)內(nèi)科2013年1月—2014年1月收治的82例急性腦梗死患者，男50例，女32例，年齡45～79歲。均符合1995年第4屆全國(guó)腦血管疾病制定的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[3], 并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)。排除近期內(nèi)有手術(shù)外傷史，近2月內(nèi)服用過(guò)他汀類藥物，梗死后出血，以及合并急性心肌梗死、自身免疫性疾病、感染性疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤、對(duì)他汀類藥物過(guò)敏的患者。82例患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組41例，2組患者在年齡、性別、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、血脂水平等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法

所有患者均給予控制血壓、腦保護(hù)劑、抗血小板聚集等常規(guī)治療，對(duì)照組予阿托伐他汀(立普妥，美國(guó)輝瑞制藥有限公司), 10 mg, 口服, 1次/d。觀察組予阿托伐他汀40 mg/次, 1次/d, 2組療程均為2周。用藥期間監(jiān)測(cè)肝腎功能，如肝酶大于正常上限3倍則停用，如出現(xiàn)橫紋肌溶解等不良反應(yīng)者也退出治療。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前后抽取清晨空腹靜脈血，采用免疫散射比濁法測(cè)定hs-CRP, 采用ELISA法測(cè)定血清IL-6、IL-8及MMP-9水平，均按說(shuō)明書(shū)要求操作。并同時(shí)采用NIHSS對(duì)神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)分。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療前后血清hs-CRP、IL-6、IL-8及MMP-9水平比較

治療前2組患者血清hs-CRP、IL-6、IL-8及MMP-9水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 治療后2組均明顯下降(P<0.05), 且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后血清hs-CRP、IL-6、IL-8及MMP-9水平比較±s)

2.2 2組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較

2組患者治療前NIHSS評(píng)分比較無(wú)顯著差異(P>0.05), 治療后2組患者NIHSS評(píng)分均明顯下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較±s)

2.3 2組患者不良反應(yīng)比較

觀察組患者出現(xiàn)皮膚瘙癢3例，胃腸道不適4例，肌痛1例，肝酶升高4例(小于正常上限3倍)；對(duì)照組患者皮膚瘙癢2例，胃腸道不適2例，肝酶升高1例(小于正常上限3倍), 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

近年來(lái)研究證實(shí)，炎癥反應(yīng)全程參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸，其中炎癥因子如CRP、IL-6、IL-8及MMP-9等均具有重要作用，因此炎癥反應(yīng)是除血脂異常、糖尿病、高血壓等外致動(dòng)脈粥樣硬化重要因素[4]。CRP是一種主要由IL-6誘導(dǎo)肝臟合成的急性期反應(yīng)蛋白，可反映機(jī)體炎癥及組織損傷程度，較高水平的CRP可增加細(xì)胞黏附分子表達(dá)，使內(nèi)皮細(xì)胞和血管壁出現(xiàn)炎性反應(yīng)，引起缺血梗死病灶周圍血管痙攣，加重動(dòng)脈粥樣硬化[5]。目前也已有研究[6]證實(shí)，CRP水平與腦梗死患者的病情輕重程度、梗死范圍及預(yù)后均具有相關(guān)性。IL-6主要通過(guò)促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)及促進(jìn)局部凝血作用，影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性; IL-8通過(guò)促使中性粒細(xì)胞遷移至腦缺血部位，促使中性粒細(xì)胞顆粒釋放, 并抑制其凋亡，從而引起白細(xì)胞在腦缺血組織浸潤(rùn)和進(jìn)一步的細(xì)胞黏附[7]?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一種具有降解細(xì)胞外基質(zhì)作用的重要的酶類, MMP-9是該家族的重要一員，可通過(guò)降解動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的纖維帽成分，加速斑塊結(jié)構(gòu)破壞、破裂而導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生[8]。陶定波等[9]研究指出，腦梗死后血清MMP-9水平顯著升高，而使用MMP-9抑制劑、抗體等方法可明顯減少梗死面積，減輕神經(jīng)功能缺損程度。因此，MMP-9是反應(yīng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的重要癥指標(biāo)阿托伐他汀是新一代的羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA )還原酶抑制劑，已經(jīng)被眾多研究證實(shí)不僅具有降低總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇的經(jīng)典調(diào)脂作用，還具有抑制炎癥反應(yīng)、抗血小板聚集、抗氧化、改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定甚至縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、血管再生等多樣作用[10]。Kawai等[11]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，他汀類藥物可降低短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞模型的MMPs水平。GomeZ等[12]研究發(fā)現(xiàn)，非ST段抬高急性心肌梗死患者采用阿托伐他汀(80 mg/d)治療后, MMP-9可下降至正常水平。本研究以急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，對(duì)照組加用阿托伐他汀10 mg/d, 觀察組予強(qiáng)化阿托伐他汀治療(40 mg/d), 2周后2組患者血清CRP、IL-6、IL-8及MMP-9水平較治療前顯著下降，但觀察組降低更為明顯。神經(jīng)功能缺損情況觀察發(fā)現(xiàn)，觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，說(shuō)明阿托伐他汀可抑制急性腦梗死患者的炎癥因子水平，強(qiáng)化阿托伐他汀治療可使其進(jìn)一步降低，減輕腦梗死后腦組織缺血性損害。阿托伐他汀主要不良反應(yīng)是肝臟損害和肌肉毒性，但一般具有較好的安全性和耐受性，停藥后多可逆轉(zhuǎn)。

[1] 張嘯飛, 胡大一, 丁榮晶, 等.中國(guó)心腦血管疾病死亡現(xiàn)況及流行趨勢(shì)[J].中華心血管病雜志, 2012, 40(3): 179.

[2] 黃陸力.普伐他汀短期治療充血性心力衰竭對(duì)炎癥因子的影響分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2012, 22(8): 1619.

[3] 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì), 中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).腦血管疾病分類及各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志, 1996, 26(6): 376.

[4] 陳貴海.炎癥與缺血性腦卒中[J].中華神經(jīng)科雜志, 2010, 43(8): 531.

[5] 關(guān)泉峰, 劉紅, 董可輝, 等.超敏C反應(yīng)蛋白與腦卒中病變程度的相關(guān)性分析[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志, 2011, 28(11): 1028.

[6] Tsai N W, Lee L H, Huang C R, et al.The association of statin therapy and high-sensitivity C-reactive protein level for predicting clinical outcome in acute non-cardioembolic ischemic stroke[J].Clin Chim Acta, 2012, 413(23/24): 1861.

[7] 邰煒彥, 王蓓蕾.血清中IL-6、IL-8及TNF-α水平與高血壓致急性腦梗死損傷的相關(guān)性[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 11(3): 269.

[8] 朱衛(wèi)香, 劉彥敏, 韓亞軍, 等.缺血性腦卒中患者血清MMP-9、Hs-CRP與腦梗死體積及神經(jīng)功能缺損的關(guān)系[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志, 2012, 28(4): 341.

[9] 陶定波, 姜秀麗, 雷陽(yáng), 等.急性腦梗死患者血清MMP-9水平動(dòng)態(tài)變化意義及與預(yù)后的關(guān)系[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志, 2009, 26(4): 176.

[10] 劉英, 劉惠亮.阿托伐他汀多效性研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2013, 16(6): 601.

[11] Kawai H, Deguchi S, Deguchi K, et al.Protection against ischemic stroke damage by synergistic treatment with amlodipine plus atorvastatin in Zucker metabolic rat[J].Brain Res, 2011, 1382: 308.

[12] Gómez-Hernández A, Sánchez-Galán E, Ortego M, et al.Effect of intensive atorvastatin therapy on prostaglandin E2levels and metalloproteinase-9 activity in the plasma of patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome[J].Am J Cardiol, 2008, 102(1): 12.