高壓氧治療血管性癡呆隨機對照試驗的Meta分析

程媛媛++++++張云東

[摘要]目的 系統(tǒng)評價高壓氧治療血管性癡呆的療效和安全性。方法 分別在英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Science Online和Ovid英文數(shù)據(jù)庫以及CNKI和萬方中文系統(tǒng)，通過使用計算機以及手工檢索文獻，全面收集關于高壓氧治療血管性癡呆的隨機對照試驗（RCT），按Cochrane系統(tǒng)評價的方法進行研究，檢索時間為建庫至2016年2月。結(jié)果 根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，高壓氧組治療血管性癡呆的效果優(yōu)于對照組[MD=3.40，95%CI（2.75，4.05）]；7個試驗依據(jù)日常生活能力（ADL）量表對ADL進行評估，高壓氧治療組治療后的生活能力明顯改善[MD=5.45，95%CI（3.72，7.19）]；2個試驗依據(jù)長谷川癡呆量表（HDS）對神經(jīng)功能缺損情況進行評估，結(jié)果顯示，其對神經(jīng)功能缺損無明顯改善[MD=4.81，95%CI（2.95，6.67）]。2個試驗報道了相關不良事件，主要為短暫性頭暈、心悸、睡眠障礙、腹瀉等，均無嚴重不良事件發(fā)生。結(jié)論 本系統(tǒng)評價結(jié)果提示，高壓氧治療能有效降低HDS評分，提高ADL、MMSE評分，且不良反應較少，未見嚴重不良反應，但由于納入研究數(shù)量及質(zhì)量的限制，還需要進一步行大樣本、高質(zhì)量的研究。

[關鍵詞]高壓氧；血管性癡呆；Meta分析；系統(tǒng)評價；隨機對照試驗

[中圖分類號] R749.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）10（b）-0016-05

[Abstract]Objective To systematically evaluate the effect and safety about hyperbaric oxygen in treating vascular dementia.Methods Randomized controlled trials （RCT） of hyperbaric oxygen therapy in treating vascular dementia were comprehensive collected by using computer and manual retrieval from English database liked PubMed，Science Online and Ovid，CNKI and wanfang Chinese system.The study was conducted according to Cochrane system evaluation.The search time was up to February 2016 from the database established.Results The results showed from Meta analysis that the hyperbaric oxygen group was better than that the control group in treating vascular dementia [MD=3.40，95%CI （2.75，4.05）]；7 experiments were conducted to evaluate the ability of daily life based on ADL showed that the life quality in hyperbaric oxygen group improved obviously after treatment [MD=5.45，95%CI （3.72，7.19）]；2 experiments were conducted to evaluate the nerve function defect situation based on HDS showed that nerve function defect had no obvious improved [MD=4.81，95%CI （2.95，6.67）].2 of the trials reported the adverse events and were mainly of transient dizziness，palpitation，sleep disorder and diarrhea，and any serious adverse effects happened.Conclusion This system evaluation shows that hyperbaric oxygen can decrease HDS scale score effectively，enhance ADL and MMSE score，with less adverse effects and any serious adverse effects.However，due to the limitations of the quantity and quality of the included studies，further research on the high quality of the large sample is needed.

[Key words]Hyperbaric oxygen；Vascular dementia；Meta analysis；System evaluation；Randomized controlled trial

血管性癡呆是缺血性及出血性腦血管病常見的并發(fā)癥，腦組織由于循環(huán)障礙長時間處于缺血缺氧、低灌注，故導致腦局部神經(jīng)元壞死[1]，患者逐步出現(xiàn)各種臨床癡呆，主要表現(xiàn)為智能及認知功能障礙。其在癡呆亞型中的發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）。在發(fā)展中國家65歲以上的老年人中，血管性癡呆的患病率為0.6%～2.1%[2]。血管性癡呆不是一個單獨的疾病，而是一組腦血管疾病導致的臨床綜合征，目前的治療方法尚不能取得明顯效果[3]。高壓氧治療（hyperbaric oxygen treatment，HBOT）能改善大腦的血液供應，促進神經(jīng)元的再生、增殖，對血管性癡呆具有一定療效[4-5]。目前，關于血管性癡呆無大樣本隨機對照研究，本文查閱近年來有關HBOT治療血管性癡呆的文獻進行系統(tǒng)評價，觀察其療效及不良反應情況。

1資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究設計 設計隨機對照試驗（RCT），對是否采用分配隱藏及盲法無要求及限制。

1.1.2研究對象 入選患者均符合美國精神病協(xié)會1994年修訂的《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》（DSM-Ⅳ）診斷標準[6]或2002年中華醫(yī)學會精神病學分會制訂的關于血管性癡呆診斷標準草案[7]，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查提示多個腔隙性腦梗死、關鍵部位梗死（如丘腦、基底前腦）或廣泛的腦室周圍白質(zhì)損害，年齡、性別不限。排除嚴重的心、腎功能不全及其他臟器功能衰竭患者，排除有全身感染或惡性疾病患者，排除有酗酒、藥物濫用及高血壓治療禁忌的患者。

1.1.3 干預措施 試驗組給予HBOT+其他治療，對照組則單用其他治療，其中試驗組和對照組所用的其他治療必須一致，藥物或非藥物治療均可。試驗中關于HBOT的療程和參數(shù)不限。

1.1.4結(jié)局指標 本研究判定指標以簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）檢測患者的認知功能（包括記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計算和理解力及判斷力等），以日常生活能力（ADL）量表判定患者的日常生活自理能力，以長谷川癡呆量表（HDS）檢測患者的癡呆程度。

1.2排除標準

①重復報道；②動物試驗；③綜述性文獻；④數(shù)據(jù)報道有誤或不完整，無法提取四格表的文獻。

1.3文獻檢索

所有文獻檢索由兩位研究者獨立進行。以“HBOT、Hyperbaric Oxygen Therapy、Vascular dementia、VD、VaD”等檢索PubMed、EMbase、The Cochrane、Library，以“高壓氧、高壓氧治療、血管性癡呆”檢索CBM、CNKI、VIP和wanfang data。檢索策略通過多次預檢索后確定，檢索語種不限。使用Google Scholar、百度文庫等查找相關文獻，手工檢索相關資料及納入文獻的參考文獻。檢索時限均為建庫至2016年2月。以CNKI檢索為例，檢索策略如下：

#1 缺省[主題詞]：高壓氧

#2 缺省[主題詞]：高壓氧治療

#3 缺省[主題詞]：HBOT

#4 缺省[主題詞]：血管性癡呆

#5 #1 OR #2 OR #3

#6 #4 AND #5

1.4文獻管理及篩選

由兩名評價者獨立完成并交叉核對。采用NoteExpress 2對檢索到的文獻進行管理，剔除重復的文獻后，按照納入標準及排除標準篩選文獻。提取資料主要包括題目、作者、年代、國家、試驗方法、是否盲法、是否分配隱藏、納入樣本數(shù)、參考標準、療效判定指標。

1.5文獻質(zhì)量評價

根據(jù)Alejandro Jadad-Bechara等制訂的Jadad量表對納入文獻的隨機序列的產(chǎn)生、雙盲法、退出與失訪三方面進行評價，對納入的RCT進行質(zhì)量評價。篩選文獻≤2分者為低質(zhì)量臨床試驗，>2分者為高質(zhì)量臨床試驗。

1.6統(tǒng)計學處理

采用Cochrane RevMan 5.2軟件進行Meta分析，采用均數(shù)差（MD）或標準化均數(shù)差（SMD）表示定量資料的效應量大小，采用相對危險度（RR）和用95%CI表示分類資料的效應量大小。所有結(jié)果用95%CI表示。

2結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果

計算機及手工檢索初檢出相關文獻279篇，經(jīng)篩選標準，最終納入16篇文獻，共1148例受試者，中文文獻16篇，英文文獻0篇，文獻篩選流程與結(jié)果見圖1。

2.2質(zhì)量評價

所有16個試驗均未報告是否實施分配盲法、隱藏及具體隨機分組方法，不能排除測量性偏倚和選擇性偏倚的可能性；所有16個研究均無隨訪記錄。采用Jadad量表進行文獻質(zhì)量評分后，16個試驗均為1分，屬于低質(zhì)量研究。

2.3療效及安全性分析

2.3.1療效分析 其中14個試驗[8-21]均采用治療前后患者的MMSE量表評分情況判定HBOT治療血管性癡呆的效果。根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，試驗組及對照組差異有統(tǒng)計學意義[MD=3.40，95%CI（2.75，4.05）]，提示試驗組改善患者MMSE評分的療效明顯優(yōu)于對照組（圖2）。對納入文獻發(fā)表偏倚性做漏斗圖分析，結(jié)果顯示基本對稱，偏倚?。▓D3）。

[10，14-15，19-22]7個試驗依據(jù)ADL量表對患者日常生活能力進行評估，比較HBOT前后試驗組及對照組的分值變化情況。根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，試驗組及對照組差異有統(tǒng)計學意義[MD=5.45，95%CI（3.72，7.19）]（圖4）。

[12，16，22，23]4個試驗依據(jù)HDS對神經(jīng)功能缺損情況進行評估，比較治療前后試驗組及對照組的分值對比變化情況。根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義[MD=4.81，95%CI（2.95，6.67）]（圖5）。

2.3.2安全性分析 有2個試驗報道了不良反應的相關結(jié)果，主要表現(xiàn)是短暫性頭暈、心悸、腹瀉及睡眠障礙等，無嚴重不良事件發(fā)生。另外14個試驗均未報道相關不良反應信息。

3討論

血管性癡呆的主要臨床表現(xiàn)為智能及認知功能障礙，發(fā)病率僅次于AD，是一組腦血管疾病導致的臨床綜合征，包括多發(fā)梗死性癡呆、小血管性癡呆、關鍵部位梗死性癡呆、缺血性癡呆、出血性癡呆、混合型癡呆、常染色體顯性遺傳動脈病（CADASIL）[24]。本病的臨床診斷缺乏理想的生化指標，病理檢查是唯一的金標準。CT或MRI檢查顯示多個腔隙性腦梗死、關鍵部位梗死（如丘腦、基底前腦）或廣泛的腦室周圍白質(zhì)損害改變，可提示病情發(fā)展。目前關于本病還沒有統(tǒng)一的臨床診斷標準，常用的診斷標準包括NINDS-AIREN（Román 1993）、ICD 10（WHO 1992）、DSM-Ⅳ（APA 1994）、中華醫(yī)學會精神病學分會制訂的血管性癡呆診斷標準草案（2002）等。血管性癡呆的危險因素包括腦血管疾病危險因素（如血脂異常、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥等），也包括遺傳性因素，特別是卒中會極大地增加癡呆的發(fā)生[25]。目前的治療多集中在血管、神經(jīng)的保護以及危險因素的預防，尚未有極大臨床改善的治療，藥物治療血管性癡呆的遠期認知功能改善仍有限。

HBOT是在>1個絕對大氣壓（ATA）的環(huán)境中吸入高濃度純氧的治療方式，其對顱腦損傷、神經(jīng)保護、意識水平的改善有一定療效。HBOT治療血管性癡呆的機制有以下幾種：提高組織的氧分壓，增加血液、組織的溶解氧，改善大腦的氧供，促進能量代謝[24-26]；促進神經(jīng)細胞的分化及再生[3-4]；有效地抑制腦組織損傷后內(nèi)源性毒性產(chǎn)物的生成，避免或減輕了自由基對神經(jīng)細胞膜的損害[27]；能減輕缺血細胞膜的離子泵損傷，使細胞內(nèi)外的離子分布趨于正常，保持細胞膜的穩(wěn)定[28-29]。

本文以“高壓氧”“血管性癡呆”為關鍵詞檢索多個中英文數(shù)據(jù)庫，找到多篇文獻報告，結(jié)果顯示高壓氧聯(lián)合藥物治療血管性癡呆較單純藥物治療血管性癡呆的效果更為明顯，但各個研究報告中的樣本量均較小，不能形成循證醫(yī)學依據(jù)。本文充分查閱相關中英文文獻后最終納入16個試驗，共1148例患者，系統(tǒng)地評價了關于HBOT治療血管性癡呆的療效及安全性情況。

本研究中的16個試驗均為開放對照試驗，無安慰劑對照。所有實驗的Jadad評分均為1分，為低質(zhì)量文獻。Meta分析發(fā)現(xiàn)，合并MMSE、HDS、ADL數(shù)據(jù)后，數(shù)據(jù)異質(zhì)性大，I2>50%，其余數(shù)據(jù)均使用隨機效應模型。14個試驗均采用高壓氧聯(lián)合藥物治療前后血管性癡呆患者MMSE量表評分的減少情況來判定臨床療效，Meta分析結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=3.40，95%CI（2.75，4.05）]；7個試驗依據(jù)ADL量表對日常生活能力進行評估，比較治療前后治療組及對照組的分值變化情況，Meta分析結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=5.45，95%CI（3.72，7.19）]；2個試驗依據(jù)HDS對神經(jīng)功能缺損情況進行評估[11，18]，比較治療前后治療組及對照組的分值變化情況，Meta分析結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義[MD=4.81，95%CI（2.95，6.67）]，提示高壓氧聯(lián)合其他治療較單純其他治療效果更為明顯。

本研究結(jié)果顯示，HBOT治療血管性癡呆的不良反應較少，安全，患者容易耐受，但大部分研究未報道不良反應，有待更加嚴密的研究證實。

綜上所述，HBOT治療血管性癡呆有部分療效，可降低HDS量表評分，提高MMSE、ADL量表評分，且不良反應較少，安全，值得臨床推廣應用，但由于納入研究文獻的質(zhì)量均偏低，還需進一步行大樣本、高質(zhì)量的相關研究，以便為臨床提供更為有利的循證醫(yī)學依據(jù)。

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