一例轉(zhuǎn)移性直乙交界癌患者治療的反思

馮青陽 許劍民

一、病例簡介

患者女性，30歲，2012年5月因“便秘伴大便少量帶血4月余”入我院?；颊呒韧w健；否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病等慢性病史；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史；否認(rèn)家族性遺傳病史。患者已婚，育有1子。查體：體力狀況評分(Zubrod-ECOG-WHO,5分法)0分；全身各淺表淋巴結(jié)未及腫大；心肺檢查無異常；腹軟，全腹無壓痛、反跳痛，未觸及腫塊；肝脾肋下未觸及；無移動(dòng)性濁音；直腸指檢未及明顯異常。

患者入院后查腸鏡示：距肛緣13 cm見一紫紅色腫塊，表面凹凸不平，質(zhì)脆易出血，約占腸腔全周1/2，伴腸腔部分狹窄，腸鏡尚能通過?；顧z病理示：腺癌，分化Ⅲ級。PET/CT檢查示：直腸乙狀結(jié)腸交界處腸壁明顯增厚伴糖代謝異常增高，結(jié)合病史惡性可能性大；病變腸周多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；肝右葉巨大轉(zhuǎn)移；病變腸道與左側(cè)附件分界欠清，左側(cè)附件區(qū)見約42.4×36.1 mm囊實(shí)性占位，糖代謝輕度增高，局部侵犯不除外。查增強(qiáng)CT及MRI檢查示：乙狀結(jié)腸直腸交界區(qū)惡性腫瘤侵犯周圍脂肪間隙，伴周圍淋巴結(jié)腫大；肝臟較大轉(zhuǎn)移灶(圖1)。胸部CT檢查未見明顯異常。

患者參加多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(multidisciplinary team,MDT)會(huì)議討論：直腸乙狀結(jié)腸交界癌伴肝轉(zhuǎn)移診斷明確cT4NxM1，IV期。原發(fā)灶累及周圍組織，可以切除；肝轉(zhuǎn)移灶體積較大，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，為潛在可切除；考慮患者一般情況尚可，無梗阻癥狀，僅少量便血，建議暫不手術(shù)，行轉(zhuǎn)化治療。

二、治療過程

患者以腸鏡標(biāo)本行基因檢測，提示K-ras基因?yàn)橐吧?，BRAF基因V600E野生型。2012年06月至2012年08月患者行FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗(愛必妥)方案治療4周期(伊立替康180 mg/m2持續(xù)靜脈滴注1 d；亞葉酸鈣400 mg/m2持續(xù)靜脈滴注1 d；氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注1 d，隨后1200 mg/m2/d×2 d持續(xù)靜脈滴注；愛必妥400 mg/m2靜脈滴注1 d，250 mg/m2靜脈滴注8 d；每2周重復(fù))。治療1周期后，患者便秘癥狀即顯著改善。治療4周期后患者于2012年08月接受評估，行上腹部及盆腔MRI檢查提示：腸原發(fā)灶較前顯著縮小，仍與左側(cè)附件區(qū)分界不清；肝轉(zhuǎn)移灶較前顯著縮小(圖2)。病情總體評估PR(RECIST評估標(biāo)準(zhǔn)，以下皆同)。MDT討論后考慮患者病情較前顯著好轉(zhuǎn)，已獲得根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，建議患者行腸原發(fā)病灶、子宮附件及肝轉(zhuǎn)移灶同期切除。但患者拒絕手術(shù)，并于2012年09月起暫停FOLFIRI聯(lián)合愛必妥治療，轉(zhuǎn)入外院行中醫(yī)治療。

2013年01月患者出現(xiàn)腹痛腹脹，排便不暢，伴惡心，發(fā)熱，體溫最高為39.8℃?；颊哂谖以杭痹\就診，查體腹部膨隆，中下腹輕壓痛，未及明顯反跳痛，聽診腸鳴音稍亢進(jìn)；查血常規(guī)白細(xì)胞為17.68×109/L，中性粒細(xì)胞占88.4%；查腹部立臥位平片未見明顯氣液平面。結(jié)合患者既往病史，診斷為腫瘤導(dǎo)致不完全腸梗阻?？紤]患者癥狀尚能忍受，予禁食，胃腸減壓，抗炎補(bǔ)液，對癥支持治療，后癥狀好轉(zhuǎn)。2013年01月患者復(fù)查上腹部及盆腔MRI提示：原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶較2012年08月相比稍進(jìn)展(圖3)，但MDT評估后認(rèn)為患者仍然存在根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，建議患者分期手術(shù)，先行原發(fā)灶切除，解除梗阻，再考慮后續(xù)肝轉(zhuǎn)移灶治療。

患者于2013年01月行剖腹探查、Dixon術(shù)聯(lián)合全子宮雙附件切除術(shù)。術(shù)中探查：腹腔內(nèi)大量腹水；腹腔、大網(wǎng)膜等未見轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)；肝臟右葉可及轉(zhuǎn)移灶；直腸乙狀結(jié)腸交界處可觸及直徑8 cm腫塊，侵犯漿膜和周圍組織，侵犯左側(cè)卵巢，形成直徑10 cm左右膿腫，周圍有大網(wǎng)膜覆蓋，吸出膿液800 ml。術(shù)后病理：(直腸)潰瘍型腺癌，分化II-III級，累及腸壁全層及周圍纖維脂肪組織，伴癌結(jié)節(jié)形成及部分區(qū)域大量中性粒細(xì)胞浸潤，膿腫形成。兩切緣陰性。檢出淋巴結(jié)(4/33)。(全子宮及雙側(cè)附件)子宮及右側(cè)附件未見特殊病變；左側(cè)附件缺如，代之以癌性結(jié)節(jié)及膿腫形成，考慮為腺癌組織浸潤破壞左側(cè)附件。病理分期為pT4N2M1。

2013年02月07日患者繼續(xù)應(yīng)用FOLFIRI+愛必妥方案治療2周期。至2013年03月10日再次MDT評估，行MRI檢查提示：肝轉(zhuǎn)移灶較2013年01月略增大，可疑腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腎包膜累及(圖4)?？紤]患者當(dāng)前肝轉(zhuǎn)移灶仍有手術(shù)機(jī)會(huì)，建議患者行肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除。

2013年3月14日行“肝右后葉切除術(shù)”。術(shù)中探查：盆腔臟器粘連，無法探查明確；肝門淋巴結(jié)無腫大，門靜脈主干無癌栓；腫瘤位于肝右葉VI、VII段，直徑約6.5 cm，向下緊鄰右腎。術(shù)后病理：(肝右葉)腺癌，分化II-III級，伴壞死，結(jié)合病史，符合直腸腺癌肝轉(zhuǎn)移。

注：a圖中可見患者第二肝門處占位；b圖中可見患者肝右葉占位

患者術(shù)后接受MDT評估，已得到根治性手術(shù)，盆腔未見復(fù)發(fā)，肝臟無腫瘤殘余；但考慮患者復(fù)發(fā)概率極高，需繼續(xù)輔助化療，并聯(lián)合靶向治療?；颊吒无D(zhuǎn)移術(shù)前化療2周期后腫瘤略有增大，術(shù)后病理提示壞死范圍較小，考慮原方案耐藥，建議更改為mFOLFOX6方案。

2013年03月29日患者應(yīng)用FOLFOX聯(lián)合愛必妥治療3周期(奧沙利鉑85 mg/m2持續(xù)靜脈滴注1 d；亞葉酸鈣400 mg/m2持續(xù)靜脈滴注1 d；氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注1 d，隨后1200 mg/m2/d×2d持續(xù)靜脈滴注；愛必妥400 mg/m2靜脈滴注1 d，250 mg/m2靜脈滴注8 d；每2周重復(fù))。2013年05月13日評估療效，上腹部MRI檢查提示：肝內(nèi)第二肝門及肝右前葉見多個(gè)結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)(6枚以上)，直徑1.4～2.3 cm，考慮為新發(fā)轉(zhuǎn)移；腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(圖5)。MDT建議患者行經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)，并更換為3線治療方案。患者未接受MDT治療建議，自主離院，回當(dāng)?shù)匦泄孟⑿灾委?。該患?013年11月25日死亡，死因?yàn)閲?yán)重黃疸，多臟器功能衰竭。

三、討論

患者初診即發(fā)現(xiàn)直腸乙狀結(jié)腸交界處癌，累及左側(cè)卵巢，伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，無肝外轉(zhuǎn)移?？紤]到患者肝轉(zhuǎn)移灶體積較大，當(dāng)下不考慮切除。但ESMO結(jié)直腸癌診療指南(2012版)[1]指出，轉(zhuǎn)移灶的潛在可切除性不受轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、大小和兩葉分布等因素的影響；且患者PS評分0分，體力情況良好，并有積極治療的意愿；因而該患者應(yīng)歸于ESMO分組中的1組，即潛在可切除組。對于這類患者，應(yīng)當(dāng)給予積極的轉(zhuǎn)化治療，包括化療、靶向治療、局部治療等，在短期內(nèi)最大限度地縮小肝轉(zhuǎn)移灶，以期獲得根治性切除的手術(shù)機(jī)會(huì)。Adam等[2]的研究也顯示，在接受轉(zhuǎn)化性化療聯(lián)合靶向治療以后，約有67%的患者能夠獲得根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，且這種根治性手術(shù)的預(yù)后并不亞于初始可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移患者。

對于以轉(zhuǎn)化性治療為目標(biāo)的患者，在治療方案的選擇上，應(yīng)當(dāng)在機(jī)體能夠耐受的范圍內(nèi)盡量選擇高效的方案。在化療方面，相比FOLFOX、FOLFIRI等兩藥聯(lián)合方案，聯(lián)合三個(gè)細(xì)胞毒性藥物的FOLFOXIRI(5-Fu+CF+奧沙利鉑+伊立替康)方案可以最大程度地提高治療反應(yīng)率，但會(huì)顯著增加腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生率，降低患者的耐受性；另外，F(xiàn)OLFOXIRI方案在提高遠(yuǎn)期PFS和OS方面的作用也并不顯著[3]。在靶向治療方面，該患者基因檢測KRAS，BRAF均為野生型，抗EGFR和抗VEGF治療均適用。然而近期的大宗臨床試驗(yàn)顯示，貝伐單抗在轉(zhuǎn)化性治療方面效果不佳，在治療反應(yīng)率方面沒有顯著獲益[4-5]。因此對于KRAS基因野生型的患者，轉(zhuǎn)化性治療首選西妥昔單抗。但是在西妥昔單抗和化療方案的搭配方面，目前的意見尚不一致：NCCN指南認(rèn)為，F(xiàn)OLFOX方案聯(lián)合西妥昔單抗的療效存在疑問，不推薦作為一線治療方案；ESMO指南卻將FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗作為轉(zhuǎn)化治療的最佳推薦方案之一(推薦等級+++)。為了追求最大療效，也為了避免可能的矛盾，我們選擇了另一種主流化療方案FOLFIRI方案與西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用。這一治療計(jì)劃也同時(shí)得到NCCN指南和ESMO指南的高度推薦。后續(xù)的治療也顯示，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗在該患者的一線轉(zhuǎn)化治療中確實(shí)取得了良好的效果，為患者爭取到了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。

四、專家點(diǎn)評

該患者接受了4個(gè)周期的轉(zhuǎn)化治療后，肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶均顯著縮小，影像學(xué)評估提示具備根治性手術(shù)的條件。從轉(zhuǎn)化性治療的角度上看，前期的誘導(dǎo)治療無疑是成功的。然而該患者最終未能獲得長期生存，我認(rèn)為，主要原因在于沒有把握住最佳的根治性手術(shù)時(shí)機(jī)。我們應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，盡管一線轉(zhuǎn)化性治療可能取得良好的效果，單純藥物治療目前無法治愈轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。隨著治療周期的延長，化療及靶向治療的療效必然會(huì)達(dá)到瓶頸，進(jìn)而出現(xiàn)耐藥，直至腫瘤進(jìn)展。這是由腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性和藥物誘導(dǎo)突變所決定的[6-7]。

圖2 直乙交界癌患者2012年8月肝臟MRI檢查圖像；圖3 直乙交界癌患者2013年1月肝臟MRI檢查圖像；圖4 直乙交界癌患者2013年3月肝臟MRI檢查圖像；圖5 直乙交界癌患者2013年5月肝臟MRI檢查圖像

然而，在轉(zhuǎn)化性治療的過程中，轉(zhuǎn)移灶縮小到何種程度最適合手術(shù)，目前尚無臨床試驗(yàn)證據(jù)。腫瘤外科專家肝轉(zhuǎn)移管理小組(expert group on oncosurgery management of liver metastases，EGOSLIM)討論共識(shí)[8]認(rèn)為，對于接受轉(zhuǎn)化性治療的患者，應(yīng)當(dāng)每2個(gè)月進(jìn)行療效評估，一旦發(fā)現(xiàn)具備手術(shù)條件，盡快進(jìn)行手術(shù)。對于本患者，根據(jù)這一共識(shí)，我們在治療開始2個(gè)月(4個(gè)周期)后開展了MDT會(huì)議進(jìn)行療效評估，發(fā)現(xiàn)患者病情顯著緩解，具備手術(shù)條件。但患者考慮之前的治療療效顯著，要求繼續(xù)藥物治療，拒絕手術(shù)，并轉(zhuǎn)入外院，從而失去了最佳根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。這與之后的肝轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)可能存在著一定的聯(lián)系?？梢姡皶r(shí)、盡早手術(shù)對于延長患者生存是十分重要的。早期腫瘤退縮(early tumor shrinkage,ETS)這一新概念對于轉(zhuǎn)化治療效果的判斷也有一定的幫助。目前ETS主要定義為治療6至8周時(shí)腫瘤最大直徑縮小超過20%。據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)該患者一線治療2個(gè)月(4個(gè)周期)后MDT評估即出現(xiàn)ETS。研究顯示，出現(xiàn)ETS的患者，其最終治療反應(yīng)率、無病生存、總生存均顯著優(yōu)于無ETS的患者[9-10]，提示ETS作為一項(xiàng)短期指標(biāo)，可以用于預(yù)測轉(zhuǎn)化治療的效果，并判斷手術(shù)時(shí)機(jī)。而對于出現(xiàn)ETS的患者，應(yīng)當(dāng)以治愈為目標(biāo)進(jìn)行最為積極的治療。

多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(multidisciplinary team,MDT)作為一種新型診療模式在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診療中起到了重要作用。Lordan等[11]研究顯示，MDT可以顯著提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的5年生存率，英國也已將MDT寫入國家健康服務(wù)計(jì)劃(The National Health Service,NHS)[12]?？梢?，MDT已得到了廣泛的認(rèn)同與應(yīng)用。本病例中，患者從入院開始，全程接受中山醫(yī)院結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移MDT的診療，所有影像學(xué)資料及診療計(jì)劃均經(jīng)過MDT會(huì)議判斷和討論，是MDT規(guī)范化、個(gè)體化治療的典范。然而對于本病例，MDT工作也存在著不足。在診療過程中，我院MDT注重了循證醫(yī)學(xué)與個(gè)體化診療，卻一定程度上放松了與患者的溝通和宣教，未能使患者充分了解轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的診療關(guān)鍵?；颊邔τ诎盐帐中g(shù)時(shí)機(jī)的必要性缺乏認(rèn)識(shí)，因而一再拒絕手術(shù)，并一度放棄規(guī)范化治療，導(dǎo)致了不良的預(yù)后。這也提示，在注重醫(yī)療技術(shù)的同時(shí)，MDT也應(yīng)當(dāng)充分重視對于患者和家屬的人文關(guān)懷，積極與患者溝通，使患者了解治療的意義與必要性，從而使患者積極配合治療，改善患者的依從性。(點(diǎn)評專家：上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 許劍民教授)

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