高同型半胱氨酸的致病機制及治療探析

石宇杰 孫琪 牛麗麗 李俊峽

·專家講座·

高同型半胱氨酸的致病機制及治療探析

石宇杰 孫琪 牛麗麗 李俊峽

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)的正常代謝產(chǎn)物，高半胱氨酸血癥(homocysteinemia)是指外周血中經(jīng)過還原作用后可生成Hcy 的物質(zhì)的總體含量升高。根據(jù) Hcy升高的程度， Kang 等[1]為地將高同型半胱氨酸血癥劃分為輕度(16～30 μmol/L)、中度(31～100 μmol/L)、重度(> 100 μmol/L)。近年來大量研究表明高同型半胱氨酸血癥與很多種疾病相關，現(xiàn)將同型半胱氨酸血癥的研究進展綜述如下。

一、同型半胱氨酸的代謝

Hcy是一種含硫氨基酸，屬于蛋氨酸和半胱氨酸代謝循環(huán)中的重要中間產(chǎn)物，其在人體內(nèi)的代謝途徑主要有以下幾種[2-5]。

1. 再甲基化途徑：Hcy在蛋氨酸合成酶的催化作用下，以維生素B12為輔助因子，以 N5-甲基四氫葉酸為甲基供體，再甲基化形成蛋氨酸，約 50%的Hcy經(jīng)此途徑合成甲硫氨酸。此過程的關鍵酶是維生素B12為輔酶的亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)，該酶使N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原為N5-甲基四氫葉酸。

2.甲基化的替代途徑：在肝臟和腎臟細胞內(nèi)，以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿-高同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，甲基化生成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。

3. 轉(zhuǎn)硫化途徑：在胱硫醚-β-合成酶(CBS)的作用下，維生素B6作為其輔助因子，Hcy與絲氨酸縮合形成γ-胱硫醚，在γ-胱硫酸酶的進一步作用下，胱硫醚裂解為半胱氨酸和α-酮丁酸。

4. Hcy直接釋放到細胞外液：這是細胞內(nèi)Hcy的代謝途徑之一，此過程與細胞內(nèi)蛋氨酸的濃度有關，當?shù)鞍彼岬臐舛鹊蜁r，蛋氨酸合成酶影響Hcy的排出，當?shù)鞍彼岬臐舛雀邥r胱硫醚-β-合成酶影響Hcy的釋放。

5.替他途徑：Hcy在Fe3+或Ca2+等重金屬離子的催化下，自身氧化形成。

二、影響同型半胱氨酸的因素

1. 遺傳因素：基因缺陷可以使患者Hcy明顯升高，可以達到正常值的11倍左右。MTHFR基因突變最常見為C677T點突變，這個基因在另一關鍵位點A1298C出現(xiàn)突變時，也會影響機體的葉酸代謝循環(huán)能力，因為這個位點的突變也會使產(chǎn)生的亞甲基四氫葉酸還原酶的生物活性降低，阻礙蛋氨酸的再生成，從而造成了Hcy在體內(nèi)的蓄積。

2. 膳食營養(yǎng)因素：當Hcy代謝關鍵的輔助因子—葉酸、吡哆醇(B6)、鈷胺素(B12)、 維生素 B2缺乏時，可導致MTHFR及CBS活性的降低，從而引起高Hcy血癥。吸煙、酗酒、大量飲用咖啡等均可導致Hcy升高。

3. 疾病與藥物：慢性腎功能不全、甲狀腺功能減退、貧血、某些風濕性疾病、 惡性腫瘤等以及應用免疫抑制劑，抗癲癇藥，降脂藥物苯扎貝特、 考來烯胺、煙酸等都可引起高Hcy血癥[6]。

4. 年齡與性別：有研究發(fā)現(xiàn)，Hcy成年男性高于女性，且隨年齡增加而增高， 女性絕經(jīng)后Hcy增高明顯。其機制可能與雌激素調(diào)節(jié)有關[6]。

三、同型半胱氨酸與疾病的關系

1. 冠狀動脈硬化性心臟?。航谘芯恳汛_認，高半胱氨酸血癥為冠心病的獨立危險因素。研究表明[7]Hcy可損傷內(nèi)皮細胞，使其修復延遲“激活炎性因子”。同時通過氧化應激作用促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。陸兆華等[8]研究表明冠心病患者血清中Hcy水平隨著病情逐漸加重而升高。李秀昌等[9]研究表明，高同型半胱氨酸血癥是冠心病的獨立危險因素，血漿 Hcy水平不僅與CHF的發(fā)生有關，也與其嚴重程度密切相關，即使在較低水平時，隨著血同型半胱氨酸水平升高，患冠心病的風險也增加。

2. 腦血管疾病：2011年美國心臟協(xié)會和腦卒中協(xié)會共同發(fā)布的《腦卒中一級預防指南》指出，血漿 Hcy 升高，患動脈粥樣硬化性血管疾病(包括中風)的風險增加2～ 3 倍[10]。腦梗死患者血hcy水平較健康人明顯升高，復發(fā)腦梗死患者血Hcy水平進一步升高。有研究表明，合并高Hcy的初發(fā)缺血性卒中患者較無高Hcy 患者的卒中再發(fā)率高16.06%[11]。

3.血管性癡呆：很多相關的研究表明患老年性癡呆的患者的血液中Hcy 的水 平比同年齡對照組明顯升高。劉小書[12]對260例老年癡呆患者 和70例健康老年人的血漿Hcy做了對照性研究分析，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年癡呆患者Hcy含量明顯高于正常健康老年人，并且隨著癡呆程度的加重Hcy的濃度增高越明顯，Hcy水平與老年癡呆呈正相關。在錢琪[13]的研究中，選擇輕度認知障礙患者4 例(觀察組)，正常組4 例(對照組)，檢測所有觀察對象的血漿Hcy結(jié)果表明，觀察組血漿Hcy水平較對照組明顯升高，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)。

4. 2 型糖尿病及其相關并發(fā)癥:很多2型糖尿病患者均合并有高Hcy血癥，而高Hcy血癥反過來引起和加重胰島素抵抗，影響2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展?？梢奌cy和2型糖尿病兩者可相互影響。Noll等[14]對大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病發(fā)病前期及發(fā)病早期，大鼠體內(nèi)出現(xiàn)胰島素缺乏，胱硫醚β合成(cystathionine-synthase，CBS)的活性增高，體內(nèi)Hcy水平是降低的。該研究還得出由于胰島素缺乏或抵抗而不是高血糖的因素導致的CBS的活性增高從而降低了Hcy水平的結(jié)論。越來越多的研究表明，糖尿病及糖尿病大血管病變、微血管病變和周圍神經(jīng)病變患者血漿Hcy水平較健康者明顯升高。

5.妊娠期高血壓癥：MTHFR基因突變通常為C677T及A1298C點突變，可能是妊高癥發(fā)病的一個遺傳危險因素，Hcy 能夠產(chǎn)生大量自由基和過氧化氫損傷血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能，促進動脈血管平滑肌細胞的增生，導致大動脈彈性僵硬度增加，從而引發(fā)妊娠期高血壓[15]。 因此，妊娠中期血漿Hcy水平可以作為評價早期診斷妊高癥的指標。Hcy作為血栓形成傾向的標志，可以在早孕期(10～14 周)作為妊娠期高血壓疾病的預測指標[16]。

四、同型半胱氨酸致病的可能機制

1.誘發(fā)氧化應激反應：Hcy可通過多種途徑刺激血管內(nèi)皮細胞發(fā)生氧化應激反應，減少NO生成。高Hcy可通過抑制L-精氨酸的細胞轉(zhuǎn)運引起內(nèi)皮細胞功能障礙，Jin 等[17]以高水平Hcy處理牛主動脈內(nèi)皮細胞24 h后，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞CAT-1的表達明顯減少，L-精氨酸的細胞轉(zhuǎn)運受阻，NO的生成也明顯減少。Zhou等[18]以Hcy處理豬冠狀動脈內(nèi)皮細胞，24 h后測定內(nèi)皮細胞中超氧化物陰離子水平，發(fā)現(xiàn)較對照組顯著增加，而 NOS的mRNA和蛋白水平大幅減少，內(nèi)皮細胞依賴性舒張反應顯著減弱。因此研究者推測，Hcy可通過誘發(fā)氧化應激減少 NO的生成，從而損傷血管內(nèi)皮細胞。

2.促進細胞凋亡：Hcy可引起血管內(nèi)皮細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，進而啟動細胞凋亡[19]。高水平的Hcy可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷和氧化還原異常，使折疊蛋白質(zhì)中的二硫鍵斷裂，形成未折疊蛋白質(zhì)[20]，這種未折疊蛋白質(zhì)可進入核內(nèi)并作為轉(zhuǎn)錄因子，作用于多種基因的調(diào)控序列，影響基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控及細胞周期素A的轉(zhuǎn)錄，使內(nèi)皮細胞增殖受抑。

Fas受體可將死亡信號從細胞膜傳入細胞內(nèi)，誘導細胞凋亡，故又稱為死亡受體[21]。Fas是細胞膜表面的膜蛋白受體分子，是一種跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員。內(nèi)皮細胞接收到經(jīng) Fas 傳遞的凋亡信號后，激活其下游的細胞凋亡蛋白酶(Caspase)家族的蛋白酶前體，啟動Caspase相關蛋白酶級聯(lián)反應，最終導致細胞凋亡[22]。Hcy可促進Fas受體的表達，Suhara等[23]將不同濃度的Hcy作用于人臍靜脈內(nèi)皮細胞，發(fā)現(xiàn)Hcy可上調(diào)Fas mRNA的表達，在Hcy作用12 h后Fas mRNA的表達最明顯，且Hcy濃度越高，這種變化越明顯，即Hcy上調(diào)內(nèi)皮細胞Fas mRNA表達呈劑量依賴性。因此研究者推測，Hcy可通過促進Fas受體表達導致內(nèi)皮細胞凋亡受損。

3.促進炎性因子釋放：高水平的Hcy可刺激血管內(nèi)皮細胞炎癥相關因 子的表達和分泌，最終誘發(fā)血管內(nèi)皮細胞炎癥的產(chǎn)生。Poddar 等[24]以Hcy處理人主動脈內(nèi)皮細胞，1 h后，內(nèi)皮細胞中單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)mRNA 的表達開 始增加，2～4 h 后達到高峰，同時該研究也發(fā)現(xiàn)，Hcy處理過的主動脈內(nèi)皮細胞中白細胞介素-8 (interleukin-8，IL-8)的表達也增加，因此研究者推測，Hcy可通過刺激 MCP-1以及IL-8 炎癥相關因子的表達和分泌來損傷內(nèi)皮細胞。

五、高同型半胱氨酸的治療

1. 基因治療：基因突變是形成高同型半胱氨酸血癥的一個很重要的機制之 一，基因治療對于輔助因子及代謝酶缺乏所致的高hcy將可能是較為可行的方法。目前尚處在實驗研究當中，能否從中找到有效預防和治療Hcy的基因療法還有待于進一步研究。

2. 藥物治療：(1)維生素類：當B族維生素缺乏時，維生素 B6、葉酸、維 生素 B12不足時，同型半胱氨酸代謝酶的活性降低，引起高Hcy血癥。故補充B 族維生素可以降低血中Hcy的含量。有研究稱[25]，葉酸和維生素 B6、維生 B12聯(lián)合治療缺血性腦血管病，有降低Hcy的效果。 (2)甜菜堿：甜菜堿的有效成份為三甲基甘氨酸，具有甲基供體功能，可參與同型半胱氨酸作為底物的甲硫氨酸再生與循環(huán)。研究表明甜菜堿對治療胱硫醚-β-合成酶及維生素B6缺乏導致的Hcy有效，但對于腎功能衰竭的高Hyc血癥患者的治療無效[26]。 (3) N-乙酰半胱氨酸：它能起到抗氧化作用，清除氧自由基。Ventura等[27]研究顯示，用N-乙酰半胱氨酸可能使游離的Hcy從尿中的排泄量增多，從而降低Hcy濃度。

綜上所述，Hcy升高是心腦血管疾病、糖尿病及其并發(fā)癥(糖尿病大血管病變、微血管病變和周圍神經(jīng)病變)、血管性癡呆、 妊娠期高血壓癥等疾病發(fā)生發(fā)展的危險因子。目前研究提示檢測Hcy 水平可作為評價上述疾病的危險因子的指標，Hcy水平檢測的檢測及對高Hcy血癥的控制，利于預防上述疾病的發(fā)生及控制疾病的發(fā)展。

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