肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療進(jìn)展

張曉春等

摘 要 肺動(dòng)脈高壓是指由各種原因引起的肺血管床結(jié)構(gòu)和/或功能的改變，導(dǎo)致以肺血管阻力進(jìn)行性升高為特點(diǎn)的臨床綜合癥。最終致使右室擴(kuò)張，引起心力衰竭，甚至死亡。近年來，靶向藥物的出現(xiàn)使肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后得到明顯改善。本文概括介紹肺動(dòng)脈高壓靶向藥物的治療進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 肺動(dòng)脈高壓 靶向藥物 治療進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R972.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）15-0009-05

Advances in the targeted therapy for pulmonary arterial hypertension*

ZHANG Xiaochun**， GUAN Lihua， PAN Wenzhi， LI Mingfei， CHANG Xiaoxin， ZHOU Daxin***

（Cardiology Department， Shanghai Zhongshan Hospital， Fudan University；

Shanghai Institute of Cardiovascular Disease， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Pulmonary arterial hypertension （PAH） is defined as a change of the structure and/or function of pulmonary vascular bed caused by a variety of reasons resulting in a clinical syndrome characterized by a progressive increase in pulmonary vascular resistance and finally leading to the expansion of right ventricular， heart failure， and even death. The prognosis of patients with pulmonary arterial hypertension has been significantly improved along with the recent emerging of targeted drugs. The advances in the targeted therapy for pulmonary arterial hypertension are summarized in this review.

KEY WORDS pulmonary arterial hypertension； targeted drugs； therapy advances

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一類以肺動(dòng)脈漸進(jìn)性閉塞導(dǎo)致肺血管阻力（pulmonary vascular resistance， PVR）逐漸升高進(jìn)而發(fā)生右心室衰竭的一種惡性肺血管疾病[1]。肺動(dòng)脈高壓的病理生理學(xué)特征為由血管重構(gòu)、血管收縮和細(xì)胞增生所致的進(jìn)行性肺血管阻力升高。主要累及肺動(dòng)脈和右心，表現(xiàn)為右心室肥厚，右心房擴(kuò)張。肺動(dòng)脈主干擴(kuò)張，周圍肺小動(dòng)脈稀疏。肺小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生肥大，血管內(nèi)膜纖維化增厚，中膜肥厚，管腔狹窄、閉塞、扭曲變形，呈叢狀改變。肺小靜脈也可以出現(xiàn)內(nèi)膜纖維增生和管腔阻塞[2]。肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后差，死亡率高[3]。肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前還未系統(tǒng)掌握，但至少與以下細(xì)胞分子有關(guān)，包括前列環(huán)素（PGI2）合成酶活性降低致使前列環(huán)素I2水平下降、內(nèi)皮素-1（ET-1）水平升高、磷酸二酯酶-5（PDE-5）過度表達(dá)[4]。近年來，針對(duì)上述途徑的一些新型靶向藥物的研制和臨床試驗(yàn)取得令人振奮的成果，豐富了肺動(dòng)脈高壓藥物治療手段，改善了患者預(yù)后。現(xiàn)就肺動(dòng)脈高壓新型靶向藥物治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

前列環(huán)素及其類似物

花生四烯酸代謝產(chǎn)物前列環(huán)素I2主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的強(qiáng)效肺血管擴(kuò)張劑，主要靶目標(biāo)是前列腺素I受體，前列腺素I受體激活后與調(diào)節(jié)蛋白偶聯(lián)并激活腺苷酸環(huán)化酶，進(jìn)而使靶細(xì)胞環(huán)磷酸腺苷含量升高，并同時(shí)發(fā)揮抗血小板聚集、抗增生和免疫調(diào)節(jié)作用。肺動(dòng)脈高壓患者前列環(huán)素合成酶活性和前列環(huán)素水平均降低，從而導(dǎo)致血管收縮和抗增殖能力下降[5]。

依前列醇

依前列醇（epoprostenol）是最早發(fā)現(xiàn)的前列環(huán)素I2類藥物的靜脈注射液，于1997年第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓的前列環(huán)素類似物。Homma [6]研究證實(shí)依前列醇具有劑量相關(guān)性的降低肺血管阻力的作用，對(duì)于重度肺動(dòng)脈高壓患者的療效是比較好的。McLanghlin等[7]隨訪162例診斷為肺動(dòng)脈高壓且應(yīng)用依前列醇治療的患者，平均36.3個(gè)月。用依前列醇治療的觀察組的生存率明顯高于對(duì)照組，但該藥的缺點(diǎn)是半衰期短，僅有3～6 min，只能持續(xù)靜脈注射給藥，一般從小劑量開始，隨后根據(jù)藥物的不良反應(yīng)及患者的耐受性緩慢上調(diào)，直至適合患者的穩(wěn)態(tài)劑量；且該藥在常溫下性質(zhì)不穩(wěn)定，需要每天進(jìn)行配液，并且要使用冰袋保持低溫，患者不論在任何時(shí)候均需要攜帶便攜式輸液泵，也造成治療上的不便。這些都是影響該藥普遍使用的局限性。

曲前列環(huán)素

曲前列環(huán)素（treprostinil）是一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，半衰期較長(zhǎng)的前列環(huán)素類似物，它可經(jīng)皮下、靜脈、吸入或口服等多種途徑給藥。曲前列環(huán)素在室溫下可經(jīng)微輸液泵皮下給藥。在一項(xiàng)12周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，曲前列環(huán)素可改善6 min步行距離、患者癥狀、生活質(zhì)量評(píng)分和肺血流動(dòng)力學(xué)等指標(biāo)，且其療效呈劑量依賴性。持續(xù)靜脈滴注的曲前列環(huán)素僅在美國(guó)獲批，與依前列醇相比其優(yōu)勢(shì)主要是減少了藥物更替時(shí)間（依前列醇每12～24 h，曲前列環(huán)素每48 h更換1次）。當(dāng)患者出現(xiàn)臨床惡化時(shí)可停用曲前列環(huán)素而改用依前列醇[8]。2002年FDA首先批準(zhǔn)了皮下注射曲前列環(huán)素可用于治療WHO功能分級(jí)II～I(xiàn)V級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患者，2005年基于與皮下注射的生物等效性批準(zhǔn)了曲前列環(huán)素的靜脈用藥。2009年批準(zhǔn)了吸入曲前列環(huán)素可用于治療WHO功能III級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患者的適應(yīng)證。最近的研究結(jié)果表明口服曲前列環(huán)素有改善6 min步行距離和生活質(zhì)量的作用[9]。由于曲前列環(huán)素具有較好的安全性和較易管理的優(yōu)勢(shì)，故其已成為治療肺動(dòng)脈高壓的一線治療藥物。

伊洛前列素

伊洛前列素（iloprost）是一種吸入的直接肺血管擴(kuò)張劑，由于其具有較高的肺內(nèi)選擇性，因而全身不良反應(yīng)較少。在證明對(duì)WHO功能分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)肺動(dòng)脈高壓和不能行手術(shù)治療的慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者單藥治療以及與波生坦聯(lián)合治療均可有效改善6 min步行距離后，于2004年作為第一個(gè)吸入性前列環(huán)素類似物被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。Olschewski等[10]觀察63例PAH患者長(zhǎng)期應(yīng)用伊洛前列素的療效，2年生存率改善至87%，其中40例特發(fā)性PAH患者2年生存率達(dá)到91%（預(yù)計(jì)生存率僅為63%），而且不良反應(yīng)較輕，耐受性良好。北京安貞醫(yī)院觀察了25例PAH患者，隨訪3年結(jié)果證實(shí)吸入伊洛前列素可降低肺動(dòng)脈壓力、肺血管阻力，改善心功能，提高生活質(zhì)量[11]。霧化吸入和/或靜脈泵入伊洛前列素已成為我國(guó)肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致右心衰竭患者首選搶救藥物之一。但到目前為止，吸入性伊洛前列素還未進(jìn)行過與靜脈給藥依前列醇或靜脈給藥曲前列環(huán)素的比較研究。伊洛前列素需要通過專用的霧化器給藥，由于其半衰期較短，故需每天多次吸入（6～9次）才能達(dá)到臨床療效。如同吸入性曲前列環(huán)素一樣，咳嗽是最常見的不良反應(yīng)。對(duì)不適合靜脈給予前列環(huán)素類似物的患者可給予吸入性伊洛前列素。

貝前列環(huán)素

貝前列環(huán)素（beraprost）是第一個(gè)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定且口服有活性的前列環(huán)素類似物，半衰期較短（35～40 min），口服后迅速吸收，尤其在空腹情況下吸收更迅速。在ALPHABET隨機(jī)對(duì)照研究中[12]，130位肺動(dòng)脈高壓患者隨機(jī)分成口服貝前列環(huán)素組和安慰劑組，12周后治療組的6 min步行距離明顯改善，但NYHA心功能分級(jí)和血流動(dòng)力學(xué)改變卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；且其運(yùn)動(dòng)耐量的改善只能維持3～6個(gè)月。目前，口服貝前列環(huán)素只在韓國(guó)和日本批準(zhǔn)上市。

內(nèi)皮素受體拮抗劑

血管內(nèi)皮素同功異構(gòu)體內(nèi)皮素1（endothelin-1， ET-1）是一種強(qiáng)有力的血管收縮劑，并可促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生，從而加速肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展。肺動(dòng)脈高壓患者循環(huán)血液中內(nèi)皮素1含量增高，而且增高的內(nèi)皮素1水平與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的肺血管阻力相關(guān)[13]。大部分內(nèi)皮素1可與2個(gè)受體即內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B受體相結(jié)合。激活僅存在于平滑肌細(xì)胞中的內(nèi)皮素A受體可誘導(dǎo)血管收縮和細(xì)胞增生。當(dāng)激活平滑肌細(xì)胞中的內(nèi)皮素B受體時(shí)雖可誘導(dǎo)血管收縮，但同時(shí)激活存在于內(nèi)皮細(xì)胞中的內(nèi)皮素B受體則可通過增加前列環(huán)素和一氧化氮水平引起血管擴(kuò)張和清除內(nèi)皮素1的作用。

波生坦

波生坦（bosentan）是一種廣泛使用的非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，于2002年被FDA批準(zhǔn)可用于治療肺動(dòng)脈高壓，波生坦是紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）或WHO FC II、III和IV級(jí)PAH患者的初始治療藥，但單獨(dú)治療FC IV級(jí)PAH患者尚存爭(zhēng)議[14-15]。2008年公布的隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)（EARLY實(shí)驗(yàn)）中[16]，研究對(duì)象為12歲及以上WHO FC II的肺動(dòng)脈高壓患者，隨機(jī)給予波生坦和安慰劑，分別測(cè)試肺血管阻力和6 min步行距離，結(jié)果顯示相比于對(duì)照組肺血管阻力降低（P<0.000 1），6MWD提高（P=0.075 8），不良反應(yīng)輕微，治療輕微癥狀的肺動(dòng)脈高壓（FC II級(jí)）安全有效。由于左心心力衰竭時(shí)ET-1含量也有所升高，故有試驗(yàn)對(duì)左心系統(tǒng)疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行了波生坦治療研究，試驗(yàn)結(jié)果未顯示出臨床獲益，反而有與劑量相關(guān)的安全性擔(dān)心，包括肝酶升高、液體潴留所致的心力衰竭惡化等[17]。波生坦的主要不良反應(yīng)是肝功能損害。FDA目前僅批準(zhǔn)了波生坦125 mg、每日2次口服的使用劑量。通常在開始治療的第1個(gè)月先給予62.5 mg，每日2次，此后如果沒有明顯的轉(zhuǎn)氨酶升高（小于正常上限的3倍）可逐漸滴定至125 mg，每日2次。雖然已有不可逆肝臟毒性的報(bào)道，但一般情況下肝功能均可恢復(fù)正常。其他的不良反應(yīng)包括鼻充血和下肢水腫。

安立生坦

安立生坦（ambrisentan）是一種口服的、高選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑，其對(duì)內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B受體選擇性的比率是77∶1[18]。關(guān)于安立生坦有兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的研究ARIES1（北美）和ARIES2（西歐），二者除研究劑量不同外（ARIES1是5 mg、10 mg，ARIES2是2.5 mg、5 mg）其他方面大體相同。通過對(duì)64例特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓、食欲抑制劑相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓、HIV感染相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行的為期12周的治療發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，安立生坦組的6 min步行距離平均增加36.1 m（P<0.000 1），其他終點(diǎn)事件如呼吸困難評(píng)分及WHO功能評(píng)分等也有不同程度的改善，肺動(dòng)脈平均壓下降5.2 mmHg（P<0.000 1），心指數(shù)增加0.33 L/min/m2（P<0.000 8）。并且肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限的發(fā)生率僅為3.1%[19]。安立生坦口服劑2007年通過FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于NYHA分級(jí)Ⅱ、Ⅲ級(jí)的患者，2008年在歐洲批準(zhǔn)上市用于NYHA Ⅳ級(jí)患者，目前在我國(guó)也獲批上市。

西他生坦

西他生坦（sitasentan）于2006年11月6日獲得歐盟的許可（100 mg、每日1次口服），在英國(guó)首次上市。目前主要用于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓及結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓。它顯示出了較好的治療潛力，因此西他生坦作為一個(gè)新型的高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑在肺動(dòng)脈高壓患者的藥物治療中備受重視[20]。Barst等[21]報(bào)道了一項(xiàng)有關(guān)西他生坦治療肺動(dòng)脈高壓的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心研究（STRIDE-1）。共245例患者接受治療，18周后與安慰劑組相比治療組WHO功能分級(jí)明顯改善，6 min步行距離平均增加24.2 m。西他生坦口服后迅速吸收，4 h內(nèi)達(dá)到血藥峰濃度。最常見的不良反應(yīng)是頭痛、外周水腫和鼻充血，其他不良反應(yīng)有眩暈、失眠、惡心、上腹部疼痛等[22]。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肝功能損害，2010年12月10日，Pfizer公司就其肺動(dòng)脈高壓治療藥物西他生坦發(fā)表聲明稱：因存在不能預(yù)測(cè)的嚴(yán)重肝損傷、甚至使患者因此死亡的嚴(yán)重副反應(yīng)，將從即日起自愿自全球市場(chǎng)上撤出西他生坦，同時(shí)終止正在進(jìn)行的所有西他生坦相關(guān)臨床試驗(yàn)。

馬西替坦

馬西替坦（macitentan）是一種口服的新型組織型雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑。2010年在歐洲批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓。2012年III期臨床試驗(yàn)對(duì)742名患者應(yīng)用馬西替坦（3 mg或10 mg，每日1次），結(jié)果表明服用馬西替坦3 mg、10 mg的肺動(dòng)脈高壓患者與安慰劑相比，疾病惡化的可能性分別降低了30%和45%，治療組患者活動(dòng)耐量明顯增加，到達(dá)臨床惡化時(shí)間明顯延長(zhǎng)，且耐受性均良好[23-24]。2013年10月18日FDA批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓（10 mg、qd、口服）。

替唑生坦

替唑生坦（tezosentan）也是一種新型的特異性內(nèi)皮素受體拮抗劑，為Actelion公司研發(fā)，目前仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過程中。

磷酸二酯酶-5抑制劑

該類藥是通過NO途徑起到治療作用。NO與前列環(huán)素有相似的血管擴(kuò)張、抗增殖和抗血栓作用，其活性由細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸鳥苷介導(dǎo)。環(huán)磷酸鳥苷可使肺動(dòng)脈擴(kuò)張，但磷酸二酯酶-5同功酶可使環(huán)磷酸鳥苷迅速降解，因而磷酸二酯酶-5抑制劑可增加環(huán)磷酸鳥苷含量并延長(zhǎng)其對(duì)肺動(dòng)脈的血管擴(kuò)張作用。臨床研究結(jié)果表明，給予磷酸二酯酶-5抑制劑治療磷酸二酯酶5表達(dá)增高的右心室心力衰竭患者可使收縮功能迅速得到改善[25]。FDA批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓的磷酸二酯酶-5抑制劑類藥物有西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非，并且推薦在急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)呈陰性、經(jīng)濟(jì)承受力差的患者中使用[26]。

西地那非

西地那非（sildenafil）最初被批準(zhǔn)用于治療勃起功能障礙，2005年基于SUPER-1試驗(yàn)結(jié)果而被FDA批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓。SUPER-1試驗(yàn)結(jié)果表明所有不同劑量組的西地那非均可明顯改善6 min步行距離和WHO功能分級(jí)，并可降低平均肺動(dòng)脈壓，但各劑量組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。當(dāng)今FDA批準(zhǔn)治療肺動(dòng)脈高壓西地那非的劑量是20 mg、每日3次、口服。個(gè)別患者可安全地給予大劑量西地那非治療，但不同劑量西地那非對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和長(zhǎng)期生存率的影響有何不同仍有待觀察。西地那非可作為WHO功能分級(jí)Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)患者的一線治療，但需強(qiáng)調(diào)的是WHO功能分級(jí)Ⅳ級(jí)的患者不能僅給予磷酸二酯酶-5抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑單藥治療，此時(shí)前列環(huán)素類似物仍然是一線首選治療藥物[28]。

他達(dá)拉非

他達(dá)拉非（tadalafil）是一種長(zhǎng)效可逆的PDE-5強(qiáng)抑制藥，可以顯著增加一氧化氮水平和擴(kuò)張肺血管。Galie等[29]對(duì)405名肺動(dòng)脈高壓患者16周雙盲空白對(duì)照的治療研究中，結(jié)果顯示40 mg的他達(dá)拉非能顯著改善患者的運(yùn)動(dòng)能力，生活質(zhì)量及延緩其臨床惡化。2009年5月已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)（40 mg、qd、口服）用于治療肺動(dòng)脈高壓。長(zhǎng)期服用也顯示了安全、長(zhǎng)效、不良反應(yīng)少、價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì)。該類藥物一定要注意不要和硝酸酯類藥物合用，以免發(fā)生嚴(yán)重低血壓[30]。但目前只證明該藥對(duì)臨床分類I型患者有效，而對(duì)其他類型的療效研究仍在進(jìn)行中。

伐地那非

除西地那非和他達(dá)那非之外，拜耳公司生產(chǎn)的伐地那非（vardenafil）作為另一口服磷酸二酯酶-5抑制劑（5 mg、qd），因其可有效降低肺血管阻力與系統(tǒng)血管阻力和增加心輸出量成為潛在治療肺動(dòng)脈高壓的藥物，2011年的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)其治療肺動(dòng)脈高壓情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組6 min步行試驗(yàn)明顯增加（P<0.001），而且這種改善可以維持24周，服用12周后實(shí)驗(yàn)組心指數(shù)增加（P=0.005），平均肺動(dòng)脈壓力（P=0.047）和肺血管阻力（P=0.003）降低，病情惡化情況明顯低于對(duì)照組（P=0.044），且該藥僅有輕微和暫時(shí)的不良反應(yīng)[31]。

總之，肺動(dòng)脈高壓是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，預(yù)后差的疾病。近年來，由于在肺動(dòng)脈高壓病理生理學(xué)和分子生物學(xué)等方面研究取得了較大進(jìn)展，使其治療有了很大發(fā)展。經(jīng)典的靶向藥物對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者療效的證據(jù)逐漸增多但仍不夠充分，尚缺少長(zhǎng)期療效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；新興的靶向藥物層出不窮，但仍處于臨床試驗(yàn)階段，對(duì)于肺動(dòng)脈高壓患者療效的證據(jù)還很匱乏。但我們相信，隨著對(duì)疾病研究和對(duì)藥物作用機(jī)制及特點(diǎn)的了解和深人、對(duì)藥物聯(lián)合治療的研究及新藥物的不斷開發(fā)，肺動(dòng)脈高壓的藥物治療也一定會(huì)取得突破性的進(jìn)展。

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（收稿日期：2014-07-04）