脫氫表雄酮對卵巢儲備低下患者體外受精-胚胎移植的影響

張 平, 趙 靜, 王蘊穎, 韓曉艷

(陜西省西安市第四醫(yī)院 生殖醫(yī)學科, 陜西 西安, 710004)

卵巢儲備即卵巢皮質區(qū)卵泡生長、發(fā)育，形成可受精卵泡的能力，是女性生育能力的反映。目前，在臨床實踐中，卵巢儲備功能下降(DOR)患者有增多的傾向，占不孕女性的10%以上[1]。DOR患者在體外受精-胚胎移植實踐中，對促性腺激素(Gn)不敏感，獲卵數(shù)低，優(yōu)質卵泡少，難以形成優(yōu)質胚胎，且流產率比較高，至今沒有一種公認的最有效的方法可以改善DOR患者超促排卵(COH)反應性[2]。近年來，脫氫表雄酮(DHEA)可以改善卵巢儲備功能的報道備受關注。本研究針對部分出境方便的DOR患者，建議其自行購買DHEA服用3個月后再行IVF-ET, 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年1月—2013年10月到本科就診的21例患者，月經規(guī)律，年齡<38歲，體質量指數(shù)(BMI)<18～<25。患者經歷1次以上體外授精-胚胎移植(IVF-ET)失敗，基礎卵泡刺激素(FSH)≥10 mIU/mL, 雌二醇(E2)≥8 pg/mL, 雙側竇卵泡數(shù)(AFC)≤6, COH周期取卵數(shù)≤5。排除卵巢腫瘤、內異癥、輸卵管積水、子宮內膜病變、生殖器畸形者。

1.2 方法

在患者簽署知情同意書后，建議其自行出境購買美國產藥物級DHEA(美國GNC健安喜, 25 mg/粒, 90粒/瓶)，口服, 25 mg/次, 3次/d, 連服3個月。3個月后再次嘗試IVF-ET。所有患者COH周期均采用經典的小劑量GnRHa+FSH/HMG短方案。

1.3 觀察指標

比較患者服用DHEA前后各1個IVF-ET周期的相關指標變化情況。

2 結 果

2.1 DHEA服用前后患者基礎性激素及AFC的變化

DHEA改善了患者基礎性激素及AFC的表現(xiàn)。患者基礎FSH由服藥前的(13.3±1.2) mIU/mL降至服藥后的(8.2±1.5) mIU/mL, 服藥前后周期比較，有明顯統(tǒng)計學差異(P<0.05)?；颊呋AE2服藥前(143.2±21.0) pg/mL, 服藥后(64.5±18.6) pg/mL, 也有明顯的下降。同時患者基礎AFC明顯增多，提示患者卵巢儲備能力得到提升。見表1。

表1 DHEA服用前后患者基礎性激素及AFC的變化

2.2 患者服藥前后COH周期指標比較

患者服藥后對COH的反應性明顯提高，表現(xiàn)在Gn天數(shù)、Gn數(shù)量減少，取卵數(shù)、優(yōu)質卵泡數(shù)增加，見表2。

表2 患者服用DHEA前后COH周期指標的比較

2.3 DHEA改善了IVF-ET臨床療效

21例患者在服用DHEA前的1個IVF-ET周期中，10例沒有取到卵而取消了周期，8例移植后沒有妊娠，5例妊娠后流產。在服藥后的IVF-ET周期，所有患者均完成取卵手術。除1例患者因沒有可移植胚胎取消移植外，另外20例都移植了至少1個胚胎，平均移植胚胎數(shù)為(2.1±0.6)個。移植胚胎的20例患者中, 8例妊娠，臨床妊娠率為40.0%, 其中2例發(fā)生了流產，流產率為25.0%。

3 討 論

目前研究認為，年齡、體質量、生活習慣如吸煙等都可導致卵巢儲備能力的下降，也有不明原因者，推測可能與生理及非生理等因素均有關[3-4]。DOR患者卵泡對FSH的敏感性下降，卵泡發(fā)育受限，顆粒細胞產生抑制素(INH)減少導致早卵泡期FSH水平升高，通過下丘腦-垂體-卵巢的正反饋調節(jié)能使促性腺激素釋放激素(GnRH)代償性增高，進一步提高了FSH水平，且大都伴隨有FSH/LH升高[5-6]。在自然周期月經第3天, AFC是最好地預測卵巢低反應的指標, AFC<5與AFC>5者獲卵數(shù)明顯不同[7]。DOR患者IVF周期獲得的胚胎非整倍體幾率高，導致臨床妊娠率低下，流產率高。

DHEA是合成雄激素并進一步轉化為雌激素的前體物質，由腎上腺、中樞神經系統(tǒng)、卵巢卵泡膜細胞共同分泌[8-10]。DHEA及其硫酸鹽(DHEAS)廣泛分布于組織器官及循環(huán)系統(tǒng)中。隨著年齡的增長, DHEA分泌減少，因此一般認為DHEA與人體衰老有關，可作為抗衰老藥使用。目前美國FDA批準其作為保健食品使用。有不同作者[11-12]發(fā)現(xiàn)，給DOR患者服用DHEA后，患者獲卵數(shù)增加，胚胎質量提高，周期取消率降低，妊娠率和胚胎移植率顯著增高。DHEA是身體產生的天然激素，目前有研究表明，長期小劑量服用(<100 mg/d)未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。

DHEA改善DOR患者COH周期卵巢反應性的機制尚未明了。有研究認為，DHEA升高患者胰島素樣生長因子(IGF-1), 從而改善了卵泡的募集和發(fā)育[13-15]。也有研究[16,18-20]根據(jù)DHEA降低了胚胎非整倍體概率，降低流產率的表現(xiàn)，認為受損的卵泡不大可能被恢復, DHEA的作用更可能是通過復活卵泡周圍老化的環(huán)境，從而為卵泡提供更好的發(fā)育、成熟場所而發(fā)揮作用。如果該假說得到確認，則將顛覆目前主流的卵巢老化即卵子老化、減少學說，并為DOR甚至卵巢早衰(POF)患者帶來福音[21-22]。

本研究的臨床觀察結果證實DHEA 75 mg/d, 連服3個月，能顯著改善DOR患者基礎內分泌及AFC狀態(tài)，并在隨后的COH周期中表現(xiàn)出來；患者獲卵數(shù)增加，卵泡質量升高；有更多的可移植胚胎數(shù)，且移植周期有不錯的妊娠率，患者流產率降低，提示DHEA改善了胚胎質量。DHEA的效應值得臨床進一步研究，以使其藥品化，使更多DOR及POF患者受益。

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