貝伐單抗聯(lián)合脂質(zhì)體多柔比星和卡鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌的臨床研究

顧 揚, 賈青青

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院, 1. 婦產(chǎn)科; 2. 腫瘤科, 江蘇 揚州, 225001)

卵巢癌是一種嚴重威脅婦女生命的常見婦科惡性腫瘤，在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中病死率最高。近年來以腫瘤細胞減滅術(shù)為基礎(chǔ),輔以鉑類/紫杉醇聯(lián)合化療，使大部分患者獲得臨床緩解．但最終70%的患者有復(fù)發(fā)，部分患者產(chǎn)生耐藥，給予二線方案化療，治療效果很不理想[1]。貝伐單抗(BV)是一種重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體，可與腫瘤細胞上的血管內(nèi)皮生長因子特異性結(jié)合，通過抑制血管生成而抑制腫瘤生長，現(xiàn)已證實單藥或聯(lián)合化療對多種實體瘤包括卵巢癌有效[2-5]。作者應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合脂質(zhì)體多柔比星和卡鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌取得較好療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2010年4月—2012年10月年本院婦產(chǎn)科及腫瘤科收治的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者50例。年齡在39～63歲；50例復(fù)發(fā)患者的初次治療均為腫瘤細胞減滅術(shù)并接受了全身化療，均采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，如紫杉醇+卡鉑(或順鉑)方案等。其中10例患者二線采用吉西他濱+卡鉑方案化療。手術(shù)病理分期[按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO, 1988年)的標準]: Ⅱ期4例(8%), Ⅲ期30例(60%), Ⅳ16例(32%); 病理類型：漿液性腺癌35例，黏液性腺癌7例，透明細胞癌4例，子宮內(nèi)膜樣癌4例，病理分化程度：全部為中低分化。治療前至少具有1個雙徑可測量的病灶，無腹水等并發(fā)癥，預(yù)計生存期≥3個月；符合化療的指征和基本要求，包括外周血象基本正常，心、肝、腎功能無明顯異常，心電圖基本正常，無嚴重高血壓(<150/100 mmHg)及出血性疾病，機體無未愈合的創(chuàng)傷，既往未采用貝伐單抗治療。隨訪截至2012年12月，隨訪時間為2～26個月，平均隨訪時間16個月。隨診時采用臨床檢查，胸部、盆腹腔的影像學(xué)檢查，血清CAl25水平檢測。將50例患者隨機分成研究組28例，對照組22例，二組在治療前年齡及全身情況等方面具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組患者采用脂質(zhì)體多柔比星和卡鉑聯(lián)合貝伐單抗治療，脂質(zhì)體多柔比星(35 mg/m2)+卡鉑(血漿濃度時間曲線下面積=5)方案化療，每4周為一個療程，每個化療周期第1、15天同步給予貝伐單抗5 mg/kg。對照組采用同樣劑量脂質(zhì)體多柔比星和卡鉑治療。所有患者均于治療前后檢查CA125水平、全胸片、全腹部CT掃描。每個治療周期前對患者進行體格檢查、血常規(guī)、肝腎功能及血清CA125水平檢查，按照WHO的化療藥物毒性反應(yīng)分級標準對每個周期的副反應(yīng)進行記錄。每2個周期后評估化療療效，如果病情穩(wěn)定或有效則繼續(xù)用藥。至少持續(xù)治療4個周期。

1.3 療效評價

近期療效按照實體瘤近期客觀療效評價標準(RECIST 1.0), 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進展(PD)?？陀^有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。無進展生存時間(PFS)是指患者治療開始至任何有記錄的病變進展之日或任何原因引起的死亡之日的時間。自判定療效為CR、PR或SD之日開始，每2個月定期隨訪1次，以觀察有效或SD患者的PFS。因本研究隨訪時間短，故未評價總生存期。

1.4 不良反應(yīng)

按照美國國家癌癥研究院(NCI)的常見毒性標準3.0版評價BEV聯(lián)合化療的相關(guān)毒性，患者接受1個周期BEV治療后即開始評價其毒性。心血管毒性用血壓計和心電監(jiān)測儀及心電圖檢查判斷，泌尿系統(tǒng)的毒性經(jīng)尿常規(guī)和腎功能檢查評判。毒性分為0～4級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 15.0軟件進行統(tǒng)計，率比較采用χ2檢驗，當理論頻數(shù)小于5時，采用Fisher′s確切概率法計算P值。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 客觀療效

研究組中位疾病無進展生存時間為9.1個月，對照組中位疾病無進展生存時間為7.4個月。研究組近期療效總有效率(CR+PR)為71.4%(20/28), 而總臨床獲益率達89.2%, 其中CR 25%(7/28), PR 46.4%(13/28), SD 17.9%(5/28), PD僅為10.8%(3/28)。對照組近期總有效率59.1%(13/22), 總臨床獲益率72.7%, CR 13.6%(3/22), PR 45.5%(10/22), SD 13.6%(3/22), PD 27.3%(6/22)。有效患者中CA125均有不同程度的下降。兩組患者近期療效統(tǒng)計研究組PFS、總有效率明顯高于對照組，具有顯著性差異(P<0.05)。具體結(jié)果見表1。

表1 2組近期療效比較

2.2 兩組患者毒副反應(yīng)

研究組中出現(xiàn)白細胞減少57.1%(16/28)，惡心、嘔吐53.4%(15/28)，手足綜合征7.4%(2/28)，高血壓7.4%(2/28),蛋白尿3.6%(1/28),出血10.6%(3/28)(2例為鼻出血, 1例為陰道出血)。對照組中出現(xiàn)白細胞減少54.5%(12/22),惡心、嘔吐54.5%(12/22)，手足綜合征9%(2/22)，無高血壓、蛋白尿及出血的發(fā)生。研究組出現(xiàn)高血壓、蛋白尿及出血，均為Ⅰ～Ⅱ級。余毒副反應(yīng)2組無顯著性差異。

3 討 論

晚期卵巢癌患者5年生存率低于30%, 主要原因是復(fù)發(fā)和耐藥[6-7]。目前鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的標準治療，仍采用鉑類藥物化療，而鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌尚沒有標準化療方案[8]。多柔比星屬蒽環(huán)類抗生素，是一種活性強的廣譜抗腫瘤藥物，廣泛用于乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肝癌、白血病等的治療。其療效毒性與血藥濃度有關(guān)，其心肌損害常使腫瘤患者產(chǎn)生顧慮[9], 其包封于PEG化脂質(zhì)體，有利于降低毒性，提高療效[10], 并且明顯增加在多柔比星腫瘤內(nèi)的蓄積，成為靶向制劑[11]。脂質(zhì)體多柔比星對鉑類敏感型及耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌均有一定的療效。一項包括104名首次化療結(jié)束6月后復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，其聯(lián)合卡鉑化療反應(yīng)率為63%, PFS為9.4個月，中位OS為32月[12]。研究發(fā)現(xiàn)新生血管的形成是卵巢癌細胞生長的基礎(chǔ)，同時又是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要途徑，它直接影響腫瘤的治療和預(yù)后。而血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是目前已知的作用最強、特異性最高的促血管生成因子，貝伐單抗通過與VEGF結(jié)合，抑制內(nèi)皮細胞增殖及新血管生成，從而發(fā)揮抗癌作用，在各種腫瘤模型包括卵巢癌模型的研究中有抑制VEGF活性，減緩腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的作用[13]。2005年Monk等[14]首先報道1 例卵巢癌患者在11次化療和放療失敗后應(yīng)用BEV獲得5個月的有效反應(yīng)。次年報道對多重化療失敗后的卵巢癌患者應(yīng)用BEV 15 mg/kg，靜脈注射(iv), 每3周1次，反應(yīng)率為16%。Chura等[15]通過自身對照的回顧性研究表明，貝伐單抗與口服環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療療效顯著，反應(yīng)率達53%, 無顯著毒性。Hurt等[16]對55例復(fù)發(fā)性卵巢癌應(yīng)用紫杉醇60～70 mg/m2, 靜脈注射, 1次/周, BEV 10～15 mg/kg, 靜脈注射, 1次/2周。結(jié)果顯示：中位無進展生存期7個月，中位總生存期12個月，總反應(yīng)率60%(完全緩解25%, 部分緩解35%)。完全緩解和部分緩解的中位無進展生存期分別為14個月和5個月。Cannistra等[17]對鉑類耐藥的卵巢癌及原發(fā)性腹膜癌44例患者繼續(xù)Ⅱ期臨床試驗。其中有接受阿霉素、拓撲替康及此二藥聯(lián)合化療，尚有患者接受三種治療方法。有15.9%患者平均無進展生存期4.4個月，平均生存期10.7個月。張莉等[18]統(tǒng)計貝伐單抗不良反應(yīng)結(jié)論為以高血壓發(fā)生率最高，尚有心肌酶、心動過緩、鼻出血、腦出血、蛋白尿、腸梗阻、口腔黏膜炎、指甲毒性、傷口疼痛、皮膚皸裂?；颊甙l(fā)生ADR后，可調(diào)整用藥以及對癥處理。本研究中貝伐單抗聯(lián)合化療時，有高血壓、蛋白尿及出血的發(fā)生，但均為Ⅰ～Ⅱ級，給予降壓藥及止血藥后，血壓恢復(fù)正常，出血停止，蛋白尿在停止用藥后恢復(fù)。其余副反應(yīng)與單獨化療組相似。本研究中研究組有效率及無進展生存時間均高于對照組(P<0.05), 未增加骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)等毒副反應(yīng)。貝伐單抗聯(lián)合脂質(zhì)體多柔比星和卡鉑化療對復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌有較高的疾病控制率，安全性較好，臨床獲益率高，耐受性好。

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