復方谷氨酰胺聯(lián)合益生菌對活動期潰瘍性結(jié)腸炎腸道屏障功能及細胞因子的影響

孔紅梅, 程毅東

(廣西壯族自治區(qū)賀州市人民醫(yī)院 消化內(nèi)科, 廣西 賀州, 542899)

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的病因目前尚未完全明確，是一種結(jié)腸和直腸的慢性非特異性炎癥性疾病。該病多位于乙狀結(jié)腸和直腸，病變范圍多局限于腸黏膜及黏膜下層，但也可延伸至降結(jié)腸甚至整個結(jié)腸[1]。該病病程漫長，且極易反復發(fā)作，臨床以20～30歲最為多見，但可見于任何年齡。相關(guān)研究顯示，該病近年來在中國發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年增高趨勢。關(guān)于該病的發(fā)病機制，多認為腸腔內(nèi)的抗原誘導所致的遺傳易感患者免疫過度激活導致。該病患者臨床可表現(xiàn)為腸道菌群失調(diào)、腸粘膜通透性增加、細菌或細菌產(chǎn)物向黏膜固有層移位等所致的腹瀉、腹痛、黏液膿血便等[2]。關(guān)于該病的治療，當前多以糖皮質(zhì)激素、氨基水楊酸制劑以及免疫抑制劑等藥物治療為主，但隨著臨床研究的進展，發(fā)現(xiàn)UC患者腸道內(nèi)菌群失調(diào)相對較為嚴重，因此，正常菌群也就是益生菌的補充顯得尤為重要[3]。為了探討枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊與復方谷氨酰胺聯(lián)合用于UC患者的臨床效果及其對患者腸道屏障功能和細胞因子的影響，筆者對33例患者進行了治療，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院消化內(nèi)科2011年8月—2013年8月收治的活動期UC患者66例，其中男45例，女21例，年齡22～47歲，平均年齡(35.6±12.7)歲，病程9～41個月，平均病程(22.3±17.8)個月。所有患者均嚴格結(jié)合臨床癥狀、體征、實驗室檢查以及內(nèi)鏡和相關(guān)活組織病理學檢查等，并根據(jù)中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病協(xié)作組指定的《對中國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》[4]中關(guān)于UC的相關(guān)診斷標準進行診斷。同時除外既往腸道手術(shù)史患者，除外患有出血性疾病或嚴重肝、腎功能障礙性疾病患者，除外妊娠、哺乳期婦女，且所有患者均無本研究所用藥物禁忌。將上述所有患者根據(jù)入院先后順序隨機分為觀察組與對照組，每組33例，兩組患者在性別、年齡、病程、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查等方面比較均無顯著差異(P>0.05), 具可比性。

1.2 方法

1.2.1 對照組 本組患者給予美沙拉嗪顆粒沖劑，每次1 g, 4次/d, 癥狀緩解后改為每次1 g, 2次/d。連用2個月觀察療效。

1.2.2 觀察組 本組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊(美常安，北京韓美藥品有限公司，國藥準字S20030087)每次0.5 g, 3次/d, 同時給予復方谷氨酰胺(谷參，地奧集團成都藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H51023598)每次4片, 3次/d, 連用2周后改為每次2片, 3次/d。用藥2個月后觀察療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床效果 根據(jù)《對中國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》中的相關(guān)療效評價標準進行療效評價: ① 經(jīng)上述治療后臨床癥狀體征及化驗、內(nèi)鏡檢查均未見明顯改善甚至加重為無效; ② 原有臨床癥狀體征基本消失，大便次數(shù)降低為2～4次/d, 且成形，鏡檢紅細胞及白細胞均<10個/Hp, 且結(jié)腸鏡檢查腸粘膜輕度炎癥反應(yīng)或部分假息肉形成為有效；③ 原有臨床癥狀體征均消失，大便次數(shù)≤2次/d, 大便鏡檢未見紅細胞及白細胞，結(jié)腸鏡檢查腸黏膜恢復正常為顯效。有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 結(jié)腸鏡檢查結(jié)果評價 兩組患者治療前后均行結(jié)腸鏡檢查，根據(jù)膿性分泌物及假息肉形成情況分為2級，另外根據(jù)腸黏膜潰瘍、出血、水腫、糜爛及血管模糊程度分為0～4(0為無, 1，為輕度, 2為中度, 3為較重度, 4為重度)五個級別。評價結(jié)果: ① 經(jīng)上述治療及結(jié)腸鏡檢查，上述7項指標中≤2項較治療前下降一個級別為無變化; ② 治療后上述7項指標中3～4項較前下降一個級別為部分緩解; ③ 治療后上述7項指標中≥5項較治療前降低一個級別為完全緩解。緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%[5]。

1.3.3 腸黏膜功能評價 采用糖分子探針法進行檢測：兩組患者均于治療前后晨起排空膀胱之后空腹口服含有雙蒸水100 mL、甘露醇5 g、乳果糖10 g的實驗糖溶液，之后收集6 h尿液，混勻后計算總量，取出10 mL加入含有硫柳汞0.2 g/L的防腐劑之后于離心管中，并置-85 ℃冰箱凍存?zhèn)溆?。尿液中乳果糖、甘露醇含量測定采用高壓液相色譜試差法進行測定，計算L/M值。乳果糖分析純由中國上海惠興生化試劑有限公司提供，乙腈由天津四友試劑公司提供，高壓液相色譜儀為日本島津公司生產(chǎn)的LC-6A型及RID-6A型。

1.3.4 細胞因子檢測 本研究主要觀察白細胞介素8(IL-8)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)的變化。所有患者均于治療前后抽取清晨空腹靜脈血5 mL, 室溫下靜置半小時后，低溫離心10 min, 將血清置于-70 ℃冰箱凍存?zhèn)溆谩身椫笜司捎秒p抗夾心ELISA法，試劑盒均由上海森雄科技實業(yè)有限公司提供，采用日本生產(chǎn)的Olympus-AU2700型全自動生化分析儀，設(shè)備操作嚴格按照試劑說明書進行。

1.4 觀察指標

對比兩組患者經(jīng)上述治療后的臨床效果、結(jié)腸鏡檢查緩解情況、腸黏膜屏障功能情況以及細胞因子水平的變化，并觀察2組患者治療過程中的藥物不良反應(yīng)及副作用。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床療效對比

經(jīng)上述治療，觀察組總有效率為100.0%, 顯著高于對照組的81.8%(P<0.05)。見表1。

2.2 2組患者結(jié)腸鏡檢查結(jié)果比較

經(jīng)上述治療及治療前后的結(jié)腸鏡檢查，觀察組總體緩解率為100.0%, 顯著高于對照組的84.8%(P<0.05)。見表2。

表1 2組患者臨床療效比較[n(%)]

表2 2組患者結(jié)腸鏡檢查結(jié)果比較[n(%)]

2.3 兩組患者治療前后腸黏膜屏障功能及細胞因子變化

經(jīng)上述治療, 2組患者IL-8及TNF-α均較前顯著減低(P<0.01), 且治療后觀察組均顯著低于對照組(P<0.01); 觀察組患者L/M治療后顯著減低(P<0.01), 對照組未見明顯變化(P>0.05), 且治療后觀察組顯著低于對照組(P<0.01), 見表3。

表3 2組患者治療前后腸黏膜屏障功能及細胞因子變化比較

3 討 論

UC以直腸與結(jié)腸黏膜受侵犯為主，該病病因目前尚未完全明確，多認為與遺傳、自身免疫以及飲食等多種因素密切相關(guān)，屬于一種慢性腸道非特異性炎癥，在歐美國家較為多見。該病臨床特點主要有腹瀉、腹痛、黏液膿血便、里急后重等。近年來隨著結(jié)腸鏡在臨床的廣泛應(yīng)用，該病也得到了更加深入的研究。關(guān)于該病的治療，目前尚無特效藥物。臨床主要采用氨基水楊酸制劑、腎上腺糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑等藥物治療，治療策略多為遞增性用藥，也就是由氨基水楊酸制劑開始，逐漸遞增至糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑和生物免疫制劑藥物。而對于重癥患者，則給予降階梯治療的方案[6-7]。隨著研究的不斷深入，近年來腸道內(nèi)的微環(huán)境失調(diào)與該病的相關(guān)性以得以證實。近年來益生菌在該病治療中也顯示出了較為理想的效果，同時在常規(guī)傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用中成藥復方谷氨酰胺也取得了較好效果[8-9]。為了探討傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用上述兩種藥物時對患者腸道屏障功能以及細胞因子的影響，筆者采用美沙拉嗪與益生菌和復方谷氨酰胺治療33例UC患者，并與僅采用美沙拉嗪治療的對照組進行了對比分析，結(jié)果顯示，觀察組患者臨床有效率及癥狀體征、結(jié)腸鏡檢結(jié)果緩解率均顯著高于對照組，同時兩組患者IL-8及TNF-α均較前顯著減低(P<0.01), 且治療后觀察組均顯著低于對照組(P<0.01); 觀察組患者L/M治療后顯著減低(P<0.01), 對照組未見明顯變化(P>0.05), 且治療后觀察組顯著低于對照組(P<0.01)。上述結(jié)果充分說明，傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用益生菌以及復方谷氨酰胺將獲得更好的效果，同時可有效降低細胞因子水平以及L/M比值。相關(guān)研究已證實，炎性因子在UC的發(fā)生發(fā)展過程中參與了相關(guān)炎癥及免疫反應(yīng)，且與疾病的轉(zhuǎn)歸有著密切關(guān)系。其中IL-8屬于強力中性粒細胞趨化與活化因子，在炎癥反應(yīng)過程中起著直接介導的作用。TNF-α則是公認的單核-巨噬細胞產(chǎn)生的一種細胞因子，能夠促進炎癥細胞，且能夠?qū)χ行牧＜毎a(chǎn)生趨化作用，導致一系列腸道的病理生理變化[10]。上述兩種細胞因子的降低，說明經(jīng)過治療減輕了患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，對于疾病的恢復及癥狀體征的減輕均將具有重要意義。人體腸道內(nèi)有長期居住在黏膜表面的多種益生菌，能夠增強腸道黏膜上皮的緊密連接，同時抑制病原菌的黏附，形成一種強大的生物學屏障，從而阻止致病微生物在腸道黏膜的定植，形成腸黏膜屏障基礎(chǔ)。通過腸黏膜通透性的檢測對腸黏膜完整性與功能狀態(tài)進行評估，不僅無創(chuàng)，同時可排除其他一些非特異性因素的影響。而乳果糖、甘露醇等大分子物質(zhì)在該評估方法中成為較為理想的試劑。乳果糖和甘露醇在尿液中回收率較高，較少受腸腔內(nèi)滲透壓的影響，測定尿中乳果糖/甘露醇(L/M)比值可較理想地反映腸黏膜的通透性變化, L/M比值的降低充分說明腸黏膜屏障功能的恢復[11-12]。

綜上所述，筆者認為，在常規(guī)傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益生菌與復方谷氨酰胺在UC治療中具有確切的療效，能夠獲得較高的緩解率，同時對于腸道屏障功能的恢復及細胞因子的降低也具有重要意義。

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