老年類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的血清細胞因子的表達及意義

張如峰, 包淑貞

(青海省西寧市第一人民醫(yī)院 風濕血液科, 青海 西寧, 810000)

類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一類慢性、進行性的自身免疫系統(tǒng)疾病，其主要特點為侵蝕性的滑膜炎癥[1], 主要臨床癥狀包括多關(guān)節(jié)的晨僵、腫痛、功能障礙，且病變常呈對稱性的發(fā)展。目前RA的發(fā)病機制還未完全明了，有研究[2]表明多種炎性細胞因子共同參與了RA的起病、進展過程。本研究探討了RA患者血清中的IL-33及其他細胞因子如IL-4、IL-13等的表達變化。

1 資料與方法

1.1 研究對象

分析2012年4月—2014年2月在本院風濕血液科接受住院治療的老年RA患者的臨床資料，并選取相似年齡段的正常體檢者作為對照組。入組標準：年齡45～70周歲，根據(jù)ACR(美國風濕病學院)和EILAR(歐洲風濕病防治聯(lián)合會)2009年制定的RA評分及分類標準明確診斷為 RA[3], 且評分≥6分的患者；初診RA患者。排除標準：非初診患者，既往有甲氨蝶呤等抗風濕藥物、激素、生物制劑等藥物使用史；伴有強直性脊柱炎、系統(tǒng)紅斑狼瘡等其他自身免疫系統(tǒng)類疾病；伴有惡性腫瘤、嚴重感染者。RA評分的內(nèi)容包括受累關(guān)節(jié)數(shù)量、血清RF或CCP抗體水平、滑膜炎的持續(xù)時間以及C-反應(yīng)蛋白、血沉水平[4]。

1.2 研究方法

比較入組RA患者(觀察組)和正常對照組的一般臨床信息、炎性因子包括IL-33、IL-13、IL-4及IFN-γ的水平、RA評分與炎性因子的相關(guān)性。血液相關(guān)指標均由清晨、空腹抽取外周靜脈血所測得，炎性因子的測定均采用ELISA法測定，研究所用的ELISA試劑盒均由RD生物公司提供。使用的儀器包括全自動定量酶標儀(型號AUSTRIA HT-2, 奧地利產(chǎn))、臺式離心機(型號LDZ5-2, 購自北京醫(yī)用離心機廠)、電熱恒溫水溫箱(型號HH-501, 成都賽可隆機械公司提供)、低溫冰箱(型號MDF-382E，日本三洋生產(chǎn))。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共納入研究對象70例，其中觀察組RA患者38例，對照組32例。表1為兩組受試者詳細資料，可見兩組受試者的基線資料之間并無顯著差異(P均>0.05)。

表1 觀察組與對照組臨床資料對比

2.2 觀察組與對照組的炎性因子對比

2組的炎性因子詳細數(shù)據(jù)見表2。可見觀察組患者的IL-33(t=3.765,P<0.01)、IL-13(t=4.124,P<0.01)、IL-4(t=3.687,P<0.01)及IFN-γ(t=2.228,P<0.01)水平均顯著高于正常對照組。

表2 觀察組與對照組炎性因子對比

2.3 RA評分與炎性因子相關(guān)性

入組的38例RA患者的RA評分與炎性因子IL-33、IL-13、IL-4及IFN-γ的相關(guān)性分析結(jié)果見表3。可見RA評分與IL-33(r=0.366,P=0.024)、IL-13(r=0.461,P=0.012)均呈線性正相關(guān)，而與IL-4、IFN-γ并無線性關(guān)系。

表3 RA評分與炎性因子相關(guān)性

3 討 論

類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一類慢性、進行性的自身免疫系統(tǒng)疾病，其主要臨床癥狀可表現(xiàn)為手、足、腕、膝、髖的多個大、小關(guān)節(jié)的炎癥，且常呈雙側(cè)、對稱性的發(fā)病，臨床可伴有貧血、發(fā)熱、皮下結(jié)節(jié)等其他關(guān)節(jié)之外的癥狀[5]。RA在任何年齡均可發(fā)病，好發(fā)于45～55歲的中年人群，女性發(fā)病率明顯高于男性。絕大多數(shù)患者的發(fā)病過程緩慢、不斷進展、破壞，若未能給予及時而有效的治療，可導致患者關(guān)節(jié)畸形、受損，可致殘疾，對于患者的生活質(zhì)量有著嚴重的影響。而部分患者發(fā)病過程急，進展迅猛，很快即致殘甚至致死[6]。目前RA的發(fā)病機制還未完全弄清楚，學者考慮遺傳，感染, T、B淋巴細胞，及滑膜細胞等均參與了RA的發(fā)病。大量研究[7]表明，很多細胞因子也參與了RA的具體發(fā)病過程，部分細胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α等參與了RA的促炎過程，其他細胞因子則與RA的抗炎過程相關(guān)，如IL-4、IL-10等，這些研究結(jié)果均表明細胞因子與RA的發(fā)病過程之間有著重要的聯(lián)系。IL-33屬IL-1家族成員，是一種最近發(fā)現(xiàn)的前炎癥的細胞因子, IL-1家族中的各類細胞因子在炎癥過程急免疫調(diào)節(jié)中有著重要的意義，而主要作用途徑是通過誘導趨化因子、細胞因子、基質(zhì)蛋白酶及氧化亞氮合酶等不同的效應(yīng)蛋白來實現(xiàn)[8]。IL-1在體內(nèi)主要促進了Th1型的反應(yīng)，而IL-33則是主要對Th2細胞因子進行誘導, IL-33結(jié)合其受體后，通過對下游信號分子如IL-1相關(guān)蛋白激酶1、髓樣分化因子88等因子的募集，從而激活下游的MAPK(有絲分裂原激活蛋白激酶)及NF-kB, 進而對Th2反應(yīng)相關(guān)的如IL-4、IL-13等的細胞因子轉(zhuǎn)錄、發(fā)揮相應(yīng)生物學的功能的調(diào)節(jié)[9]。IL-33作為一種多功能的蛋白質(zhì)，其不僅可以作為一種可溶性的細胞因子，對Th2免疫反應(yīng)進行調(diào)節(jié)，促使肥大細胞分泌前炎癥因子，還能夠作為核因子，而對轉(zhuǎn)錄起抑制性作用。近些年來還有研究證實，IL-33對于Th1和Th2都有著相應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。因IL-33的靶細胞是各類免疫細胞，故而對于各種自身免疫系統(tǒng)疾病、全身慢性炎癥等均有著一定的調(diào)控作用[9-11]。IL-4是一類特征性的Th2細胞因子，其主要產(chǎn)自Th2細胞，是誘導Th2進行分化的十分重要的細胞因子，其能抑制機體的細胞免疫，而同時促進其體液免疫，使得機體的特異性、非特異性的殺傷功能均有所增強[12-13]。IL-4水平表達的升高能夠促進Th0細胞向Th2分化，而抑制Th1細胞的形成及Th1細胞因子的分泌。IL-13也是由活化Th2細胞產(chǎn)生，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，其生物學活性大致與IL-4類似[14]。IL-13可對單核-巨噬細胞分泌細胞因子如IL-8、IL-6等起抑制作用，還能夠促使人B細胞進行增殖、分化和分泌相關(guān)免疫球蛋白。T細胞、嗜堿性粒細胞以及肥大細胞都能分泌IL-13。IFN-γ是Th1細胞因子，在誘導Th1活化中起關(guān)鍵性的作用，其主要來源為活化的NK、T細胞，其能抑制Th0向Th2細胞轉(zhuǎn)化，并對Th2型因子的合成、分泌有著抑制作用，還能提高機體對抗原的呈遞功能，增強NK細胞活性，增強單核-巨噬細胞功能，在炎癥過程中有著非常重要的意義[15]。本研究比較了RA患者與正常對照組兩者血清炎性因子IL-33、IL-13、IL-4及IFN-γ的表達，結(jié)果顯示RA患者血清幾種炎性因子的水平均顯著高于對照組，這與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果相一致，提示了炎性因子介導的炎癥過程參與了RA的發(fā)病過程。本研究還對RA患者進行了RA評分與炎性因子之間的相關(guān)性進行了探討，結(jié)果證實RA評分與IL-33和IL-13均有著線性的正相關(guān)關(guān)系，提示了RA患者血清的某些炎性因子水平(如本研究中的IL-33和IL-13)與RA病情進展程度有著明顯的相關(guān)性，一定程度上血清炎性因子的測定能夠評估RA的病情進展程度[16]。

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