重癥支氣管哮喘與真菌研究進(jìn)展

喬雅楠 張睢揚(yáng) 李 波

近年大量證據(jù)提示，在支氣管哮喘(哮喘)的誘發(fā)和加重危險(xiǎn)因素中，吸入真菌過(guò)敏原是重癥哮喘的重要誘因。真菌過(guò)敏原的直接暴露在哮喘的發(fā)生中起著非常重要的作用[1]，現(xiàn)就嚴(yán)重的哮喘與真菌的相關(guān)聯(lián)系進(jìn)行綜述。

一、真菌致敏的嚴(yán)重哮喘

重癥哮喘可由多種因素引起，有很多證據(jù)顯示哮喘患者中存在真菌致敏，且在真菌致敏和哮喘發(fā)病率、癥狀嚴(yán)重程度、甚至病死率之間存在明顯的相關(guān)性[2-3]。英國(guó)學(xué)者Dening提出了一種哮喘的新類(lèi)型——真菌致敏的嚴(yán)重哮喘(severe asthma with fungal sensitation，SAFS)。這是一類(lèi)由于真菌敏感導(dǎo)致的嚴(yán)重哮喘，Denning等對(duì)SAFS提出了以下的診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 難以控制的嚴(yán)重哮喘，嚴(yán)重哮喘是指在應(yīng)用大劑量的吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑仍無(wú)法控制或者需要持續(xù)的糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用；② 真菌過(guò)敏：真菌皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽(yáng)性或者真菌抗原特異性的血清IgE陽(yáng)性；③ 未達(dá)到變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

大量的研究已證實(shí)了哮喘惡化嚴(yán)重程度與真菌過(guò)敏之間的關(guān)系。歐洲共同體呼吸健康調(diào)查(European community respiratory health survey,ECRHS )組織調(diào)查了1132例成年哮喘患者，發(fā)現(xiàn)哮喘嚴(yán)重程度(按照肺功能、住院治療、口服激素要求來(lái)衡量)與鏈格孢子菌和分枝孢子菌敏感性有關(guān)。Harley等[4]發(fā)現(xiàn)嬰兒在出生3個(gè)月內(nèi)，如果接觸孢子和子囊孢子，日后發(fā)生哮喘的概率高于對(duì)照組。Niedoszytko等[5]在105例哮喘患者中證明對(duì)霉屬或蠕孢子菌致敏但不對(duì)其他真菌敏感(包括曲霉菌、鏈格孢子菌、分枝孢子菌和其他)者與哮喘嚴(yán)重程度和哮喘住院治療有關(guān)。另一個(gè)涉及258例哮喘患者的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)毛癬菌屬致敏但不對(duì)其他真菌敏感與嚴(yán)重的哮喘有關(guān)[6]。最近的研究發(fā)現(xiàn),真菌致敏普遍存在需要入院治療的嚴(yán)重哮喘患者之中[7]。事實(shí)上這項(xiàng)研究的作者認(rèn)為真菌致敏是重癥哮喘的誘因、公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，并且?guī)讉€(gè)原因被假定用來(lái)解釋了這種誘發(fā)關(guān)系[7]。此外,對(duì)于哮喘患者來(lái)說(shuō)，真菌過(guò)敏和暴露真菌與入院率及急診就診明顯相關(guān)。盡管大量的證據(jù)證實(shí)了哮喘嚴(yán)重程度和真菌致敏的聯(lián)系，但是真菌暴露的問(wèn)題沒(méi)有得到應(yīng)有的關(guān)注[8]。大量證據(jù)暗示在哮喘患者中測(cè)試真菌敏感性有可能識(shí)別那些人群有患上嚴(yán)重哮喘的風(fēng)險(xiǎn)[9]。在歐洲的一項(xiàng)研究中，對(duì)824例哮喘急性發(fā)作的患者進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn)，其中陽(yáng)性占78%[10]。因此，建議將皮膚真菌測(cè)試和/或真菌特定的抗過(guò)敏原吸收試驗(yàn)包含在嚴(yán)重的哮喘診斷檢查中[12]。Zureik等建議真菌過(guò)敏的患者應(yīng)該接受治療并監(jiān)測(cè)他們的癥狀，尤其是在空中真菌孢子計(jì)數(shù)高的季節(jié)中監(jiān)測(cè)。他們還建議應(yīng)鼓勵(lì)患者通過(guò)保持良好的通風(fēng)減少室內(nèi)真菌暴露，并減少潮濕的居住條件。

SAFS的發(fā)病機(jī)制可能為大多數(shù)真菌所產(chǎn)生可漂浮有機(jī)物所致，漂浮有機(jī)物刺激呼吸道黏膜，引起過(guò)敏性呼吸道炎癥、呼吸道超敏反應(yīng)以及通過(guò)巨噬細(xì)胞和/或中性粒細(xì)胞增強(qiáng)免疫反應(yīng)。而曲霉孢子能直接加重支氣管上皮損傷和增加氣道反應(yīng)性[12]。對(duì)SAFS的治療主要在于對(duì)哮喘的控制，60%左右的SAFS的患者可從伊曲康唑的治療中獲益。因此，Dening等[13]用伊曲康唑?qū)AFS患者進(jìn)行治療取得了很好的療效?？拐婢委煂?duì)于SAFS有效的機(jī)制可能有3個(gè)[14]：①減少了真菌的負(fù)荷可以減輕過(guò)敏反應(yīng)；②伊曲康唑可能提高吸人性激素的抗炎作用。伊曲康唑是肝臟CYP3A4酶抑制劑，可能會(huì)增加布地奈德和氟替卡松的血濃度；③伊曲康唑還可能有免疫調(diào)節(jié)作用，伊曲康唑(1 mmol/L)可以抑制Th2的炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素IL-4和IL-5，并可通過(guò)抑制干擾素(interferon,IFN-γ)的產(chǎn)生控制超敏反應(yīng)。國(guó)外學(xué)者建議伊曲康唑治療SAFS的療程需要8個(gè)月以上，國(guó)內(nèi)研究提倡個(gè)體化療程，但治療SAFS最佳劑量和持續(xù)時(shí)間仍然不清楚。伊曲康唑也有許多副作用，在一項(xiàng)189例接受伊曲康唑抗真菌(平均每天400 mg)治療的研究中，約39%的患者發(fā)生了副作用。還有許多藥物與伊曲康唑相互作用，最重要的是，它可能抑制特非那定、阿司咪唑、西沙必利的肝臟代謝，延長(zhǎng)心電QT間隔，從而增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。伊曲康唑還可能抑制甲強(qiáng)龍的新陳代謝(但不是氫化潑尼松)導(dǎo)致包括腎上腺功能不全的副作用的增加。伴隨著使用伊曲康唑和吸入布地奈德引起腎上腺抑制也有報(bào)道。因此,伊曲康唑應(yīng)該理智的用于SAFS患者。

二、曲霉菌和嚴(yán)重的哮喘

曲霉菌與哮喘在很多方面有關(guān)聯(lián)。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，28.5%的哮喘患者煙曲霉菌抗原皮膚試驗(yàn)呈陽(yáng)性，且與患者的哮喘嚴(yán)重程度呈明顯相關(guān)性，同時(shí)煙曲霉是重癥哮喘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。最常見(jiàn)的是哮喘患者對(duì)曲霉過(guò)敏，也就是說(shuō)對(duì)曲霉菌超敏反應(yīng)(aspergillus hyperspensitivity,AH)，它是ABPA發(fā)展的第一步，但只有少部分的AH患者發(fā)展為ABPA[16]。

1952年英國(guó)學(xué)者Hinson 等最先對(duì)ABPA進(jìn)行了詳細(xì)描述。ABPA是一種非感染性、炎癥性肺部疾病，是人體對(duì)曲霉菌發(fā)生的超敏反應(yīng)。ABPA常發(fā)生于過(guò)敏體質(zhì)的哮喘和囊性纖維化患者，ABPA在哮喘患者中發(fā)病率為3.7%～11.0%，在囊性纖維化患者中發(fā)病率為2%～15%，入住ICU的重癥支氣管哮喘患者中ABPA的患病率高達(dá)38.6%[17]。目前認(rèn)為ABPA的發(fā)病機(jī)制可能主要是：吸人的曲菌孢子黏附于氣道上皮細(xì)胞，在支氣管樹(shù)的黏液中生長(zhǎng)出菌絲體并出芽繁殖，產(chǎn)生大量霉菌毒素和煙曲霉抗原。其一方面減弱纖毛清污功能，破壞氣道屏障，誘導(dǎo)針對(duì)支氣管上皮的自身免疫反應(yīng)，繼而炎癥細(xì)胞聚集并誘導(dǎo)速發(fā)及遲發(fā)變態(tài)反應(yīng)。另一方面刺激CD4 T細(xì)胞向輔助T細(xì)胞(Th2)分化，釋放IL-4、5、13和IgE、IgG抗體形成，使組織和外周血中嗜酸性粒細(xì)胞增多，從而引起支氣管痙攣、黏液栓塞、中心性支氣管擴(kuò)張、肺部炎性浸潤(rùn)、肺間質(zhì)纖維化等病理生理改變。2008年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南 對(duì)ABPA的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)有7項(xiàng)：①哮喘病史；②外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多；③曲霉菌抗原皮內(nèi)試驗(yàn)快速反應(yīng)陽(yáng)性；④血清曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽(yáng)性；⑤血清總IgE增高(>0.471 U/L)；⑥肺浸潤(rùn)(固定或游走性病變)病史；⑦中心性支氣管擴(kuò)張。4項(xiàng)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①染色和(或)培養(yǎng)法在痰標(biāo)本中數(shù)次檢到曲霉菌；②咳痰栓病史；③抗曲霉菌抗原特異性IgE抗體增高；④曲霉菌抗原遲發(fā)型皮試陽(yáng)性。

ABPA治療的主要目的是保護(hù)氣道和肺組織的正常結(jié)構(gòu)及功能，包括控制急性癥狀、抑制機(jī)體對(duì)曲霉抗原的變態(tài)反應(yīng)、在煙曲霉定植于氣道內(nèi)前將其清除。急性期ABPA的治療原則為糖皮質(zhì)激素加抗真菌藥物，最有效的治療方法為口服糖皮質(zhì)激素，建議劑量為潑尼松0.5 mg·kg-1·d-1，連續(xù)2周，6～8周內(nèi)逐漸減量，不建議長(zhǎng)期使用。吸入糖皮質(zhì)激素治療可以早期緩解憋喘癥狀，但并不能影響肺部浸潤(rùn)病灶的吸收。抗真菌藥物——伊曲康唑(200 mg口服，2次/d，持續(xù)16周)可抑制曲霉菌增生，限制氣道炎癥，可顯著緩解病情。文獻(xiàn)報(bào)道伏立康唑?qū)δ倚岳w維化合并ABPA有效，可減少激素用量并降低IgE抗體水平，但肺功能改善不明顯[18]，伏立康唑可作為治療ABPA的二線(xiàn)抗真菌藥物，但因相關(guān)研究較少，仍需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。最近有文獻(xiàn)報(bào)道采用重組抗IgE抗體omalizumab治療ABPA可獲得良好效果[19]。

三、SAFS與ABPA比較

SAFS與ABPA的臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查有相似之處，如煙曲霉誘發(fā)的哮喘病例中，10% 的患者血清煙曲霉變應(yīng)原可呈陽(yáng)性反應(yīng)。但兩者又有許多不同，如SAFS沒(méi)有肺部浸潤(rùn)病灶和中央型支氣管擴(kuò)張?zhí)卣鞯?。目前尚不清楚SAFS與ABPA二者之間有什么關(guān)聯(lián)性，見(jiàn)表1。

表1 SAFS與ABPA的臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查的比較

四、研究真菌加重哮喘的臨床意義

重癥哮喘患者長(zhǎng)期接受廣譜抗生素和激素治療致使菌群失調(diào)，并且重癥哮喘患者的氣道免疫功能及其穩(wěn)定性受到破壞，容易遭受真菌侵襲引起真菌感染，同時(shí)大量證據(jù)發(fā)現(xiàn)真菌致敏或/和感染也是重癥哮喘的重要危險(xiǎn)因素。根據(jù)目前國(guó)際公認(rèn)的規(guī)范化治療(全球哮喘防治創(chuàng)議)，對(duì)哮喘癥狀控制不佳或者反復(fù)發(fā)作的患者必須重視真菌感染的可能性。最新頒布的中華醫(yī)學(xué)會(huì)難治性哮喘防治指南也強(qiáng)調(diào)了對(duì)難治性哮喘患者應(yīng)首先要排除真菌感染的可能性，必要時(shí)可給予抗真菌治療。

五、總結(jié)

真菌致敏與重癥哮喘有密切的關(guān)聯(lián)，兩者是否有因果關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。各種真菌引起哮喘病患者致敏，但造成嚴(yán)重哮喘的SAFS最重要的過(guò)敏介質(zhì)目前尚不完全明了。SAFS與ABPA的關(guān)系目前尚不清楚，SAFS也可能是ABPA的前期狀態(tài)。伊曲康唑的作用在SAFS治療上仍需要進(jìn)一步的評(píng)估。

參 考 文 獻(xiàn)

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