經(jīng)皮聯(lián)合支氣管腔內(nèi)冷凍消融治療中央型肺癌的研究分析

孔小鋒 姚 飛 陳繼冰,2 張志凱 周 亮 曾健瀅 汪 媛 李家亮,2 牛立志,2 徐克成,2

中央型肺癌(central type lung cancer,CTLC)系指發(fā)生于支氣管、肺葉支氣管及肺段支氣管的肺癌，多靠近胸腔大血管、食管及心臟。由于中央型肺癌位于肺門附近，且易局部外侵及轉(zhuǎn)移，對呼吸功能影響明顯，或因合并其他重要臟器功能不良，導(dǎo)致大部分患者無法行手術(shù)切除治療，即使是能行開胸手術(shù)，也多為探查術(shù)和姑息手術(shù)。大約30% CTLC患者存在腫瘤導(dǎo)致的氣管及主支氣管的堵塞，從而導(dǎo)致阻塞性肺不張、咳嗽、呼吸困難、咯血及反復(fù)肺部感染等，并容易導(dǎo)致窒息[1]。因此減輕癥狀及改善患者生存質(zhì)量成為目前CTLC治療的主要目標(biāo)。目前，很多消融治療如射頻消融治療、微波消融治療及冷凍消融治療被應(yīng)用到CTLC治療當(dāng)中，并可顯著改善患者生活質(zhì)量和延長生存時間[1-2]。其中，冷凍消融，即通過對靶組織瞬時交替超低溫冷凍-復(fù)溫循環(huán)導(dǎo)致細(xì)胞壞死，已經(jīng)成為肺癌的微創(chuàng)治療手段之一[1,3-6]。對于CTLC來說，冷凍消融技術(shù)有一定的優(yōu)勢，如CT下可視的冷凍冰球，對富含膠原結(jié)構(gòu)的組織損傷小(如大血管及氣道等)[7-8]，可更好地避免損傷下腔靜脈[9-10]，盡可能的減少副作用發(fā)生；冰球內(nèi)組織的完全壞死，可保證最大限度的消融腫瘤[11-12]；術(shù)后疼痛減輕，有較低的發(fā)病率和病死率[3,8]。冷凍消融治療可通過CT引導(dǎo)下細(xì)針穿刺至氣管外腫瘤，或通過纖維氣管鏡引導(dǎo)下至梗阻的氣管及支氣管處腫瘤而實施，從而導(dǎo)致腫瘤壞死。本研究通過回顧性調(diào)查我院數(shù)據(jù)庫中47例行經(jīng)皮冷凍消融氣管外型CTLC及經(jīng)氣管鏡引導(dǎo)下腔內(nèi)冷凍消融及氣管支架植入治療氣管內(nèi)型CTLC患者情況并進(jìn)行相關(guān)研究分析。

材料與方法

一、 入組標(biāo)準(zhǔn)

47例CTLC患者均為我院2010年10月至2012年10月收治的患者。入組患者均不宜行常規(guī)手術(shù)及放化療，主要原因如下：一般體力活動不佳，腫瘤因侵犯肺動、靜脈及胸壁無法完全切除[13]，患者拒絕行化療，手術(shù)及放、化療后失敗及年齡較大等。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者入組條件包括：①血小板計數(shù)≥80×109/L，白細(xì)胞計數(shù)≥3×109/L，嗜中性粒細(xì)胞計數(shù)≥2×109/L，血紅蛋白含量≥90 g/L；②正常心臟收縮功能；③無3級高血壓、嚴(yán)重冠狀動脈疾病、骨髓抑制、腦轉(zhuǎn)移瘤、呼吸系統(tǒng)疾病以及急慢性感染。

二、一般情況

47例患者均已在其他腫瘤中心診斷為CTLC，后來我院行冷凍消融治療。年齡31歲～82歲，平均年齡為57歲(22個氣管內(nèi)型病灶，26個氣管壁型病灶，21個氣管外型病灶)。7例患者診斷為小細(xì)胞肺癌，40例患者為非小細(xì)胞肺癌(腺癌 23例，鱗狀細(xì)胞癌 17例)；中分化及高分化患者20例，低分化患者20例。47例患者進(jìn)行次聯(lián)合冷凍消融治療(其中32例患者行1次冷凍治療，10例患者重復(fù)冷凍治療2次，3例患者重復(fù)冷凍治療3次，2例患者重復(fù)冷凍治療4次)。所有的肺部腫瘤均為孤立性，氣管外腫瘤長徑均小于5 cm。

三、 治療方法

1. 經(jīng)氣管鏡引導(dǎo)下腔內(nèi)冷凍消融治療: 對22個氣管內(nèi)型病灶，首先采用纖維支氣管鏡引導(dǎo)下腔內(nèi)冷凍消融治療氣管內(nèi)腫瘤，后予以經(jīng)皮冷凍消融氣管外部分。靜脈全麻成功后，纖維支氣管鏡(2.4 mm)引導(dǎo)下將一氧化氮作為冷凍劑的Joule-Thomson冷凍探針(spembly medical,andover,UK)送至腫瘤處行消融治療，冷凍探針尖部溫度可達(dá)-70 ℃。纖維支氣管鏡遠(yuǎn)端置于腫瘤上端5 mm處，冷凍探針通過纖維支氣管鏡穿刺至腫瘤內(nèi)行冷凍消融治療，冷凍時間約3 min直至冰球完全覆蓋腫瘤。較小的腫瘤冷凍后可被冷凍探針從氣管壁上取出，對于支氣管內(nèi)多發(fā)腫瘤，可采取多次冷凍并清除壞死腫瘤組織，對于殘余瘤常用活檢鉗清理。

經(jīng)過纖維支氣管鏡引導(dǎo)下腔內(nèi)冷凍消融治療后，氣管及支氣管腫瘤所致堵塞消失，完全復(fù)通。1次冷凍消融治療后通暢率大于60%，2～3次治療后可達(dá)100%。氣道通暢后肺不張可迅速復(fù)張，活檢或冷凍后局部出血可通過局部噴灑0.1%腎上腺素溶液及凝血酶溶液止血，出血較多者予以棉球局部壓迫或氬氣冷凍止血。

2. 氣道支架植入治療：21個氣管氣管外型病灶，部分經(jīng)過氣管擴張后氣管內(nèi)徑仍小于50%或需反復(fù)氣道擴張的患者需行氣管支架置入治療。一般放置1～3個氣道支架，主要根據(jù)患者氣道狹窄情況決定所需支架數(shù)[14]。常用的支架有：Ultraflex氣管/支氣管支架(boston scientific,natick,MA)，Dynamic (Y)支架(boston scientific)及AERO支架(merit medical endotek,south jordan,UT)。Ultraflex支架是由單鏈鎳鈦合金組成，包括帶膜及無膜支架，AERO氣管/支氣管支架是帶膜混合支架。帶膜支架多用于腔內(nèi)病變患者，未帶膜支架多用于腔外腫瘤壓迫所致氣道堵塞。Dynamic支架用于隆突處病變及氣管-食管瘺患者。支氣管支架直徑多為12～14 mm，氣管支架直徑多為16～20 mm。

三、經(jīng)皮冷凍消融治療

入組患者推入CT室后按腫瘤部位選擇體位，常規(guī)消毒鋪巾，全身麻醉配合局部浸潤麻醉，在CT引導(dǎo)下經(jīng)肋間將冷凍探針(直徑為1.7 mm，Endocare,Irvine,CA)穿刺至靶腫瘤的中央后開始冷凍10 min或15 min，然后主動復(fù)溫3～5 min，為一個循環(huán)。每次循環(huán)結(jié)束時CT掃描監(jiān)測冰球形成情況及鄰近臟器、大血管和神經(jīng)損傷情況。冷凍-復(fù)溫共2～3個循環(huán)，在冰球邊緣超過腫塊5～10 mm后結(jié)束冷凍。原發(fā)性腫瘤、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤消融均采取上述方法。術(shù)畢后往針道注射1 ml纖維蛋白膠以止血。推送ICU監(jiān)護(hù)12 h。術(shù)后禁食24 h，予以止血、鎮(zhèn)痛抗炎并維持靜脈營養(yǎng)支持治療約3～4 d。

四、 術(shù)后處理及評估

患者冷凍消融治療后送至ICU監(jiān)測生命體征6～24 h，并予以持續(xù)吸氧，霧化吸入，術(shù)后早期鼓勵患者咳嗽及咳痰。術(shù)后1周進(jìn)行呼吸功能評估。1 s用力呼氣量(forced expiratory volume in one second,FEV1)及用力肺活量(forced vital capacity,FVC)通過渦輪肺活量計Microlab 3000(KeTai醫(yī)療器械有限公司，中國寧波)測量獲得。Karnofsky功能狀態(tài)評分(Karnofsky performance status,KPS)及Zubrod功能狀態(tài)評分(zubrob performance status,ZPS)用于評估患者術(shù)前及術(shù)后體力狀態(tài)[13]。術(shù)后統(tǒng)計所有患者并發(fā)癥。采用實體瘤治療反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)v1.1評估胸部瘤治療的效果。對于術(shù)前存在阻塞性肺不張的患者，于治療后1周通過胸部影像學(xué)檢查明確阻塞的情況，并于治療后1月復(fù)查CT以了解其變化情況。每一例患者的復(fù)查CT均由3位診斷放射?？漆t(yī)師共同研究后評價是否存在腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)。

五、 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Wilcoxon配對符號秩次檢驗分析冷凍治療前后患者各種癥狀指標(biāo)數(shù)據(jù)差異。無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)從每一次治療日期算起，腫瘤局部治療效應(yīng)對PFS影響通過Bonferroni多重分析進(jìn)行評價。腫瘤病理類型對PFS影響通過Kaplan-Meier對數(shù)秩和檢驗(Long-rank test)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。所有的數(shù)據(jù)均采用美國San Diego公司GraphPad軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。

結(jié) 果

一、圍手術(shù)期結(jié)果

所有患者的冷凍消融治療均成功完成，無治療相關(guān)性死亡及改行化療病例。聯(lián)合冷凍消融治療前及治療后3 d的呼吸功能檢測、體能狀態(tài)評分及并發(fā)癥狀評分結(jié)果，見表1。所有的并發(fā)癥及咳嗽均在兩周后消失。

表1 47例患者冷凍前后呼吸功能檢測、體能狀態(tài)評分及并發(fā)癥狀評分

二、冷凍治療后PFS結(jié)果

經(jīng)聯(lián)合冷凍消融后，所有氣管內(nèi)型、氣管壁型、及氣管外型患者的腫瘤均消退，通過CT檢查明確腫瘤進(jìn)展情況。入組患者69個病灶PFS為11±7個月(95CI%為9～13個月)，其中氣管內(nèi)型腫瘤(22個病灶)的PFS為8±4個月，氣管壁型腫瘤(26個病灶)的PFS為13±6個月，氣管外型腫瘤(21個病灶)的PFS為14±8個月。氣管外型腫瘤PFS顯著長于氣管內(nèi)型腫瘤(P<0.01)和氣管壁型腫瘤(P<0.05)，見圖1A。非小細(xì)胞肺癌(59個病灶)的PFS為11±5個月，顯著長于小細(xì)胞肺癌(10個病灶)的PFS為4±2個月(P<0.0001)，見圖1B。腺癌(33個病灶)的PFSs為12±9個月，鱗癌(26個病灶)的PFS為11±6個月，兩者之間無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.7217)，見圖1C。高、中分化中央型肺癌(32個病灶)的PFS為15±8個月，低分化中央型肺癌(27個病灶)的PFS為7±3個月相比，腺癌PFS顯著長于鱗癌(P<0.0001)，見圖1D。

注：A：腫瘤的位置對PFS影響結(jié)果，*P<0.05,**P<0.01；B：非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)與小細(xì)胞肺癌(SCLC)對PFS影響；C：不同病理類型對患者PFS影響；D：不同分化程度對PFS影響

討 論

由于中央型肺癌位于肺門附近，手術(shù)切除難度較大，中央型肺癌的治療一直是肺癌治療領(lǐng)域的重點和難點。根據(jù)腫瘤生長的位置，中央型肺癌可分為氣管內(nèi)型、氣管壁型、及氣管外型。近年來，多種微創(chuàng)治療已運用于治療氣管內(nèi)型中央型肺癌，例如，光動力療法、近距離放射療法、激光療法、氣道支架植入術(shù)和氣管或支氣管內(nèi)冷凍消融治療等[12-19]，通過治療可減輕氣促、咳嗽及阻塞性肺炎癥狀，改善呼吸功能和體能狀態(tài)。在氣管外型CTLC患者中，只有少數(shù)患者可行手術(shù)治療完整切除腫瘤[20-22]，而化療及外放射治療并不能獲得較好的結(jié)果[23-25]。目前，新出現(xiàn)很多消融治療如射頻消融治療、微波消融治療及冷凍消融治療[12，26]，由于可顯著改善患者生活質(zhì)量和延長生存時間，已顯示出一定的治療價值，可用于CTLC患者的姑息治療和減瘤治療。由于冷凍消融操作上具有一定的靈活性，即可通過支氣管內(nèi)進(jìn)行冷凍消融，以消融氣管內(nèi)型腫瘤，也可經(jīng)皮冷凍消融，消融氣管外型腫瘤。因此，本研究入組47例患者，對氣管內(nèi)型腫瘤行支氣管內(nèi)冷凍消融及支氣管支架植入治療，氣管外型腫瘤則行經(jīng)皮冷凍消融治療，并觀察消融的不良反應(yīng)和短期療效(PFS)，以評估該療法的潛在風(fēng)險及其臨床意義。

首先，本研究對冷凍消融的不良反應(yīng)進(jìn)行了初步分析。研究結(jié)果顯示，治療后3 d的用于評估呼吸功能的FEV1和FVC均顯著增加，KPS評分明顯升高，ZPS評分明顯下降，肺通氣功能明顯改善。冷凍消融治療后2周內(nèi)患者咳嗽、氣促、咯血、胸痛、肺不張、氣胸及胸腔積液等并發(fā)癥經(jīng)對癥處理候均逐漸改善或消失。表明治療后氣管及主支氣管堵塞得到明顯減輕。冷凍消融治療后氣胸及胸腔積液所致癥狀較前加重，可能與治療后肺、支氣管損傷相關(guān)。本研究對所有入組患者定期做胸部CT掃描，評價患者腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展情況。分析顯示所有患者治療后出現(xiàn)進(jìn)展，患者總體PFS為11±7個月，最晚患者于治療后38個月出現(xiàn)疾病進(jìn)展。上述結(jié)果表明冷凍消融治療不能完全消融目標(biāo)腫瘤，只是一種姑息治療手段。本研究同時分析了腫瘤不同生長部位、病理類型及分化程度對患者的PFS影響，結(jié)果顯示氣管內(nèi)型腫瘤患者的PFS明顯短于氣管壁型患者及氣管外型患者(見圖1A)，這可能與氣管內(nèi)腫瘤不易完全消融，消融后腫瘤殘留較大，腫瘤復(fù)發(fā)時間相對較短有關(guān)。由于小細(xì)胞肺癌的生長速度及轉(zhuǎn)移能力均較非小細(xì)胞肺癌強[27-28]，本研中非小細(xì)胞肺癌患者的PFS為11±5個月，顯著長于小細(xì)胞肺癌患者的PFS為4±2個月(P<0.0001，見圖1B)。盡管腺癌和鱗癌的生物學(xué)特性明顯不同[29]，但兩類患者的PFS差別無顯著性意義。同時，由于分化程度代表細(xì)胞的生長速度及轉(zhuǎn)移能力[30]，本研究對不同分化程度的腫瘤的PFS進(jìn)行了初步分析。結(jié)果顯示，高、中分化CTLC患者的PFS(15±8個月)顯著長于低分化CTLC患者的PFS(7±3個月，P<0.0001，見圖1D)。因此，本研究的初步結(jié)果顯示，CTLC患者冷凍治療后的PFS與腫瘤生長部位、病理類型及分化程度明顯相關(guān)。由于低分化CTLC、小細(xì)胞肺癌及氣管內(nèi)腫瘤患者的PFS相對較低，因此聯(lián)合其他治療如125碘粒子植入治療或化療將可能延長患者的生存期。

我們的研究結(jié)果顯示經(jīng)皮冷凍消融聯(lián)合氣管鏡引導(dǎo)腔內(nèi)冷凍治療是無法手術(shù)切除中央型肺癌患者的的一種安全、有效的治療手段。但由于觀察的病例數(shù)過少，研究還不是很深入，該治療方法的長期效果也沒有觀察，因此，還需要進(jìn)行深層次的研究，以明確該聯(lián)合冷凍消融治療方法的臨床意義。

參 考 文 獻(xiàn)

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