脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑對晚期宮頸癌術(shù)前化療的療效觀察

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(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 永川 402160)

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤，已成為威脅廣大女性身體健康和生命安全的主要元兇之一。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果顯示，初潮年齡較小、初次性生活年齡較小、早育、多胎、性生活頻繁或紊亂、人類乳頭瘤病毒感染等都是女性宮頸部位癌變的獨立危險因素[1-2]。由于宮頸癌發(fā)病的早期和發(fā)展階段幾乎沒有任何明顯及特異的臨床癥狀，所以一旦發(fā)現(xiàn)陰道接觸性流血大多已經(jīng)是宮頸癌晚期。目前，盡管宮頸癌的診治有了長足的進步和發(fā)展，然而化療藥物和化療方案的種類紛繁眾多，醫(yī)學(xué)界對于宮頸癌根治術(shù)前的最佳化療方案尚無統(tǒng)一認(rèn)識[3]。因此，為比較目前臨床上常用宮頸癌術(shù)前化療方案的臨床療效和不良反應(yīng)的差異，本研究將2005年5月至2009年5月我院婦產(chǎn)科收治的晚期局部宮頸癌患者78例，隨機分組進行了脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑和順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶的宮頸癌根治術(shù)前化療，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本組患者78例，年齡60～71歲，平均(65.3±4.9)歲。本研究獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書，均符合晚期宮頸癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且術(shù)中或術(shù)后經(jīng)過病理報告復(fù)核診斷。按就診順序?qū)⒒颊叻譃轫樸K聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療組(PF組，39例)和脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑化療組(Taxol組，39例)。78例宮頸癌患者于入院后完善病史采集、體格檢查和實驗室相關(guān)檢查，進一步排除宮頸癌遠處轉(zhuǎn)移可能，并排除內(nèi)臟器官功能異常和患有其他全身性疾病的患者。PF組和Taxol組患者在年齡、病情輕重程度和臨床表現(xiàn)等方面比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，2組患者具有可比性。

1.2 化療方案

1.2.1 脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑化療方案 首先給予患者60 mg/m2或135 mg/m2脂質(zhì)體紫杉醇連續(xù)靜脈滴注3 h，然后給予順鉑60 mg/m2，每隔2 周進行1次化療，連續(xù)2個療程。每次化療使用脂質(zhì)體紫杉醇前6 h和12 h囑患者口服20 mg地塞米松，脂質(zhì)體紫杉醇化療前30 min再給予靜注300 mg西咪替丁和肌注50 mg苯海拉明處理。化療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)對癥處理。

1.2.2 順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療方案 首先給予患者30 mg/m2或40 mg/m2順鉑靜脈滴注，隨后給予5-氟尿嘧啶500 mg/m2靜脈滴注，每隔1 周進行1次化療，連續(xù)4個療程。其他處理同脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑化療方案組。

1.3 手術(shù)方法

2組患者均在化療結(jié)束后2～4 周行全麻下廣泛全子宮附件切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)：在全麻或硬膜外麻醉下施行手術(shù)；借助陰道拉鉤，在陰道穹隆頂處切開陰道黏膜，分離子宮直腸間隙、子宮膀胱間隙及兩側(cè)直腸側(cè)窩；于近盆腔壁側(cè)行鉗夾、切斷、縫扎雙側(cè)骶韌帶；然后吻合陰道斷端；分別清掃雙側(cè)髂總、髂內(nèi)、髂外、閉孔、腹股溝淺及腹股溝深等各組淋巴結(jié)，部分患者行腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)[5]。所有患者均于術(shù)中或術(shù)后送病理活檢復(fù)核宮頸癌診斷。

1.4 臨床療效評價

2組患者化療后不良反應(yīng)根據(jù)WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[6]評定為：0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級。療效評價依據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)[7]分為：①完全緩解(CR)，腫瘤完全消失并維持至少4周以上；②部分緩解(PR)，腫瘤縮小50%以上并維持至少4周以上；③穩(wěn)定(SD)，腫瘤增大或縮小不超過25%并且沒出現(xiàn)新發(fā)病灶；④進展(PD)，腫瘤增大超過25%或者出現(xiàn)新發(fā)病灶。總有效率為完全緩解率和部分緩解率之和。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 患者不良反應(yīng)比較

2組患者的化療不良反應(yīng)主要有骨髓抑制、消化道反應(yīng)、口腔黏膜炎、脫發(fā)、腎臟毒性和過敏反應(yīng)。由于化療方案的不同，2組患者不良反應(yīng)構(gòu)成比也不盡相同。PF組患者不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)、口腔黏膜炎和骨髓抑制，而Taxol組患者的不良反應(yīng)主要集中在骨髓抑制、口腔黏膜炎和腎臟毒性，具體數(shù)據(jù)見表1。2種化療方案患者化療期間骨髓抑制發(fā)生率都較高，但是化療結(jié)束后1 周2組患者骨髓抑制情況卻不盡相同。PF組患者主要表現(xiàn)為白細胞抑制，而Taxol組患者則表現(xiàn)為粒細胞抑制；此外，還表現(xiàn)出不同程度的血紅蛋白抑制和血小板抑制，具體數(shù)據(jù)見表2。

2.2 患者的臨床療效觀察

Taxol組患者完全緩解率達到了30.77%(12/39)，顯著高于PF組的10.26%(4/39)(χ2=5.032，P=0.025)。Taxol組和PF組患者化療總有效率分別達到了56.41%(22/39)和46.15%(18/39)，見表3。

2.3 患者的生存率比較

Taxol組和PF組患者平均生存時間分別是33.5個月和34.7個月，3年生存率分別為59.6%和70.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.859，P=0.173)，見圖1。

表1 2組患者化療期間不良反應(yīng)情況(例)

表2 2組患者化療期間骨髓抑制情況

表3 2組患者臨床療效比較(n=39，例)

圖1 2組患者3年生存率比較

3 討論

自從1983年Friedlander等[8]首次報道了采用順鉑、長春堿和博來霉素等對宮頸癌患者進行化療的研究，從而將宮頸癌重新定義為一種適用于化療的惡性腫瘤。對于具有組織學(xué)上分化較差、局部晚期宮頸癌、腫瘤病理類型特殊以及具有宮頸癌家族史等不良預(yù)后危險因素的患者來說，手術(shù)治療前的化療就顯得特別重要[9]。目前臨床上用于宮頸癌化療的藥物仍層出不窮，宮頸癌的化療方案也紛繁眾多。醫(yī)學(xué)界對于宮頸癌患者術(shù)前的最佳化療方案仍然缺乏共識，化療效果有限、不良反應(yīng)嚴(yán)重、化療藥物有效劑量與有害劑量之間安全閾值較窄等都是制約某些對于其他腫瘤化療療效理想的方案應(yīng)用于宮頸癌術(shù)前化療的主要因素[10-12]。當(dāng)前，順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶以及順鉑聯(lián)合脂質(zhì)體紫杉醇都是臨床上較為常用的局部晚期宮頸癌術(shù)前化療方案。本組資料顯示2種化療方案的不良反應(yīng)構(gòu)成存在差異，順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療組的不良反應(yīng)主要有消化道反應(yīng)、口腔黏膜炎和骨髓抑制，而順鉑聯(lián)合脂質(zhì)體紫杉醇化療組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、口腔黏膜炎和腎臟毒性。此外，過敏反應(yīng)也是順鉑聯(lián)合脂質(zhì)體紫杉醇化療方案中不可忽視的不良反應(yīng)之一。骨髓抑制在2種化療方案中具有較高的發(fā)生率，但是順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療組的骨髓抑制主要體現(xiàn)在白細胞抑制方面，而順鉑聯(lián)合脂質(zhì)體紫杉醇化療組的骨髓抑制主要表現(xiàn)為粒細胞抑制。

紫杉醇是一種來源于紅豆杉科植物提取物的常用化療藥物[13]。在卵巢癌和乳腺癌的臨床治療中應(yīng)用較為廣泛；在宮頸癌的治療中，尤其是在晚期宮頸癌的術(shù)前化療中的應(yīng)用時間相對較短。紫杉醇類化療藥物的主要抗癌機理是通過促進腫瘤細胞的細胞骨架成分β-微管蛋白的聚合，抑制β-微管蛋白的解聚，從而將腫瘤細胞“阻滯”在細胞有絲分裂間期，進一步達到引起腫瘤細胞死亡而治療癌癥的效果[14]。經(jīng)過一段時間的臨床實踐，目前認(rèn)為紫杉醇聯(lián)合順鉑輔助化療局部晚期宮頸癌患者能夠達到縮小腫瘤體積、抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移、創(chuàng)造手術(shù)條件和機會、減少腫瘤復(fù)發(fā)的作用[15]。紫杉醇水溶性較差，易溶于有機溶劑，臨床化療時通常將紫杉醇溶解于聚氧乙烯蓖麻油進行靜脈滴注。然而，無論是紫杉醇化療前常規(guī)使用的大劑量地塞米松，還是紫杉醇溶劑聚氧乙烯蓖麻油本身都極易引起化療患者不同程度的過敏反應(yīng)。因此，過敏反應(yīng)也是限制紫杉醇臨床化療應(yīng)用的一大瓶頸。隨著腫瘤藥劑學(xué)和分子藥理學(xué)的研究取得突破和進展，脂質(zhì)體紫杉醇作為一種紫杉醇的特殊劑型被推廣到臨床應(yīng)用階段。脂質(zhì)體紫杉醇是將脂質(zhì)體作為紫杉醇的特殊載體，紫杉醇被包封在脂質(zhì)體雙分子層結(jié)構(gòu)當(dāng)中。與單純紫杉醇相比，脂質(zhì)體紫杉醇不僅改善了紫杉醇的溶解性，使之更容易透過腫瘤細胞細胞膜的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)進入腫瘤細胞內(nèi)部發(fā)揮治療效應(yīng)，而且降低了藥物的毒副作用、延長了藥物的代謝半衰期、一定程度上提高了紫杉醇的化療靶向性[16]。本研究中，雖然在順鉑聯(lián)合脂質(zhì)體紫杉醇化療組仍舊出現(xiàn)了10例過敏反應(yīng)，但是僅有1例為Ⅲ型不良反應(yīng)；并且所有出現(xiàn)過敏反應(yīng)的患者經(jīng)過對癥支持處理后能夠耐受，繼續(xù)完成了化療方案。在考慮紫杉醇劑型、劑量、療程和化療人群種屬差異性的基礎(chǔ)上，與類似本研究所報道的紫杉醇化療所致過敏反應(yīng)的發(fā)生率相比，低了2.55%。因此，脂質(zhì)體紫杉醇是一種既安全有效又能夠被患者臨床耐受的化療藥物。

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