結(jié)直腸癌患者手術(shù)前后凝血纖溶指標(biāo)的變化及意義

鐘華戈 趙波 唐衛(wèi)中

(1 欽州市第二人民醫(yī)院普通外科 廣西欽州 535000；2 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普通外科 廣西南寧 530021；3 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)直腸肛門(mén)外科 廣西南寧 530021)

惡性腫瘤患者可發(fā)生凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)的失衡，使患者處于高凝狀態(tài),這種高凝狀態(tài)對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移起著非常重要的作用[1]。結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的胃腸道惡性腫瘤之一,發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。結(jié)腸癌患者存在明顯的凝血、抗凝及纖溶機(jī)制的異常且與病情發(fā)展有關(guān)。正常的機(jī)體具有完整的凝血和抗凝血系統(tǒng)。凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)(包括纖溶功能)保持動(dòng)態(tài)平衡，從而保證機(jī)體的止血和血流通暢。一旦凝血與抗凝血功能平衡發(fā)生紊亂，就會(huì)導(dǎo)致出血和血栓形成傾向。測(cè)定機(jī)體凝血、纖溶指標(biāo)包括：血漿凝血酶原時(shí)間(PT)，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、纖維蛋白溶酶原激活物抑制物1 (PAI-1)、血漿凝血酶原片段1+2(F1+2)、蛋白C(PC)等。 這些指標(biāo)涉及凝血和抗凝系統(tǒng)(包括纖溶功能)的各個(gè)方面，具有代表性。

本研究就是通過(guò)比較結(jié)直腸癌患者手術(shù)前后凝血、纖溶指標(biāo)的變化，然后通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析得出結(jié)論，為客觀評(píng)價(jià)結(jié)直腸癌的凝血狀態(tài)，進(jìn)一步明確結(jié)直腸癌對(duì)機(jī)體凝血、抗凝、纖溶各方面的影響，了解凝血、纖溶指標(biāo)在結(jié)直腸癌診治中的意義。

1 材料和方法

1.1 病例選擇 連續(xù)性選取廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)直腸肛門(mén)外科2012年11月至2013年1月收治的符合條件的結(jié)直腸癌患者(結(jié)直腸癌組)30例，非癌癥患者(對(duì)照組)20例。結(jié)直腸癌組男17例，女13例，年齡17～70歲，平均(54.10±12.99)歲。對(duì)照組男11例，女9例，年齡30～75歲，平均(46.70±12.63)歲。兩組患者年齡、性別、身高、體重、入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)差異無(wú)顯著意義(P>0.05)見(jiàn)表1。 結(jié)直腸癌組患者的標(biāo)本均經(jīng)病理診斷，術(shù)前評(píng)估可行根治性手術(shù)。對(duì)照組選取無(wú)疼痛、出血、感染等并發(fā)癥，未經(jīng)手術(shù)處理的外痔患者。經(jīng)臨床、心電圖、X線胸片、常規(guī)生化等檢查無(wú)其他器質(zhì)性疾病及心腦血管疾病及凝血功能障礙。兩組均排除了感染性疾病、炎癥性腸炎、甲亢、高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤、心腦血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺部疾病、肝腎疾病和免疫系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙，服用抗凝藥和抗血小板藥物及放化療患者。

1.2 樣品收集、處理及保存方法 選擇使用無(wú)內(nèi)毒素和致熱源的試管。在抽血及盛血過(guò)程中盡量減少對(duì)細(xì)胞的刺激，且固定抽血時(shí)間為每天早晨空腹前。入選患者安靜仰臥10 min，從肘正中靜脈分別采集4 mL靜脈血注入非抗凝試管及枸櫞酸鉀抗凝管。結(jié)直腸癌組患者術(shù)前及術(shù)后7 d的各抽取靜脈血1次，對(duì)照組只抽取靜脈血1次。

將收集到的非抗凝血液于室溫靜置30 min后，以3500 r/min離心10 min，并將血漿和紅細(xì)胞小心快速的分離。將收集好的標(biāo)本樣品按一次用量分裝于PCR管中并分別標(biāo)注時(shí)間，放入-80℃冰箱冷存。保存過(guò)程中盡量減少反復(fù)凍融，使用前在室溫下放置30 min，確保樣品均勻充分地解凍。其余收集的血液送廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，行血常規(guī)、凝血功能(凝血四項(xiàng))、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，獲取WBC、PLT、PT、APTT、 FIB、D-D、CEA、CA19-9數(shù)值。

1.3 手術(shù)方法 手術(shù)在全麻下進(jìn)行，按傳統(tǒng)開(kāi)腹或腹腔鏡手術(shù)，常規(guī)探查腹腔內(nèi)臟器，明確有無(wú)腹內(nèi)臟器轉(zhuǎn)移及腹腔種植，按結(jié)直腸癌根治性原則實(shí)施手術(shù)(離心探查順序、切口保護(hù)、結(jié)扎腫瘤上下腸管、盡量避免對(duì)瘤體的擠壓、清掃系膜血管根部淋巴結(jié)等)。術(shù)中注意無(wú)瘤原則。兩種方式手術(shù)均為有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床資料比較根據(jù)表2結(jié)果，結(jié)直腸癌組和對(duì)照組患者血漿凝血酶原時(shí)間比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。結(jié)直腸癌組活化部分凝血活酶時(shí)間比對(duì)照組縮短(P<0.05)。纖維蛋白原平均濃度結(jié)直腸癌組高于對(duì)照組(P<0.05)。D-二聚體濃度結(jié)直腸癌組高于對(duì)照組(P<0.05)。血漿纖維蛋白溶酶原激活物抑制物1濃度結(jié)直腸癌組明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。血漿凝血酶原片段1+2濃度結(jié)直腸癌組明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。血漿蛋白C濃度結(jié)直腸癌組低于對(duì)照組(P<0.01)。

表1 結(jié)直腸癌組和對(duì)照組臨床資料比較

2.2 結(jié)直腸癌組患者術(shù)前、術(shù)后凝血和纖溶指標(biāo)的比較 根據(jù)表3結(jié)果， D-二聚體濃度術(shù)后明顯高于術(shù)前(P<0.01)。纖維蛋白溶酶原激活物抑制物1濃度術(shù)前高于術(shù)后(P<0.01)。血漿凝血酶原片段1+2濃度術(shù)前高于術(shù)后(P<0.01)。血漿蛋白C濃度術(shù)前高于術(shù)后(P<0.01)。術(shù)后以上各指標(biāo)與對(duì)照組比較均有明顯差異(P<0.01)。

表2 兩組患者凝血和纖溶指標(biāo)的比較

表3 結(jié)直腸癌組患者術(shù)前后與對(duì)照組凝血和纖溶指標(biāo)的比較

注：*為與對(duì)照組比較，P<0.01；#為與術(shù)前比較，P<0.01

2.3 結(jié)直腸癌組手術(shù)前后PAI-1、F1+2、蛋白C的相關(guān)分析 根據(jù)表4結(jié)果，結(jié)直腸癌組術(shù)前PAI-1、F1+2、蛋白C水平兩兩相關(guān)分析，表明術(shù)前PAI-1與F1+2兩者存在顯著的相關(guān)性(r=0.985，P<0.01)，F(xiàn)1+2與蛋白C或PAI-1與蛋白C兩者均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)直腸癌組術(shù)后PAI-1、F1+2、蛋白C水平兩兩相關(guān)分析，亦表明同樣關(guān)系，即術(shù)前PAI-1與F1+2兩者存在顯著的相關(guān)性(r=0.990，P<0.01)，F(xiàn)1+2與蛋白C或PAI-1與蛋白C兩者均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

手術(shù)時(shí)間凝血纖溶指標(biāo)r值P值術(shù)前(30例)PAI-1vs F1+20.985<0.001F1+2 vs PC-0.1190.530PC vs PAI-1-0.1110.558術(shù)后(30例)PAI-1vs F1+20.990<0.001F1+2 vs PC-0.0300.874PC vs PAI-10.0030.989

注：結(jié)直腸癌組手術(shù)前后PAI-1、F1+2、蛋白C水平經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)性分布(P>0.05)

3 討 論

凝血酶原時(shí)間(PT)測(cè)定是 Q u i c k 1935年創(chuàng)立的一種外源性凝血系統(tǒng)的過(guò)篩試驗(yàn)，可綜合反映因子I 、Ⅱ、V、Ⅶ、X的血漿水平[2]。APTT是加入內(nèi)源性凝血途徑激活劑(例如二氧化硅、鞣花酸、磷脂和鈣)后血漿凝結(jié)的時(shí)間。它用于測(cè)量凝血鏈中內(nèi)源性凝血途徑和共同通路完整性[3]。它的時(shí)間長(zhǎng)短則反映了內(nèi)源性凝血系統(tǒng)凝血因子、共同途徑中凝血酶原、纖維蛋白原和因子V、X的水平[4]。APTT結(jié)合PT用于測(cè)量外源性凝血途徑。本研究結(jié)果中結(jié)直腸癌組PT水平與對(duì)照組無(wú)差異，可能與病例少有關(guān)。結(jié)直腸癌組APTT比對(duì)照組縮短，兩者有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，正好反映結(jié)直腸癌患者血液的高凝狀態(tài)。

纖維蛋白原(FIB)是由肝臟合成的一種蛋白，是參與止血與血栓形成的重要成分。血漿纖維蛋白原是血漿中含量最高的凝血因子，其水平變化與凝血功能密切相關(guān)。纖維蛋白的形成在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中，有相互對(duì)立的兩大作用：①包裹原發(fā)腫瘤以抑制瘤細(xì)胞逃逸；②捕獲血液循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞，造成癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。近年來(lái)研究顯示：腫瘤細(xì)胞的多種生物學(xué)特征與轉(zhuǎn)移有關(guān)，其機(jī)制與細(xì)胞增殖，分泌凝血蛋白和凝血蛋白酶的能力及黏附分子的能力有關(guān)[5、7]。本研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌組FIB水平高于對(duì)照組，兩者有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。一些國(guó)內(nèi)研究也表明同樣結(jié)果。楊民等[8]研究報(bào)道，通過(guò)老年惡性腫瘤患者FIB含量的臨床觀察，顯示惡性腫瘤患者的FIB含量明顯升高，同時(shí)在治療有效的患者中，其血漿FIB的水平較治療前明顯降低，而治療無(wú)效組無(wú)明顯變化，表明血漿FIB的水平與治療的療效有相關(guān)性。因此在腫瘤治療過(guò)程中定期進(jìn)行血漿FIB的測(cè)定，可作為評(píng)判療效的一項(xiàng)參考指標(biāo)。吳莉春等[9]報(bào)道，通過(guò)對(duì)良性、惡性腫瘤及腫瘤轉(zhuǎn)移患者的FIB檢測(cè)，結(jié)果顯示，惡性腫瘤患者及轉(zhuǎn)移組的FIB含量明顯升高。武翠玲[10]研究報(bào)道，惡性腫瘤患者血漿FIB水平較良性腫瘤患者顯著升高，并對(duì)部分患者進(jìn)行跟蹤監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)手術(shù)前FIB水平較低者術(shù)后復(fù)發(fā)率低，手術(shù)前FIB水平較高者術(shù)后復(fù)發(fā)率高；再次復(fù)發(fā)后，F(xiàn)IB水平值更高，提示手術(shù)前FIB水平越高，預(yù)后越不良。提示血漿FIB水平與惡性腫瘤存在相關(guān)性。檢測(cè)FIB水平對(duì)于輔助診斷良、惡性腫瘤，監(jiān)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移與否，評(píng)估預(yù)后有一定的臨床意義。而降低血漿FIB水平，改善血液高凝狀態(tài)，可能是防治腫瘤的一個(gè)重要環(huán)節(jié)[11]。

D-二聚體(D-D)作為公認(rèn)衡量凝血活性和纖維蛋白溶解的指標(biāo)，因此也成為間接判斷血栓活動(dòng)的標(biāo)志物[12]。D-D是在纖維蛋白酶溶解系統(tǒng)的作用下分解的一種蛋白，是纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活的標(biāo)志。當(dāng)血栓形成時(shí)，機(jī)體的纖溶系統(tǒng)被激活溶解血栓，D-D也是間接反映血栓存在的特異性指標(biāo)之一[13]。國(guó)外的研究認(rèn)為，D-D是血管內(nèi)凝結(jié)最敏感的指標(biāo)之一，是體現(xiàn)血凝系統(tǒng)激活程度的可靠指標(biāo)。D-D水平的升高提示纖維蛋白的生成以及分解量增加[14]。Cihan Ay、Daniela Dunkler等[15]在一項(xiàng)對(duì)1178名癌癥患者的研究中表明，癌癥患者的高D-D水平，提示著較差的總體生存率和較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌組D-D水平高于對(duì)照組，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)，與眾多國(guó)內(nèi)外報(bào)道一致。而結(jié)直腸癌組術(shù)后1周D-D水平明顯高于術(shù)前(P<0.01)，則提示患者術(shù)后繼發(fā)性纖溶明顯亢進(jìn)，出現(xiàn)血栓性疾病的可能性較大，應(yīng)密切觀察病情，給予必要的抗凝治療。

纖維蛋白溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor)是纖維蛋白溶解系統(tǒng)的重要組成成份，是纖維蛋白溶酶原活化系統(tǒng)的特異性快速抑制物，是體內(nèi)纖溶活性重要的調(diào)節(jié)劑。PAI主要存在于血小板、肝細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等組織細(xì)胞內(nèi)，在很多生理學(xué)和病理學(xué)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，如纖維蛋白溶解、細(xì)胞外基質(zhì)循環(huán)、纖維形成、傷口愈合和癌癥轉(zhuǎn)移等過(guò)程[16]。PAI有多種亞型，其中PAI-1在纖維溶解、細(xì)胞外基質(zhì)循環(huán)、纖維形成、傷口愈合和癌癥轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用已經(jīng)被廣泛研究和關(guān)注[17]。PAI-1是細(xì)胞遷移過(guò)程中的重要調(diào)控因子，可以通過(guò)它與玻璃粘連蛋白及胞內(nèi)受體的親和力來(lái)調(diào)控細(xì)胞的吸附或脫離過(guò)程[18]。此外，PAI-1還可間接地通過(guò)細(xì)胞信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞行為的改變，如腫瘤細(xì)胞的增殖[19]。因此，PAI-1的高表達(dá)提示腫瘤患者預(yù)后不良[20]，在一些腫瘤中PAI-1可作為其預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)[21]。Palmirotta[22]等報(bào)道了乳腺癌患者中血漿PAI-1濃度大約是對(duì)照組的兩倍，而且很大程度上取決于腫瘤的大小，提示PAI-1上調(diào)成為癌癥相關(guān)因素。本研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌組PAI-1水平高于對(duì)照組，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)，符合國(guó)內(nèi)外眾多報(bào)道。而結(jié)直腸癌組術(shù)后1周PAI-1水平明顯低于術(shù)前，但仍高于對(duì)照組(P<0.01)。則提示PAI-1水平與腫瘤大小有關(guān)，與Palmirotta[22]等研究一致。結(jié)直腸癌組手術(shù)前后PAI-1與F1+2兩者存在顯著的相關(guān)臨。

F1+2是凝血過(guò)程中由因子Ⅹa復(fù)合物水解凝血酶原后形成的多肽片段，對(duì)判斷血栓形成危險(xiǎn)度有重要的參考價(jià)值[23]。凝血系統(tǒng)啟動(dòng)的最直接的物質(zhì)是凝血酶生成，但是由于有活性的凝血酶在血中的半衰期極短，而且由于抗凝血酶原Ⅲ(AT-Ⅲ)等抗凝物質(zhì)的中和作用，使凝血酶的測(cè)定非常困難。因此，證實(shí)凝血酶的生成方法是利用分子標(biāo)志物，凝血亢進(jìn)狀態(tài)和血栓傾向的早期標(biāo)志有(F1+2)、破傷抗毒血清、纖維蛋白肽、可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物等，其中F1+2的濃度直接反映凝血酶生成的量，而后3個(gè)只反映凝血酶生成的一部分。因此F1+2是反映凝血酶生成的最敏銳的指標(biāo)[24]?，F(xiàn)有的許多臨床試驗(yàn)結(jié)果均表明D-D、F1+2與惡性腫瘤關(guān)系密切。最近的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示當(dāng)D-D水平(≥1.44 mg/mL)及F1+2水平(≥358 pmol/L)升高時(shí)，其血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)是D-D及F1+2水平低表達(dá)患者的3.6倍[25]。本研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌組F1+2水平高于對(duì)照組，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)，反映結(jié)直腸癌患者血液的高凝狀態(tài)。而結(jié)直腸癌組術(shù)后1周F1+2水平明顯低于術(shù)前，但仍高于對(duì)照組(P<0.01)。則提示術(shù)后1周患者血液高凝狀態(tài)有所緩解，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)下降。

蛋白C(PC)是微循環(huán)抗血栓形成的主要血液凝固調(diào)節(jié)蛋白之一，是一種重要的抗凝蛋白。它由肝細(xì)胞合成的依賴(lài)維生素K的生理性抗凝物質(zhì)，PC只有在凝血酶-TM復(fù)合物的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨腜C，而發(fā)揮其抗凝作用。目前認(rèn)為PC是檢測(cè)易栓癥診斷的必不可少的指標(biāo)，是診斷高凝狀態(tài)的存在。如果PC活性的降低可引起血液的高凝，而體內(nèi)的凝血因子濃度上升，活性增強(qiáng)，使血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增大。惡性腫瘤病人PC降低是重要的危險(xiǎn)因素。Sierko 等人[26]通過(guò)對(duì)66例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行研究證實(shí)PC系統(tǒng)的異質(zhì)表達(dá)調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)的生物活性。Mytnik等人[27]研究大腸癌患者血凝狀態(tài)評(píng)估凝血指標(biāo)，通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PC表達(dá)水平在高分期癌及70歲患者較低。本研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌組PC水平高于對(duì)照組，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)，反映結(jié)直腸癌患者血液的高凝狀態(tài)，這與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生促凝物質(zhì)，致PC消耗增加有關(guān)。而結(jié)直腸癌組術(shù)后1周PC水平明顯低于術(shù)前，但仍高于對(duì)照組。則提示術(shù)后1周患者血液高凝狀態(tài)有所緩解，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)下降。

結(jié)直腸癌組手術(shù)前后PAI-1與F1+2兩者存在顯著的相關(guān)性，而F1+2與PC或PAI-1與PC兩者均無(wú)相關(guān)性。或者說(shuō)明PAI-1與F1+2兩者在體內(nèi)相對(duì)PC更穩(wěn)定。在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中均未發(fā)現(xiàn)提及這種相關(guān)性，還需大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

本文認(rèn)為：(1)結(jié)直腸癌患者和其他惡性腫瘤患者一樣存在明顯的凝血及纖溶指標(biāo)異常，表現(xiàn)為血液高凝狀態(tài)，出現(xiàn)血栓性疾病風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)予適當(dāng)抗凝治療。(2)行根治性手術(shù)后，結(jié)直腸癌患者血液仍為高凝狀態(tài)，但較術(shù)前緩解。術(shù)后繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)明顯，提示術(shù)后并發(fā)血栓性疾病可能，如肺栓塞、深靜脈血栓形成等，應(yīng)密切觀察、積極診治。(3)結(jié)直腸腫瘤患者PAI-1、F1+2、蛋白C水平與腫瘤的大小有關(guān)?？赡艹蔀槟[瘤隨訪指標(biāo)。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 陳君, 鄭曉莉, 劉蕊.結(jié)腸癌患者凝血, 抗凝, 纖溶指標(biāo)檢測(cè)及其臨床意義[J].天津醫(yī)藥，2006, 34(9):605-606.

[2] 遲玉麗, 薛鵬.凝血酶原時(shí)間測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)化及在抗凝治療和肝病中的應(yīng)用[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2010, 4(018):115-116.

[3] Delicata M, Hambley H. Abnormal activated partial thromboplastin time and malignancy[J].Scottish medical journal, 2011, 56(3):181-181.

[4] 朱春燕.待產(chǎn)婦女凝血四項(xiàng)檢測(cè)的意義[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2011, 20(13):1653-1654.

[5] Palumbo JS, Kombrinck KW, Drew AF, et al. Fibrinogen is an important determinant of the metastatic potential of circulating tumor cells[J].Blood ,2000, 96(10):3302.

[6] 李樹(shù)奇, 李攻戍, 樸柄奎.粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù), 1999, 6(2):81-83.

[7] Heino J.Biology of tumor cell invasion: interplay of cell adhesion and matrix degradation[J].International journal of cancer, 1998, 65(6):717-722.

[8] 楊民, 王峻, 樊衛(wèi)飛.老年惡性腫瘤患者纖維蛋白原含量的臨床觀察[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué), 2006, 20(1):57-58.

[9] 吳莉春, 李勇, 傅健, 等. 惡性腫瘤患者血漿纖維蛋白原水平的檢測(cè)與分析[J].臨床輸血與檢驗(yàn), 2008, 10(3):265-266.

[10] 武翠玲.腫瘤與血漿纖維蛋白原水平的相關(guān)性研究[J].山西職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2007, 17(3):6-8.

[11] Biggerstaff JP,Seth N,Amirkhosravi A,et al.Soluble fibrin augments platelet/tumor cell adherence in vitro and in vivo, and enhances experimental metastasis[J].Clinical & experimental metastasis, 1999, 17(8):723-730.

[12] Bates SM. D-Dimer Assays in Diagnosis and Management of Thrombotic and Bleeding Disorders[J].In: Seminars in thrombosis and hemostasis,2012: Thieme Medical Publishers，2012，673-682.

[13] Escalante-Tattersfield T,Tucker O,Fajnwaks P,et al.Incidence of deep vein thrombosis in morbidly obese patients undergoing laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass[J].Surgery for obesity and related diseases : official journal of the American Society for Bariatric Surgery, 2008, 4(2):126-130.

[14] 梁斌, 黃志強(qiáng), 黃曉強(qiáng),等. 腹腔鏡膽囊切除術(shù)圍手術(shù)期股靜脈血流動(dòng)力學(xué)的變化[J].中國(guó)微創(chuàng)外科雜志, 2006, 5(11):889-891.

[15] Ay C, Dunkler D, Pirker R, et al.High D-dimer levels are associated with poor prognosis in cancer patients[J].haematologica ,2012, 97(8):1158-1164.

[16] 袁璐, 崔笑荷. 組織纖溶系統(tǒng)在病理性瘢痕中的作用[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù), 2007, 11(2):3.

[17] 王魏, 蔡景龍, 劉振中, 等.纖維蛋白溶酶原激活物抑制物 1 的研究進(jìn)展[J].中國(guó)美容整形外科雜志,2010, 21(2).

[18] Stefansson S, Su EJ, Ishigami S, et al.The contributions of integrin affinity and integrin-cytoskeletal engagement in endothelial and smooth muscle cell adhesion to vitronectin[J].Journal of Biological Chemistry, 2007, 282(21):15679-15689.

[19] Croucher DR, Saunders DN, Stillfried GE,et al. A structural basis for differential cell signalling by PAI-1 and PAI-2 in breast cancer cells[J].The Biochemical journal, 2007, 408(2):203.

[20] Harbeck N, Kates RE, Schmitt M, et al.Urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor type 1 predict disease outcome and therapy response in primary breast cancer[J].Clinical breast cancer, 2004, 5(5):348-352.

[21] Biermann EJ,Holzscheiter L,Kotzsch M,et al.Quantitative RT-PCR assays for the determination of urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type 1 mRNA in primary tumor tissue of breast cancer patients: comparison to antigen quantification by ELISA[J].International journal of molecular medicine, 2008, 21(2):251-260.

[22] Palmirotta R, Ferroni P, Savonarola A,et al. Prognostic value of pre-surgical plasma PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) levels in breast cancer[J].Thrombosis research, 2009, 124(4):403-408.

[23] Malyszko J, Tymcio J. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and other hemostatic parameters in patients with essential arterial hypertension[J].Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej, 2008, 118(1/2):36.

[24] 彭作輝. 彌散性血管內(nèi)凝血前期診斷[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志, 2000, 20(6):338-342.

[25] Ay C, Vormittag R, Dunkler D,et al. D-dimer and prothrombin fragment 1+ 2 predict venous thromboembolism in patients with cancer: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study[J].Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(25):4124-4129.

[26] Sierko E, Wojtukiewicz MZ, Zawadzki R, et al.Expression of protein C (PC), protein S (PS) and thrombomodulin (TM) in human colorectal cancer[J].Thrombosis research, 2010, 125(3):71-75.

[27] Mytnik M, Stasko J. D-dimer, plasminogen activator inhibitor-1, prothrombin fragments and protein C-role in prothrombotic state of colorectal cancer[J].Neoplasma, 2011, 58(3):235.