原發(fā)性膽囊癌的早期診斷

殷保兵

摘 要 原發(fā)性膽囊癌是膽道常見惡性腫瘤，惡性程度高，發(fā)現(xiàn)時往往伴有肝臟轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。掌握原發(fā)性膽囊癌的高危因素，對膽囊癌高危人群進行密切隨訪和篩選，可提高原發(fā)性膽囊癌的早期診斷率，對改善膽囊癌的預(yù)后有重大意義。

關(guān)鍵詞 膽囊癌 早期診斷 高危人群

中圖分類號：R735.8 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）14-0012-03

原發(fā)性膽囊癌是最常見的膽道惡性腫瘤，約占消化道惡性腫瘤的第6位[1-2]。2007年上海市膽囊癌發(fā)病率男性為5.90/10萬，女性為10.22/10萬，而同期全國膽囊癌死亡率高達4.07/10萬[3-4]。鄒聲泉等[5]報道2000年我國大陸原發(fā)性膽囊癌發(fā)病率占同期膽道疾病的0.4%～3.8%。近年來，膽囊癌的發(fā)病率有上升趨勢，而發(fā)病年齡則呈下降趨勢。膽囊癌的早期診斷非常困難，而其惡性程度極高，且易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，因此預(yù)后極差，進展期膽囊癌的中位生存期僅6個月，5年生存率僅為5%[2]。膽囊癌中80%是腺癌，其中病變位于膽囊底部占60%，體部占30%，頸部占10%，2009年美國癌癥聯(lián)合委員會提出將膽囊管癌亦納入膽囊癌范疇。

對膽囊癌高危人群進行積極隨訪和監(jiān)測，對提高原發(fā)性膽囊癌的早期診斷至關(guān)重要。膽囊癌的風險因素包括種族、性別、遺傳易感性、膽道結(jié)石和慢性感染等。闡明這些高危因素不僅有助于深入了解其地理和種族差異的機制，更重要的是尋找相應(yīng)策略，以便早期發(fā)現(xiàn)早期治療膽囊癌。

膽囊癌的高危因素

種族和性別

膽囊癌在不同種族中發(fā)病率差異非常顯著，同時性別亦存在明顯差異，女性明顯高于男性，美國新墨西哥州原發(fā)性膽囊癌中女性發(fā)病率約為男性的3倍，同樣日本男女發(fā)病率比為1∶2～6。印度國家癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)（1988至1989年）顯示，原發(fā)性膽囊癌的男女發(fā)病率之比為1∶4.3。我國男女發(fā)病率之比與國外基本一致，2005年上海市膽囊癌男女發(fā)病率之比為1∶1.78。

南美的印地安人中智利女性膽囊癌的發(fā)病率全球最高達27/10萬，而男性僅為12/10萬；美國的印地安女性膽囊癌發(fā)病率高達11/10萬，東歐波蘭女性膽囊癌發(fā)病率為14/10萬，印度北部也是膽囊癌的高發(fā)區(qū)，女性膽囊癌高達22/10萬，另外，巴基斯坦女性膽囊癌達11/10萬，東亞日本膽囊癌發(fā)病率亦高達7/10萬[6-7]。

年齡

鄒聲泉等[5]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)原發(fā)性膽囊癌的發(fā)病率隨年齡增長而升高，高峰年齡在60歲以后。Chao等[8]對中國臺灣1979至1993年的膽囊癌病例研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性膽囊癌發(fā)病的中位年齡男性為70歲，女性為71歲，基本與國際上流行病學統(tǒng)計一致。

膽道結(jié)石和慢性感染

膽囊癌患者80%以上合并膽囊結(jié)石，膽囊結(jié)石是膽囊癌的高危因素已是共識。多發(fā)型或充滿型結(jié)石患者，結(jié)石性膽囊炎的癌變率是非結(jié)石性膽囊炎患者的30倍。結(jié)石直徑大于3 cm患者的膽囊癌發(fā)生率比直徑小于1cm者高10倍。膽道的慢性炎癥會反復(fù)刺激黏膜增生，長期刺激致膽囊癌發(fā)病的可能性較高。同時，少數(shù)慢性炎癥導(dǎo)致鈣鹽沉積（瓷化膽囊），致膽囊癌發(fā)生概率大大上升，高達12%～61%[9-10]。

膽囊息肉

膽囊息肉可分為膽固醇性息肉、炎性息肉、腺瘤、腺肌增生癥和膽囊息肉樣癌。其中，膽囊腺瘤是膽囊癌的癌前病變，有10%～30%的膽囊腺瘤可以演變成癌，特別多見于直徑大于10 mm的腺瘤，建議手術(shù)切除。膽囊腺肌增生癥，又稱膽囊腺肌瘤，是一種良性疾病，近年來研究認為，其是具有潛在癌變危險性的疾病。

先天性胰膽管合流異常

先天性胰膽管合流異常是一種罕見的膽管和胰管合流在十二指腸壁外，形成異常的長通道超過Oddi括約肌的范圍，Oddi括約肌防返流功能受到影響，胰液可以返流入膽道系統(tǒng)包括膽囊，大大增加惡變風險。合流異常在亞洲人（特別是日本）中發(fā)病率較高，導(dǎo)致膽囊癌的風險增加3%～18%[11]。

高危人群篩查

結(jié)合膽囊癌的流行病學特點，原發(fā)性膽囊癌發(fā)病的高危因素主要包括：①膽囊結(jié)石病程大于5年；②50歲以上的女性膽囊結(jié)石患者；③大于1 cm的膽囊息肉樣病變；④膽囊頸部結(jié)石嵌頓；⑤結(jié)石直徑大于3 cm；⑥膽囊萎縮或囊壁明顯增厚、瓷器樣膽囊，B超提示膽囊壁有局限性增厚；⑦膽胰管合流異常；⑧膽囊或膽囊管畸形，膽囊排空障礙及膽囊纖維化；⑨有膽囊癌家族史者。高危人群罹患膽囊癌是正常人的數(shù)倍，定期檢查是發(fā)現(xiàn)早期膽囊癌的重要途徑。對高?；颊叨ㄆ贐超檢查結(jié)合腫瘤標志物CA50、CAl9-9、CEA，由于腫瘤標志物對膽囊癌的特異性不高，聯(lián)合監(jiān)測可以提高篩查陽性率。

尋找膽囊癌患者敏感、特異血清或膽汁腫瘤標志物是早期診斷膽囊癌的新途徑。隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在已可直接檢測和鑒定膽囊癌患者異常表達基因，使膽囊癌從傳統(tǒng)的形態(tài)學診斷上升到基因診斷。我們的研究發(fā)現(xiàn)，膽囊癌中miRNAs表達差異達10倍以上的有10余個，進一步實驗證實miRNA135-a和miRNA26下調(diào)與膽囊癌增殖、浸潤密切相關(guān)[12]。另有學者研究發(fā)現(xiàn)，膽囊癌中p53外顯子突變率達3l%～70%，17p13基因缺失達58%～92%，K-ras突變率在膽囊癌中達40%～50%[13-15]。Ruzzenente等[16]研究發(fā)現(xiàn)，膽道腫瘤患者血清黏蛋白5AC（MUC5AC）顯著升高，可作為膽道腫瘤的血清標志物，而且血清MUC5AC水平與膽道腫瘤的分期和預(yù)后相關(guān)。

輔助檢查

B超檢查

B超檢查操作方便，簡單易行，是篩查膽囊癌高危人群的首選方法。對于1 cm以上的膽囊癌診斷率為80%左右，當息肉直徑超過20 mm，單生、無柄或合并膽囊結(jié)石高度懷疑膽囊癌。B超影像學表現(xiàn)為隆起型、厚壁型、混合型和腫塊型。對膽囊隆起樣病變的動態(tài)觀察B超更具有獨特的優(yōu)越性。但是B超醫(yī)生水平個體差異較大，膽囊癌早期檢出率與醫(yī)生水平關(guān)系密切，而且B超在基層醫(yī)院較普及，因此對社區(qū)B超醫(yī)師的培訓在早期診斷膽囊癌至關(guān)重要。

超聲造影

超聲造影是利用注射對比劑后散射回聲增強，明顯提高超聲診斷的分辨力、敏感性和特異性的技術(shù)，可以用于膽囊息肉的鑒別診斷。Hattori等[17]應(yīng)用超聲對比劑perflubutane進行膽囊息肉的鑒別診斷，發(fā)現(xiàn)膽囊癌患者的腫瘤染色呈連續(xù)性，并伴隨彌漫性血管增生。流動圖像中出現(xiàn)1個不規(guī)則的滾動標志或噴發(fā)跡象時，提示膽囊癌，而在膽囊良性息肉，染色散隨流動圖像是均勻和細小的。因此超聲造影有助于提高膽囊癌的診斷。

CT檢查

CT在膽道結(jié)石和膽囊內(nèi)隆起樣病變的隨訪不如B超方便，但定性優(yōu)于B超。CT檢查不受胸部肋骨、皮下脂肪和胃腸道氣體的影響，應(yīng)用對比劑后能有助于鑒別早期膽囊癌，其影像學特點主要有膽囊壁隆起型增厚，多超過0.5 cm，不規(guī)則，厚薄不一，增強掃描有明顯強化。慢性瓷化膽囊炎則表現(xiàn)為全膽囊壁增厚往往伴有膽囊萎縮。對于篩查懷疑膽囊癌者，增強CT掃描有助于膽囊癌定性診斷、分期與周圍臟器關(guān)系的確定，利于治療方案制訂。

磁共振成像（MRI）

膽囊癌的MRI表現(xiàn)為厚壁型、腔內(nèi)腫塊型、彌漫型等，與CT相比無特別優(yōu)勢。近年出現(xiàn)的磁共振胰膽管（MRCP）根據(jù)水成像原理把膽囊癌時膽囊壁的不規(guī)則缺損、僵硬或膽囊腔內(nèi)軟組織腫塊顯示出來，有助于膽道腫瘤膽道梗阻的診斷。

正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET-CT）

PET-CT是一種靈敏度高、準確性好、無創(chuàng)傷的檢查手段，它根據(jù)腫瘤細胞對葡萄糖攝取能力遠高于正常組織，注射18F標記的氟化脫氧葡萄糖（FDG）在腫瘤組織中富積的特點，可以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷膽囊癌微小病變。除此之外，PET-CT能一次進行全身斷層顯像，這也是其他顯像設(shè)備所無法實現(xiàn)的。除了發(fā)現(xiàn)原發(fā)部位病變，還可以發(fā)現(xiàn)膽囊癌是否有肝臟轉(zhuǎn)移，對膽囊癌的分期非常有幫助，有助于制訂最佳的治療方案。

腹腔鏡探查

對于術(shù)前高度懷疑膽囊癌但仍不能確診的患者，可以結(jié)合腹腔鏡探查術(shù)中活檢，如果術(shù)中已確診為膽囊癌可以行膽囊癌根治術(shù)；如果病變已屬晚期， 無法切除腫瘤則行活檢證實后，制訂下一步治療方案。

臨床上膽囊癌早期診斷比較困難，對膽囊癌高危人群定期隨訪和篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)膽囊癌。尋找膽囊癌敏感可靠的血清腫瘤標志物，提高臨床醫(yī)生特別是社區(qū)醫(yī)生對膽囊癌的認知，可以提高原發(fā)性膽囊癌的早期診斷率，進而改善膽囊癌的預(yù)后.

參考文獻

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（收稿日期：2014-04-24）

超聲造影

超聲造影是利用注射對比劑后散射回聲增強，明顯提高超聲診斷的分辨力、敏感性和特異性的技術(shù)，可以用于膽囊息肉的鑒別診斷。Hattori等[17]應(yīng)用超聲對比劑perflubutane進行膽囊息肉的鑒別診斷，發(fā)現(xiàn)膽囊癌患者的腫瘤染色呈連續(xù)性，并伴隨彌漫性血管增生。流動圖像中出現(xiàn)1個不規(guī)則的滾動標志或噴發(fā)跡象時，提示膽囊癌，而在膽囊良性息肉，染色散隨流動圖像是均勻和細小的。因此超聲造影有助于提高膽囊癌的診斷。

CT檢查

CT在膽道結(jié)石和膽囊內(nèi)隆起樣病變的隨訪不如B超方便，但定性優(yōu)于B超。CT檢查不受胸部肋骨、皮下脂肪和胃腸道氣體的影響，應(yīng)用對比劑后能有助于鑒別早期膽囊癌，其影像學特點主要有膽囊壁隆起型增厚，多超過0.5 cm，不規(guī)則，厚薄不一，增強掃描有明顯強化。慢性瓷化膽囊炎則表現(xiàn)為全膽囊壁增厚往往伴有膽囊萎縮。對于篩查懷疑膽囊癌者，增強CT掃描有助于膽囊癌定性診斷、分期與周圍臟器關(guān)系的確定，利于治療方案制訂。

磁共振成像（MRI）

膽囊癌的MRI表現(xiàn)為厚壁型、腔內(nèi)腫塊型、彌漫型等，與CT相比無特別優(yōu)勢。近年出現(xiàn)的磁共振胰膽管（MRCP）根據(jù)水成像原理把膽囊癌時膽囊壁的不規(guī)則缺損、僵硬或膽囊腔內(nèi)軟組織腫塊顯示出來，有助于膽道腫瘤膽道梗阻的診斷。

正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET-CT）

PET-CT是一種靈敏度高、準確性好、無創(chuàng)傷的檢查手段，它根據(jù)腫瘤細胞對葡萄糖攝取能力遠高于正常組織，注射18F標記的氟化脫氧葡萄糖（FDG）在腫瘤組織中富積的特點，可以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷膽囊癌微小病變。除此之外，PET-CT能一次進行全身斷層顯像，這也是其他顯像設(shè)備所無法實現(xiàn)的。除了發(fā)現(xiàn)原發(fā)部位病變，還可以發(fā)現(xiàn)膽囊癌是否有肝臟轉(zhuǎn)移，對膽囊癌的分期非常有幫助，有助于制訂最佳的治療方案。

腹腔鏡探查

對于術(shù)前高度懷疑膽囊癌但仍不能確診的患者，可以結(jié)合腹腔鏡探查術(shù)中活檢，如果術(shù)中已確診為膽囊癌可以行膽囊癌根治術(shù)；如果病變已屬晚期， 無法切除腫瘤則行活檢證實后，制訂下一步治療方案。

臨床上膽囊癌早期診斷比較困難，對膽囊癌高危人群定期隨訪和篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)膽囊癌。尋找膽囊癌敏感可靠的血清腫瘤標志物，提高臨床醫(yī)生特別是社區(qū)醫(yī)生對膽囊癌的認知，可以提高原發(fā)性膽囊癌的早期診斷率，進而改善膽囊癌的預(yù)后.

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（收稿日期：2014-04-24）

超聲造影

超聲造影是利用注射對比劑后散射回聲增強，明顯提高超聲診斷的分辨力、敏感性和特異性的技術(shù)，可以用于膽囊息肉的鑒別診斷。Hattori等[17]應(yīng)用超聲對比劑perflubutane進行膽囊息肉的鑒別診斷，發(fā)現(xiàn)膽囊癌患者的腫瘤染色呈連續(xù)性，并伴隨彌漫性血管增生。流動圖像中出現(xiàn)1個不規(guī)則的滾動標志或噴發(fā)跡象時，提示膽囊癌，而在膽囊良性息肉，染色散隨流動圖像是均勻和細小的。因此超聲造影有助于提高膽囊癌的診斷。

CT檢查

CT在膽道結(jié)石和膽囊內(nèi)隆起樣病變的隨訪不如B超方便，但定性優(yōu)于B超。CT檢查不受胸部肋骨、皮下脂肪和胃腸道氣體的影響，應(yīng)用對比劑后能有助于鑒別早期膽囊癌，其影像學特點主要有膽囊壁隆起型增厚，多超過0.5 cm，不規(guī)則，厚薄不一，增強掃描有明顯強化。慢性瓷化膽囊炎則表現(xiàn)為全膽囊壁增厚往往伴有膽囊萎縮。對于篩查懷疑膽囊癌者，增強CT掃描有助于膽囊癌定性診斷、分期與周圍臟器關(guān)系的確定，利于治療方案制訂。

磁共振成像（MRI）

膽囊癌的MRI表現(xiàn)為厚壁型、腔內(nèi)腫塊型、彌漫型等，與CT相比無特別優(yōu)勢。近年出現(xiàn)的磁共振胰膽管（MRCP）根據(jù)水成像原理把膽囊癌時膽囊壁的不規(guī)則缺損、僵硬或膽囊腔內(nèi)軟組織腫塊顯示出來，有助于膽道腫瘤膽道梗阻的診斷。

正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET-CT）

PET-CT是一種靈敏度高、準確性好、無創(chuàng)傷的檢查手段，它根據(jù)腫瘤細胞對葡萄糖攝取能力遠高于正常組織，注射18F標記的氟化脫氧葡萄糖（FDG）在腫瘤組織中富積的特點，可以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷膽囊癌微小病變。除此之外，PET-CT能一次進行全身斷層顯像，這也是其他顯像設(shè)備所無法實現(xiàn)的。除了發(fā)現(xiàn)原發(fā)部位病變，還可以發(fā)現(xiàn)膽囊癌是否有肝臟轉(zhuǎn)移，對膽囊癌的分期非常有幫助，有助于制訂最佳的治療方案。

腹腔鏡探查

對于術(shù)前高度懷疑膽囊癌但仍不能確診的患者，可以結(jié)合腹腔鏡探查術(shù)中活檢，如果術(shù)中已確診為膽囊癌可以行膽囊癌根治術(shù)；如果病變已屬晚期， 無法切除腫瘤則行活檢證實后，制訂下一步治療方案。

臨床上膽囊癌早期診斷比較困難，對膽囊癌高危人群定期隨訪和篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)膽囊癌。尋找膽囊癌敏感可靠的血清腫瘤標志物，提高臨床醫(yī)生特別是社區(qū)醫(yī)生對膽囊癌的認知，可以提高原發(fā)性膽囊癌的早期診斷率，進而改善膽囊癌的預(yù)后.

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（收稿日期：2014-04-24）