手性三齒Schiff-base配體的合成及其催化的不對稱Henry反應(yīng)研究

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(浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程與材料學(xué)院，浙江 杭州 310032)

Henry反應(yīng)是一類經(jīng)典的有機(jī)反應(yīng)，其產(chǎn)物β-硝基醇可以進(jìn)一步發(fā)生很多有用的反應(yīng)并得到許多有用的中間體，如通過氧化得到β-硝基酮、還原得到β-氨基醇、脫水得到硝基烯烴，因此在藥物和天然產(chǎn)物的合成中具有重要的應(yīng)用價(jià)值.隨著手性催化劑的發(fā)展，不對稱Henry反應(yīng)也引起了越來越多化學(xué)工作者的廣泛關(guān)注[1].目前，盡管已經(jīng)有很多優(yōu)秀的配體出現(xiàn)在不對稱催化合成領(lǐng)域里，但這些配體的通用性普遍較差，有一些具有應(yīng)用前景的優(yōu)異配體由于專利保護(hù)而使其應(yīng)用推廣受到一定程度上的限制[2-3].醛和硝基甲烷的不對稱Henry反應(yīng)是碳-碳鏈增長和制備光學(xué)活性β-硝基醇的一種重要方法.其中，手性三齒Schiff-base是一類很有應(yīng)用前景的配體，可以催化很多不同類型的反應(yīng)，但是關(guān)于催化不對稱Henry反應(yīng)的研究報(bào)道則相對較少[4]，該類配體因擁有較強(qiáng)配位能力的N原子和O原子而成為是一類非常重要的配體，可與多種金屬元素配位形成絡(luò)合物.銅具有毒性小、配位能力好、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，成為比較理想的配位中心金屬元素.首先合成手性三齒Schiff-base配體，然后和二水合醋酸銅絡(luò)合去催化不對稱Henry反應(yīng)，對配體進(jìn)行篩選，然后探討了溶劑和催化劑用量對催化效果的影響，得出最佳反應(yīng)條件，最后對底物進(jìn)行拓展探討最佳配體的適用性.

1 實(shí)驗(yàn)部分與討論

1.1 儀器與試劑

主要儀器：上海嘉鵬科技有限公司ZF-7型三用紫外分析儀；泰克X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測定儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正)；Autopol Ⅳ全自動(dòng)旋光儀；Bruker-Vector22傅立葉變換紅外光譜儀；Bruker AVANCE Ⅲ 500 MHz核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3作溶劑)；Finnigan Trace DSQ質(zhì)譜儀.

主要試劑：L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽和水楊醛來源于阿拉丁試劑；THF經(jīng)鈉砂除水后使用；溴苯經(jīng)減壓蒸出再使用；其他所有試劑均為市售分析純.

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

文獻(xiàn)[5-7]中的實(shí)驗(yàn)方法，設(shè)計(jì)配體的合成路線，反應(yīng)式為

1.3 (2s)-2-氨基-3-(4-羥基苯基)-(1,1)-二苯基丙醇(Ⅰ)的合成

1.4 3,5-二溴水楊醛(Ⅱ)的合成

在150 mL單口燒瓶中，依次加入水楊醛6.5 mL，乙酸40 mL，40%的氫溴酸水溶液18 mL，在30～40 ℃的水浴上加熱攪拌，將6.36 g氯酸鈉(60 mmol)用20 mL水溶解后置于恒壓滴液漏斗中，緩慢滴加，反應(yīng)約2.5 h，TLC跟蹤至反應(yīng)完成，產(chǎn)生亮黃色沉淀.抽濾，無水乙醇重結(jié)晶得淡黃色針狀晶體Ⅱ，干燥后稱重為13.4 g，產(chǎn)率78%，熔點(diǎn)81～82 ℃(文獻(xiàn)值[6]熔點(diǎn)80～82 ℃).

1.5 5-溴水楊醛(Ⅲ)的合成

在150 mL單口燒瓶中，依次加入水楊醛6.5 mL，乙酸40 mL，40%的氫溴酸水溶液18 mL，在30～40 ℃的水浴上加熱攪拌，將2.12 g氯酸鈉(20 mmol)用10 mL水溶解后置于恒壓滴液漏斗中，緩慢滴加，反應(yīng)約2.5 h，TLC跟蹤反應(yīng)至完成，產(chǎn)生乳白色沉淀.抽濾，粗產(chǎn)品用無水乙醇重結(jié)晶得白色針狀晶體Ⅲ，干燥后稱重為9.3 g，產(chǎn)率75%，熔點(diǎn)105～106 ℃(文獻(xiàn)值[7]熔點(diǎn)106～107 ℃).

1.6 手性三齒Schiff-base配體(Ⅳ和Ⅴ)合成的一般過程

在150 mL單口燒瓶中，加入2 mmol氨基醇Ⅰ和10 mL無水乙醇，加熱攪拌使其完全溶解，然后加入2 mmol相應(yīng)的醛(Ⅱ或Ⅲ).室溫下攪拌24 h，濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)物用氯仿重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物Ⅳ和Ⅴ.

1.7 不對稱Henry反應(yīng)實(shí)驗(yàn)操作

1) Henry反應(yīng)外消旋產(chǎn)物的制備

在小試管中，加入相應(yīng)的醛(0.2 mmol)和硝基甲烷(0.6 mL)，2 mL無水乙醇作溶劑，滴入3滴三乙胺，室溫?cái)嚢?，TLC跟蹤檢測至反應(yīng)完全.蒸干溶劑，殘留物經(jīng)薄層色譜分離，流動(dòng)相V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶4.

2) 催化不對稱Henry反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)操作

在小試管中，依次加入2 mL無水乙醇，銅鹽(0.005 mmol)和手性配體(0.005 mmol)，室溫下攪拌2 h.再加入相應(yīng)的醛(0.2 mmol)和一定量的硝基甲烷，繼續(xù)攪拌，TLC跟蹤檢測.反應(yīng)48 h后，減壓除去大部分溶劑，殘留物經(jīng)薄層色譜分離，流動(dòng)相V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶4，產(chǎn)物的ee值由裝配了手性色譜柱的HPLC檢測.

1.8 不對稱Henry反應(yīng)的催化性能研究

以對硝基苯甲醛和硝基甲烷反應(yīng)的不對稱Henry反應(yīng)為模板，其中對硝基苯甲醛的用量為0.2 mmol，反應(yīng)式為

實(shí)驗(yàn)主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行探討：首先，通過催化結(jié)果比較確定出最佳配體，然后對最佳配體催化的不對稱Henry反應(yīng)進(jìn)行溶劑篩選和催化劑用量篩選(表1)，最后對反應(yīng)底物進(jìn)行拓展研究.

對表1中合成的2種配體催化不對稱Henry反應(yīng)的結(jié)果進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)配體Ⅳ的催化效果比配體Ⅴ的催化效果好很多，這說明該類結(jié)構(gòu)的配體中水楊醛酚羥基鄰位的取代基對配體的催化性能起著重要作用.

表1 配體的篩選1)

表2 溶劑的篩選

確定配體Ⅳ為最佳配體后，我們考察了溶劑對催化不對稱Henry反應(yīng)的影響.從表2中的數(shù)據(jù)可以看出:反應(yīng)能在多種類型溶劑中較好地催化不對稱Henry反應(yīng)，在質(zhì)子性的溶劑中給出更好的結(jié)果，尤其是在醇類溶劑中有較好的活性和對映選擇性.其中，乙醇為最佳的反應(yīng)溶劑，產(chǎn)率為95%，ee值為90%.

表3 催化劑(配體Ⅳ)用量的篩選

優(yōu)化好溶劑后，我們進(jìn)一步考察了催化劑的用量對不對稱Henry反應(yīng)的影響(表3).當(dāng)催化劑的用量為0.002 mol時(shí)，產(chǎn)率為83%，ee值為81%；將催化劑的用量提至0.005 mol時(shí)，產(chǎn)率和ee值均有所提高，產(chǎn)率為95%，ee值為90%，繼續(xù)提高催化劑的用量至0.010，0.015，0.020 mol時(shí)，反應(yīng)的產(chǎn)率和ee值均無明顯提高,由此可確定催化劑的最佳用量為0.005 mol，即為反應(yīng)原料投料量的2.5%.

表4 底物拓展1)

利用這個(gè)反應(yīng)條件對底物進(jìn)行了拓展(表4).從表4中可以明顯看出：該催化劑可應(yīng)用于多種芳香醛的不對稱Henry反應(yīng)，并獲得了較為理想的產(chǎn)率(86%～95%)和ee值(54%～90%)，進(jìn)而說明了該催化劑具有較廣的底物適用范圍.其中，吸電子取代基的芳香醛的產(chǎn)率和ee值比給電子取代基的要高.

2 結(jié) 論

以L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽和水楊醛為原料出發(fā)，通過幾步簡單的反應(yīng)合成了兩種手性氨基醇三齒Schiff-base配體，探討了它們在不同反應(yīng)條件下對不對稱Henry反應(yīng)的催化性能，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：配體Ⅳ的催化效果最好，在最優(yōu)化反應(yīng)條件下，大部分的芳香醛都能獲得令人滿意的結(jié)果，產(chǎn)率86%～95%，ee值54%～90%.其中，催化對硝基苯甲醛和硝基甲烷反應(yīng)的不對稱Henry反應(yīng)獲得了95%的產(chǎn)率和90%的ee值.總之，這類催化劑結(jié)構(gòu)靈活，易于修飾，底物適用范圍較廣，預(yù)期該化合物可能會在其他不對稱催化反應(yīng)中也有著很好的催化效果.

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