兒童甲型H1N1流感危重癥中醫(yī)藥早期介入救治體會(huì)*

楊巧芝 張玉琨 董勝英 梁 珺 周 闊 錢素云

（1.山東省聊城市人民醫(yī)院，山東 聊城 252000；2.北京市兒童醫(yī)院，北京 100045）

兒童甲型H1N1流感危重癥中醫(yī)藥早期介入救治體會(huì)*

楊巧芝1張玉琨1董勝英1梁 珺1周 闊1錢素云2△

（1.山東省聊城市人民醫(yī)院，山東 聊城 252000；2.北京市兒童醫(yī)院，北京 100045）

目的 總結(jié)甲型H1N1流感危重癥患兒的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)及救治經(jīng)驗(yàn)，為判斷病情和治療提供參考，以期提高此類患兒的治愈率。方法 對(duì)8例甲型H1N1流感危重癥患兒的一般資料、臨床主要癥狀、證候演變（其中包括臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查）、綜合治療措施及預(yù)后進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)其規(guī)律及治療方法。結(jié)果 甲型H1N1流感病毒可以侵犯全身多個(gè)器官，臨床表現(xiàn)多樣，感染兒童后進(jìn)展較快，危重病例較多，死亡率高。本研究8例患兒入院后均采用中西醫(yī)結(jié)合救治方案，辨證施治，及早給予中醫(yī)藥治療，西醫(yī)綜合治療給予保護(hù)性肺通氣策略以及限制性液體復(fù)蘇、血管活性藥物、營(yíng)養(yǎng)支持和器官保護(hù)治療，早期給予奧司他韋抗病毒，聯(lián)合抗生素抗感染，適量糖皮質(zhì)激素抗炎、免疫調(diào)節(jié)等。危重患兒早期中醫(yī)辨證以熱毒閉肺及邪陷營(yíng)血證多見，8例患兒均輔以清熱解毒的中藥鼻飼治療。給予綜合治療后，5例治愈出院，3例因胸片未完全恢復(fù)好轉(zhuǎn)出院，1個(gè)月后隨訪均恢復(fù)正常，無死亡病例。結(jié)論 甲型H1N1流感危重癥病例可以出現(xiàn)多系統(tǒng)功能障礙，臨床應(yīng)早期診斷、盡早干預(yù)治療，及時(shí)給予中西醫(yī)綜合救治措施，可以提高療效，有效降低死亡率。

兒童 甲型H1N1流感 危重癥 中醫(yī)藥 早期介入

大多數(shù)甲型H1N1流感患兒病情較為溫和，以流感狀癥狀為主，部分患兒繼發(fā)肺炎，嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸衰竭、多器官功能不全、甚至死亡［1］。本院兒童重癥監(jiān)護(hù)室（PICU）共收治甲型H1N1流感患兒8例，臨床表現(xiàn)極為危重，經(jīng)過臨床積極有效的救治，均治愈，較同期報(bào)道的治療效果好。筆者回顧分析本院8例甲型H1N1流感危重癥患兒的臨床特點(diǎn)、救治措施，旨在提高對(duì)甲型H1N1流感危重癥的認(rèn)識(shí)，降低重癥患兒的病死率。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 依照國(guó)家衛(wèi)生部《甲型H1N1流感診療方案（2009年第 3版）》［1］確診危重癥病例。出現(xiàn)以下情況之一者為危重病例：（1）呼吸衰竭；（2）感染中毒性休克；（3）多臟器功能不全；（4）出現(xiàn)其他需進(jìn)行監(jiān)護(hù)治療的嚴(yán)重臨床情況。所有患者為甲型H1N1流感病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性，病原學(xué)檢測(cè)均由聊城市疾病預(yù)防控制中心采用統(tǒng)一試劑，以RT-PCR法檢測(cè)患者鼻、咽拭子中的甲型H1N1流感病毒核酸進(jìn)行判定。

1.2 臨床資料 8例患兒為2009年11月18日至2010年01月13日聊城市人民醫(yī)院PICU收治的確診甲型H1N1流感危重癥病例，均有詳細(xì)資料記錄。其中男性2例，女性6例，男女比例為1∶3；年齡1.4～10歲，平均（4.73±2.94）歲。其中 1～3歲 1例，3～5歲 5例，5～8歲1例，8～10歲1例。

1.3 研究方法 對(duì)8例甲型H1N1流感危重癥患兒的一般情況、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部影像學(xué)、綜合治療措施及轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行記錄。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征 （1）一般資料：8例危重癥患兒均為足月產(chǎn)，第1胎5例，第2胎3例，均為母乳喂養(yǎng)（8/8），出生體質(zhì)量2.6～4.0 kg，平均出生體質(zhì)量為 （3.54±0.46）kg。8例患兒均無基礎(chǔ)疾病。（2）首發(fā)表現(xiàn)：有7例患兒的首發(fā)癥狀均為發(fā)熱、咳嗽，1例因抽搐就診。病程中均伴有中度（6例）至高度（2例）發(fā)熱，熱勢(shì)最高者達(dá) 39.6℃，發(fā)熱時(shí)間為 5～22 d，平均為（9.13±5.64）d。（3）呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)：8例患兒均有咳嗽咯痰，伴有喘息者3例，呼吸急促7例，呼吸困難者6例，咯血性痰者2例，表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征6例，Ⅰ型呼吸衰竭3例，肺出血2例。（4）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：伴有精神差、嗜睡者7例，抽搐2例，嘔吐1例。其中4例行腰椎穿刺，腦脊液結(jié)果細(xì)胞數(shù)不高，以淋巴細(xì)胞為主，4例MR無明顯異常，1例腦電圖中度異常。神經(jīng)系統(tǒng)定位征均陰性。（5）消化系統(tǒng)表現(xiàn)：8例患兒均有腹脹，消化功能下降；消化道出血者3例，表現(xiàn)為咖啡樣胃內(nèi)容物，腹瀉1例，便秘患者5例。（6）循環(huán)系統(tǒng)表現(xiàn)：8例患兒中6例出現(xiàn)末梢循環(huán)不良，表現(xiàn)為指趾端紫紺、發(fā)涼。感染性休克3例，合并心衰1例?？傊?，本組起病大多表現(xiàn)為咳嗽、咯痰，大多沒有明顯的流感癥狀（如鼻塞、流涕等），但病情進(jìn)展比較迅速，很快在甲型H1N1病毒感染的基礎(chǔ)上并發(fā)了嚴(yán)重的肺炎，導(dǎo)致呼吸衰竭甚至多臟器衰竭，8例患兒中6例出現(xiàn)多臟器功能損害，其中涉及到肺、腎、心臟、肝、胃腸、腦、血液系統(tǒng)等。因此，門診醫(yī)師在接治相關(guān)患者時(shí)應(yīng)警惕，密切觀察患者的疾病進(jìn)展情況，及時(shí)給予處理。（7）中醫(yī)辨證思路：本病應(yīng)從衛(wèi)氣營(yíng)血及臟腑辨證。根據(jù)初診患兒的臨床表現(xiàn)，危重癥早期多以熱毒閉肺及邪陷營(yíng)血證為主，?？衫奂胺巍⑵?、心、肝等臟腑。（8）實(shí)驗(yàn)室檢查：患兒血常規(guī)表現(xiàn)多樣，8例均伴有中性粒細(xì)胞比例明顯升高，最高91.5%，2例患兒血常規(guī)提示白細(xì)胞升高，2例白細(xì)胞降低，最高 13.9×109/L，最低 2.7×109/L，4 例患兒血小板明顯降低，最低7×109/L。入院時(shí)C反應(yīng)蛋白（CRP）增高者7例，其中6例大于10 mg/L。5例患兒肝功能有輕度到中度損害，4例患兒白蛋白明顯降低。在凝血機(jī)制檢查方面，1例患兒活化部分凝血酶時(shí)間及凝血酶原時(shí)間均超出線性范圍，D-二聚體明顯升高，3例患兒APTT輕度降低。患兒心肌酶均有不同程度的受損。入院時(shí)7例患兒有不同程度的低氧血癥，其血?dú)夥治鼋Y(jié)果見表1（檢查結(jié)果均由聊城市人民醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室提供）。（9）胸部影像學(xué)表現(xiàn)：8例患者均伴有嚴(yán)重的肺部感染，肺部影像學(xué)均表現(xiàn)為雙肺紋理增多，雙肺或單側(cè)肺中下野大片的滲出影。1例患兒胸部CT表現(xiàn)為單肺肺實(shí)變影，1例患兒肺部有磨玻璃樣變。3例患兒出現(xiàn)胸腔積液，1例出現(xiàn)液氣胸（其中3例進(jìn)行胸腔閉式引流，1例因包裹性積液未引流），2例出現(xiàn)氣胸及（或）皮下氣腫，1例出現(xiàn)氣胸及縱隔氣腫，考慮與合并嚴(yán)重的細(xì)菌或支原體感染有關(guān)。（10）心電圖：2例患兒出現(xiàn)心電圖異常，表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過速，ST-T改變，以及R波的改變，考慮與心肌損害有關(guān)。

2.2 治療

2.2.1 常規(guī)及對(duì)癥支持治療 （1）營(yíng)養(yǎng)支持。合理的營(yíng)養(yǎng)支持有利于肺組織的修復(fù)，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，對(duì)呼吸衰竭或多器官功能衰竭患兒的預(yù)后改善起重要作用［2］。危重患兒應(yīng)通過鼻飼以及靜脈補(bǔ)充足夠的熱量。（2）液體療法。應(yīng)在保證心肺功能以及循環(huán)灌注的情況下適當(dāng)限制液體入量，維持適宜的血容量。有明顯的循環(huán)不良、感染性休克表現(xiàn)者，予生理鹽水10～20 mL/kg于30～60 min內(nèi)靜脈泵入，可交替補(bǔ)充膠體液，如血漿、羥乙基淀粉每次10 mL/kg，擴(kuò)容的同時(shí)減少滲漏，有效維持循環(huán)血量。同時(shí)，根據(jù)血?dú)饨Y(jié)果及電解質(zhì)情況調(diào)節(jié)酸堿平衡，維持體內(nèi)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。（3）重要臟器功能的保護(hù)。患兒出現(xiàn)心肌受累時(shí)應(yīng)給予營(yíng)養(yǎng)心肌藥物，出現(xiàn)心力衰竭時(shí)應(yīng)鎮(zhèn)靜、吸氧、強(qiáng)心、利尿，應(yīng)用血管活性藥物如多巴胺、多巴酚丁胺等。如有中毒性腦病時(shí)應(yīng)鎮(zhèn)靜止驚，降低顱內(nèi)壓。

2.2.2 氧療及機(jī)械通氣 見表1。2例患兒早期采用無創(chuàng)CPAP輔助通氣，1例患兒行氣管切開，2例面罩吸氧。但8例患兒均因呼吸困難無改善、氧合情況惡化、X線胸片示病灶進(jìn)展或無改善、分泌物增多、精神極差或者出現(xiàn)循環(huán)障礙接受氣管插管機(jī)械通氣，治療后血?dú)夥治鼋Y(jié)果均有明顯好轉(zhuǎn)。

表1 患兒血?dú)夥治鼋Y(jié)果

經(jīng)初步觀察，本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于危重癥患兒，出現(xiàn)低氧血癥或呼吸衰竭者，及時(shí)進(jìn)行氧療及機(jī)械通氣，不僅能改善急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患兒的換氣功能、促進(jìn)肺間質(zhì)和肺泡水腫的消退以及肺部炎癥的吸收，降低呼吸功和氧耗，改善氧合，還能避免高吸入氧濃度（FiO2）進(jìn)一步損傷肺組織，降低死亡率。機(jī)械通氣原則為小潮氣量、低氧濃度、最佳PEEP、允許一定程度的高碳酸血癥以及保護(hù)肺功能。治療過程中密切監(jiān)測(cè)患兒的生命體征、血?dú)夥治鼋Y(jié)果，及時(shí)根據(jù)血?dú)夥治鼋Y(jié)果調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)，預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)并發(fā)癥。呼吸機(jī)模式多采用壓力控制通氣 （PCV）+壓力支持通氣（PSV）+呼氣末正壓通氣（PEEP），以減少人機(jī)對(duì)抗和氣壓傷的發(fā)生；其次為容量控制通氣（CMV），降低氧耗，減少患兒呼吸做功。FiO2為0.30～1.00，PEEP為4～8 mmH2O，潮氣量 6～8 mL/kg。

2.2.3 抗病毒治療 8例患兒均及時(shí)使用抗病毒藥物奧司他韋［1］，WHO［3］推薦對(duì)危重癥及有高危因素的2009甲型H1N1流感患者早期使用奧司他韋或扎那米韋抗病毒治療，以減少并發(fā)癥的發(fā)生。診療方案亦推薦在發(fā)病48 h以內(nèi)給藥。1歲及以上年齡的兒童患者應(yīng)根據(jù)體質(zhì)量給藥：體質(zhì)量不足15 kg者，予30 mg，每日2次；體質(zhì)量 15～23 kg者，予 45 mg，每日 2次；體質(zhì)量23～40 kg者，予60 mg，每日2次；體質(zhì)量大于 40 kg者，予75 mg，每日2次。有研究表明奧司他韋能抑制呼吸道細(xì)胞因子的釋放［4］。建議重癥病例早期應(yīng)用。尤其警惕嚴(yán)重腦病病例，爭(zhēng)取早期診斷和治療。

2.2.4 激素 有研究對(duì)由急性肺損傷（ALI）發(fā)展為ARDS 1例死亡病例進(jìn)行肺組織病理檢查，發(fā)現(xiàn)均為ARDS的肺間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維增生，間質(zhì)水腫，以及肺透明膜形成，廣泛肺泡出血［5］。所以對(duì)臨床上病情進(jìn)展迅速，有嚴(yán)重感染征象、并發(fā)感染性休克者、伴有重癥肺炎并有ALI或ARDS患兒，可酌情選用糖皮質(zhì)激素治療，本組8例患兒6例加用小劑量地塞米松治療，1例使用小劑量琥珀酸氫化考的松靜滴，期間據(jù)病情逐漸減量，療程5～7 d，1例臨時(shí)應(yīng)用地塞米松，用藥期間未發(fā)現(xiàn)激素的不良反應(yīng)。

2.2.5 免疫球蛋白球以及抗生素 甲型H1N1流感病毒同時(shí)累及上呼吸道和下呼吸道，常合并細(xì)菌或支原體感染，影像學(xué)檢查呈大片狀陰影，很快發(fā)展為雙肺實(shí)變，治療措施除盡早應(yīng)用呼吸機(jī)外，還必須給予合理的抗生素聯(lián)合治療以及免疫球蛋白支持治療［6］。本組8例患兒均使用丙種球蛋白及有效抗生素。另外，對(duì)危重病例采用丙種球蛋白治療，不僅調(diào)動(dòng)機(jī)體的被動(dòng)免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體抗病毒能力，還能直接結(jié)合病毒顆粒表面有活性的部分，使抗原抗體復(fù)合物失去感染力，抑制病毒繁殖，減少排毒量與排毒時(shí)間，起到直接的抗病毒作用，而且免疫球蛋白還能通過多個(gè)途徑下調(diào)免疫應(yīng)答，封閉巨噬細(xì)胞fc受體，抑制炎癥介質(zhì)釋放，減輕炎癥反應(yīng)。

2.2.6 中醫(yī)辨證及治療 本病總屬中醫(yī)學(xué) “時(shí)行感冒”、“溫病”的范疇，疾病傳變以衛(wèi)氣營(yíng)血為主。清代溫病學(xué)家葉天士創(chuàng)立了“衛(wèi)氣營(yíng)血”辨證體系，指出溫邪入侵人體，一方面體內(nèi)防御機(jī)能被激發(fā)，出現(xiàn)一系列正邪相爭(zhēng)的反應(yīng)，另一方面是溫邪導(dǎo)致衛(wèi)氣營(yíng)血及有關(guān)臟腑功能失調(diào)及實(shí)質(zhì)損害；主要辨證為風(fēng)熱犯衛(wèi)、熱毒襲肺、熱毒壅肺及氣營(yíng)兩燔；治療上主張以疏風(fēng)清熱、清肺解毒、散瘀祛邪、清氣涼營(yíng)為法［7］。本研究亦發(fā)現(xiàn)患兒初起以風(fēng)熱侵犯肺衛(wèi)證多見，傳變迅速，多在2 d內(nèi)迅速出現(xiàn)高熱、口干渴等衛(wèi)分熱盛證候；8例均伴有咳嗽、咯痰，其中7例出現(xiàn)氣急、鼻煽以及進(jìn)行性呼吸困難，為熱毒閉肺之證；若邪盛或正虛，則病邪內(nèi)陷營(yíng)血，病情可急劇轉(zhuǎn)變，病勢(shì)兇險(xiǎn)，表現(xiàn)為危重癥患兒出現(xiàn)低熱持續(xù)，唇甲青紫，喘憋氣促，咯吐血痰，躁擾不安，口干舌質(zhì)紅絳。危重患兒早期多表現(xiàn)為熱毒閉肺及邪陷營(yíng)血證，此時(shí)可試用清熱解毒涼血之藥。本研究中應(yīng)用醫(yī)藥早期參與危重癥患兒救治，應(yīng)用院內(nèi)制劑清熱解毒合劑（連翹、黃芩、板藍(lán)根、石膏、藿香、郁金、知母、生地黃、石菖蒲、鉤藤）鼻飼給藥效果良好，能夠較快退熱、解除腹脹，調(diào)整胃腸道功能、清解內(nèi)熱。其作用靶點(diǎn)以及數(shù)據(jù)支持還有待于進(jìn)一步研究。

2.3 轉(zhuǎn)歸 8例患兒中5例治愈出院，3例重癥肺炎經(jīng)治療后胸片未完全吸收好轉(zhuǎn)出院，全部病例1月后隨訪均已痊愈。住院時(shí)間 13～39 d，平均（22.13±9.39）d，病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)入普通病房時(shí)間為6～20 d，平均（12.63±4.37） d。

3 討 論

甲型H1N1流感其病原為新甲型H1N1流感病毒株，病毒基因中包括有豬流感、禽流感和人流感3種流感病毒的基因片段，該病傳染性強(qiáng)，部分有基礎(chǔ)疾病或自身免疫反應(yīng)過強(qiáng)的患者可迅速惡化。WHO統(tǒng)計(jì)資料稱至2010年1月15日，全球至少有13000例實(shí)驗(yàn)室確診病例死亡，推測(cè)實(shí)際死亡人數(shù)更大。以往研究均表明兒童感染多為輕癥，大部分病情溫和，與本院收治8名實(shí)驗(yàn)室確診病例均為危重癥不符。中醫(yī)認(rèn)為小兒臟腑嬌嫩、形氣未充，感受時(shí)邪疫毒后傳變迅速，小兒乃純陽(yáng)之體，感邪后易從火化，熱毒熾盛，內(nèi)陷厥陰，引發(fā)各種危重變證。

筆者通過回顧性分析以上8例患兒的一般資料、臨床特點(diǎn)以及治療措施、轉(zhuǎn)歸等，有如下體會(huì)。（1）初診癥狀復(fù)雜，缺乏特異性，應(yīng)做好感染病例的篩查工作，及時(shí)診斷，及早治療，避免由于漏診、誤診導(dǎo)致病情迅速加重，是降低危重患兒的發(fā)生率和死亡率的有效措施之一。（2）甲型H1N1病毒侵犯多個(gè)器官系統(tǒng)，疾病進(jìn)展迅速，據(jù)報(bào)道，普通病例向危重癥病例轉(zhuǎn)變的時(shí)間多在病程的第3～7日［8］。因此，在甲型H1N1流感流行期間，對(duì)流感樣癥狀持續(xù)3 d以上者，應(yīng)高度警惕向重癥發(fā)展的可能［1］。（3）臨床治療應(yīng)加強(qiáng)對(duì)器官功能的保護(hù)以及對(duì)各個(gè)系統(tǒng)的重癥監(jiān)測(cè)，尤其應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估呼吸系統(tǒng)的狀態(tài)［9］，及時(shí)開展綜合救治，根據(jù)血?dú)饨Y(jié)果評(píng)價(jià)患兒的上機(jī)指征，盡早對(duì)患兒進(jìn)行機(jī)械通氣輔助呼吸，可以有效降低危重癥患者的死亡率。（4）中醫(yī)藥早期介入在危重患兒的救治中也有重要的作用，中醫(yī)藥從整體入手，主要作用于對(duì)高熱患兒的退熱，以及胃腸功能的改善、免疫調(diào)節(jié)等方面，在危重癥早期準(zhǔn)確辨證后使用能取到良好的效果，可明顯降低危重癥的死亡率，不失為臨床應(yīng)用的一大法寶。但因?yàn)榕R床應(yīng)用病例較少，尚缺乏大樣本的臨床觀察，其作用還需要進(jìn)一步闡釋。

［1］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部．甲型H1N1流感診療方案（2009年第 3 版）［S/OL］．http：//www.moh.gov.cn.2009.10.12.

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Experience of Early Intervention in Children′s Severe Pandemic Influenza A （H1N1） Treatment with Traditional Chinese Medicine

YANG Qiaozhi，ZHANG Yukun，DONG Shengying，et al.Liaocheng People′s Hospital in Shandong Province，Shandong，Liaocheng252000，China

Objective： To summarize the clinical features and treatment experience of severe cases of pandemic influenza A（H1N1） in order to provide the reference for judging condition and treatment，and to improve the cure rate of the children.Methods： The general information，the main symptoms and the symptom evolution which included the evolution of symptoms，manifestations，laboratory examinations，treatment and prognosis of 8 severe cases of pandemic influenza A （H1N1） were retrospectively analyzed.Results： Influenza a （H1N1） viruses can invade multiple organ，induce diverse clinical manifestations.Infected children deteriorated faster and occurred more severe，higher mortality.At the first onset，they were treated with western medicine treatment and early intervention treatment of traditional Chinese medicine which was based on syndrome differentiation.Western medicine comprehensive treatment were applied such as lung protective ventilation strategies，limiting fluid resuscitation，vascular active pharmaceutical，nutritional support，organ protection treatment，early antiviral oseltamivir，antibiotic resistance to infection，a moderate amount of glucocorticoid anti-inflammatory and immune regulation.Most of the TCM syndromes of severe cases were the heat-toxin blocking the lung syndrome and exuberant toxin in both ying and xue syndrome.8 cases were fed through nasogastric tubes with heat-clearing and detoxicating prescription.Finally，5 cases were cured and discharged after giving comprehensive treatment.3 cases improved in hospital on account of their chest X-ray were not completely restore.There were no deaths in these children.All of them were back to normal after 1 month of follow-up visit.Conclusion：Severe cases of pandemic influenza A （H1N1） can develop more system dysfunction （MODS）.It can improve curative effect，reduce the mortality effectively by early diagnosis that early intervention and a timely manner for integrated traditional Chinese and western medicine treatment measures were given the children.

Children；Influenza A H1N1；Severe cases；Traditional Chinese medicine；Early intervention

R511.7

B

1004-745X（2014）07-1317-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.07.043

國(guó)家中醫(yī)藥管理局傳染病防治行業(yè)專項(xiàng)（200907001-2）

△通信作者

2014-04-01）