舍曲林聯(lián)合大劑量丁螺環(huán)酮治療難治性強迫癥對照研究

李新峰

【摘要】 目的：探討舍曲林聯(lián)合大劑量丁螺環(huán)酮治療難治性強迫癥的臨床療效和安全性。方法：將60例難治性強迫癥患者隨機分為合并組和單用組各30例，兩組均口服舍曲林治療，合并組聯(lián)合丁螺環(huán)酮治療，療程12周。采用Yale-Brown強迫癥狀量表（Y-Brown），漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評定臨床療效，癥狀量表（TESS）評定安全性。結(jié)果：治療12周末，合并組有效率為70.0%，顯著高于單用組的46.7%（P<0.05）。兩組Y-Brow和HAMA量表評定均較治療前顯著下降（P<0.01），治療4、6、8、12周末合并組評分均較單用組顯著下降（P<0.05）。兩組TESS評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：舍曲林聯(lián)合大劑量丁螺環(huán)酮治療難治性強迫癥療效顯著，起效快，安全性高。

【關(guān)鍵詞】 難治性強迫癥； 舍曲林； 丁螺環(huán)酮； 臨床療效； 安全性

【Abstract】 Objective：To explore the efficacy and safety of sertraline combined with buspar in treatment of refractory obsessive-compulsive disorder.Method：60 patients were randomly assigned to buspar groups （combinied used group） and sertraline group （single used group） treat for 12 weeks.Efficacies were assessed with the Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale（Y-BOCS），Hamilton anxiety scale（HAMA）and adverse reactions with the Tteatment Emergent Symptom Scale（TESS） at baseline and at the end of the 4，6，8，12 week.Result：The overall effective rate of buspar group（70.0%） was significantly higher than that of sertraline group（46.7%）（P<0.05）.Between two groups the 12th week after the treatment，there were significant differences of the scores of Y-BOCS，HAMA（P<0.05），but no significant differences of the scores of TESS（P>0.05）.There were no signifcant diifference of the rate of adverse reaction between two groups.Conclusion：Sertraline combined with buspar has notable advantages in efficacy and safety over single setraline in the treatment of refractory obsessive-compulsive disorder.

【Key words】 Refractory obsessive-compulsive disorder； Sertraline； Buspar； Efficacy； Safety

強迫癥是一種難以治療而預后較差的神經(jīng)癥，致殘率高，常有中度或重度社會功能損害[1]，單一抗強迫藥物治療效果不佳。文獻報道，選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRIs）聯(lián)合丁螺環(huán)酮治療強迫癥能取得較好的療效[2]。本文采用舍曲林聯(lián)合較大劑量丁螺環(huán)酮治療難治性強迫癥，觀察其臨床療效以及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2010年1月-2012年12月在本院門診就診及住院的強迫癥患者，入組標準：（1）符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3）強迫癥的診斷標準。（2）至少使用2種結(jié)構(gòu)不同的抗強迫藥物足量足療程，治療無效。（3）Yale-Brown強迫量表（Y-BOCS）≥18分，漢密爾頓焦慮量表（HAMA）≥14。（4）排除嚴重器質(zhì)性疾病、物質(zhì)濫用、妊娠期或哺乳期婦女、有嚴重自殺傾向及其他精神疾病和藥物過敏者。共入組60例患者，隨機分為兩組，各30例患者。合并組（舍曲林合并丁螺環(huán)酮）男14例，女16例；平均年齡（36.5±3.4）歲；平均病程（6.3±4.2）年；Y-BOCS評分（29.7±8.6）分，HAMA（22.5±5.3）分。單用組（單用舍曲林）男15例，女15例；平均年齡（36.3±3.9）歲，平均病程（6.4±4.3）年；Y-BOCS評分（29.9±8.5）分，HAMA（22.9±5.1）分。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 方法 治療前經(jīng)2周藥物清洗期。兩組均使用舍曲林150～300 mg/d，平均劑量（210.0±10.5）mg/d，合并組同時加服丁螺環(huán)酮60～80 mg/d。如有睡眠障礙者可小劑量加用苯二氮卓類藥物，不使用其他抗精神病藥物。觀察12周。

1.3 療效與安全性評定 于治療前、治療2、4、6、8、12周末用Y-BOCS量表和HAMA量表評定療效，用治療中出現(xiàn)的癥狀量表（TESS）評定不良反應。以Y-BOCS減分率≥75%為臨床痊愈，≥50%為顯著進步，≥25%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效?？傆行?臨床痊愈+顯著進步+好轉(zhuǎn)。在治療前后檢查血、肝腎功能、心電圖和腦電圖。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件包進行處理，計量資料采用（x±s）表示，進行 t檢驗，計數(shù)資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 合并組臨床痊愈9例，顯著進步6例，好轉(zhuǎn)6例，無效9例，總有效率為70.0%；單用組臨床痊愈4例，顯著進步5例，好轉(zhuǎn)5例，無效16例，總有效率為 46.7%。兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（ 字2=4.36，P<0.05）。

2.2 治療前后兩組Y-BOCS、HAMA評分比較 治療2周末兩組Y-BOCS、HAMA評分與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。合并組治療4周和6周起與治療前比較評分有顯著性下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05或P<0.01）。單用組治療8周和12周末時與治療前比較評分下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療6周末以后兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 不良反應 合并組發(fā)生不良反應13例，表現(xiàn)為頭暈頭痛4例，嗜睡乏力3例，惡心嘔吐3例，口干便秘2例，焦慮心慌2例。對照組11例，表現(xiàn)為嗜睡乏力4例，頭暈頭悶4例，惡心反胃2例，口干便秘3倒，焦慮心慌1例。兩組不良反應均較輕，無需特殊處理，均能耐受。兩組治療期間不良反應（TESS）比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

3 討論

強迫癥是以無法控制的強迫思維和強迫動作為特征的慢性可致殘性焦慮障礙，其治療一直是臨床的難點，常常遷延不愈形成慢性，20%～40%的患者療效不佳成為難治性[3]。

強迫癥的發(fā)生機制可能與腦內(nèi)5-HT功能低下或功能失調(diào)有關(guān)[4]，也可能與多巴胺（DA）功能亢進有關(guān)，或者是由于中樞多巴胺和5-HT功能共同異常的結(jié)果[5]。舍曲林是高效和有選擇性的5-HT再攝取抑制劑，通過對突觸前膜的5-HT再攝取泵的強抑制作用，促使5-HT能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，并對DA有再攝取抑制作用，提高了突觸間隙遞質(zhì)的濃度而發(fā)揮抗強迫作用[6]。雖然有報道顯示增加（SSRIs）類藥物劑量或兩種（SSRIs）類藥物聯(lián)合使用有提高臨床療效的作用，但是，有引起高5-HT綜合征的風險[7-8]。也有報道顯示聯(lián)合非典型抗精神病藥物治療取得較好效果，但抗精神病藥物可能引起的高血糖、體重增加、錐體外系反應、膽堿能反應等不容忽視[9]。丁螺環(huán)酮是一種非苯二氮卓類新型抗焦慮藥物，對5-HT1A受體具有選擇性親和力作用，既是一種突觸前膜5-HT1A受體的部分激動劑，又具有突觸后該受體的部分激動作用。5-HT1A受體同樣在DA能神經(jīng)元表達，即突觸后5-HT1A受體，它的激活通常抑制DA的合成，既大劑量的丁螺環(huán)酮能充當一種完全性的突觸后D2受體抑制劑[10]，因而，具有較好的抗焦慮和抗強迫作用。有研究顯示谷氨酸水平的升高可以致強迫，而丁螺環(huán)酮能通過擬5-HT的作用而抑制谷氨酸能，進而抑制皮質(zhì)-尾狀核谷氨酸通路，達到治療強迫癥的目的[11]。

本研究顯示治療12周末合用組有效率為70.0%，單用組有效率為46.7%，表明合用組療效好于單用組。兩組治療中Y-BOCS、HAMA評分顯示合用組在治療4周末時就有療效（P<0.05），治療6周末時療效顯著（P<0.01），而單用組在治療8周末時療效才顯著（P<0.05）。兩組治療6周末至12周末療效差異始終有顯著性（P<0.05、P<0.01），提示合并組發(fā)揮作用比單用組快，而且療效好于單用組。治療12周末兩組（TESS）比較無差異，表明合用較大劑量的丁螺環(huán)酮后未增加治療中的不良反應，整個觀察過程中無脫落患者，也表明耐受性良好，安全性較高，患者有較好的依從性。

綜上所述，較大劑量的丁螺環(huán)硐合并舍曲林治療強迫癥療效明顯，起效快，不良反應輕微，值得臨床試用。

參考文獻

[1] Bandelow B.The medical treatment of obsessive-compulsive disorders and anxiety[J].CNC spectr，2008，13（9 Suppl 14）：37-46.

[2] 白鳳鳳，李濤，王瑩.丁螺環(huán)酮對難治性強迫癥治療的增效作用[J].臨床精神醫(yī)學雜志，2010，20（2）：115.

[3] 李偉，楊紅軍，伍香艷，等.舍曲林聯(lián)合小劑量齊拉西酮治療強迫癥對照研究[J].臨床心身疾病雜志，2012，18（6）：503.

[4] 喻東山.強迫癥的機制與治療[J].臨床精神醫(yī)學雜志，2000，10（2）：128-129.

[5] Stein D J.Neurobiology of the obsessivr compulsive spectrum disorders[J].Biolpsychiatry，2000，47（4）：296-304.

[6] 岳英，徐一峰，孫鵬.舍曲林的臨床應用[J].上海精神醫(yī)學，2007，19（2）：122-124.

[7] 孫太鵬，王秀珍，王建文，等.舍去林合并氟伏沙明治療強迫癥的對照研究[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2012，12（5）：516.

[8] 喻東山.難治性強迫癥的藥物治療[J].臨床精神醫(yī)學雜志，2009，19（4）：278-280.

[9] 薛海波，張明園. 難治性強迫癥的治療進展[J].醫(yī)藥專論，2010，31（4）：213.

[10] 張婧，侯鋼.丁螺環(huán)酮精神藥理機制研究[J].臨床精神醫(yī)學雜志，2012，22（6）：423.

[11] Biler P，Habib R，F(xiàn)lament MF.Pharmacotherapies in the management of obsessive-compulsive disorder[J].Can J Psychiatry，2006，15（51）：417-430.

（收稿日期：2014-04-18） （本文編輯：陳丹云）

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件包進行處理，計量資料采用（x±s）表示，進行 t檢驗，計數(shù)資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 合并組臨床痊愈9例，顯著進步6例，好轉(zhuǎn)6例，無效9例，總有效率為70.0%；單用組臨床痊愈4例，顯著進步5例，好轉(zhuǎn)5例，無效16例，總有效率為 46.7%。兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（ 字2=4.36，P<0.05）。

2.2 治療前后兩組Y-BOCS、HAMA評分比較 治療2周末兩組Y-BOCS、HAMA評分與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。合并組治療4周和6周起與治療前比較評分有顯著性下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05或P<0.01）。單用組治療8周和12周末時與治療前比較評分下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療6周末以后兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 不良反應 合并組發(fā)生不良反應13例，表現(xiàn)為頭暈頭痛4例，嗜睡乏力3例，惡心嘔吐3例，口干便秘2例，焦慮心慌2例。對照組11例，表現(xiàn)為嗜睡乏力4例，頭暈頭悶4例，惡心反胃2例，口干便秘3倒，焦慮心慌1例。兩組不良反應均較輕，無需特殊處理，均能耐受。兩組治療期間不良反應（TESS）比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

3 討論

強迫癥是以無法控制的強迫思維和強迫動作為特征的慢性可致殘性焦慮障礙，其治療一直是臨床的難點，常常遷延不愈形成慢性，20%～40%的患者療效不佳成為難治性[3]。

強迫癥的發(fā)生機制可能與腦內(nèi)5-HT功能低下或功能失調(diào)有關(guān)[4]，也可能與多巴胺（DA）功能亢進有關(guān)，或者是由于中樞多巴胺和5-HT功能共同異常的結(jié)果[5]。舍曲林是高效和有選擇性的5-HT再攝取抑制劑，通過對突觸前膜的5-HT再攝取泵的強抑制作用，促使5-HT能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，并對DA有再攝取抑制作用，提高了突觸間隙遞質(zhì)的濃度而發(fā)揮抗強迫作用[6]。雖然有報道顯示增加（SSRIs）類藥物劑量或兩種（SSRIs）類藥物聯(lián)合使用有提高臨床療效的作用，但是，有引起高5-HT綜合征的風險[7-8]。也有報道顯示聯(lián)合非典型抗精神病藥物治療取得較好效果，但抗精神病藥物可能引起的高血糖、體重增加、錐體外系反應、膽堿能反應等不容忽視[9]。丁螺環(huán)酮是一種非苯二氮卓類新型抗焦慮藥物，對5-HT1A受體具有選擇性親和力作用，既是一種突觸前膜5-HT1A受體的部分激動劑，又具有突觸后該受體的部分激動作用。5-HT1A受體同樣在DA能神經(jīng)元表達，即突觸后5-HT1A受體，它的激活通常抑制DA的合成，既大劑量的丁螺環(huán)酮能充當一種完全性的突觸后D2受體抑制劑[10]，因而，具有較好的抗焦慮和抗強迫作用。有研究顯示谷氨酸水平的升高可以致強迫，而丁螺環(huán)酮能通過擬5-HT的作用而抑制谷氨酸能，進而抑制皮質(zhì)-尾狀核谷氨酸通路，達到治療強迫癥的目的[11]。

本研究顯示治療12周末合用組有效率為70.0%，單用組有效率為46.7%，表明合用組療效好于單用組。兩組治療中Y-BOCS、HAMA評分顯示合用組在治療4周末時就有療效（P<0.05），治療6周末時療效顯著（P<0.01），而單用組在治療8周末時療效才顯著（P<0.05）。兩組治療6周末至12周末療效差異始終有顯著性（P<0.05、P<0.01），提示合并組發(fā)揮作用比單用組快，而且療效好于單用組。治療12周末兩組（TESS）比較無差異，表明合用較大劑量的丁螺環(huán)酮后未增加治療中的不良反應，整個觀察過程中無脫落患者，也表明耐受性良好，安全性較高，患者有較好的依從性。

綜上所述，較大劑量的丁螺環(huán)硐合并舍曲林治療強迫癥療效明顯，起效快，不良反應輕微，值得臨床試用。

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[8] 喻東山.難治性強迫癥的藥物治療[J].臨床精神醫(yī)學雜志，2009，19（4）：278-280.

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[11] Biler P，Habib R，F(xiàn)lament MF.Pharmacotherapies in the management of obsessive-compulsive disorder[J].Can J Psychiatry，2006，15（51）：417-430.

（收稿日期：2014-04-18） （本文編輯：陳丹云）

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件包進行處理，計量資料采用（x±s）表示，進行 t檢驗，計數(shù)資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 合并組臨床痊愈9例，顯著進步6例，好轉(zhuǎn)6例，無效9例，總有效率為70.0%；單用組臨床痊愈4例，顯著進步5例，好轉(zhuǎn)5例，無效16例，總有效率為 46.7%。兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（ 字2=4.36，P<0.05）。

2.2 治療前后兩組Y-BOCS、HAMA評分比較 治療2周末兩組Y-BOCS、HAMA評分與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。合并組治療4周和6周起與治療前比較評分有顯著性下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05或P<0.01）。單用組治療8周和12周末時與治療前比較評分下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療6周末以后兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 不良反應 合并組發(fā)生不良反應13例，表現(xiàn)為頭暈頭痛4例，嗜睡乏力3例，惡心嘔吐3例，口干便秘2例，焦慮心慌2例。對照組11例，表現(xiàn)為嗜睡乏力4例，頭暈頭悶4例，惡心反胃2例，口干便秘3倒，焦慮心慌1例。兩組不良反應均較輕，無需特殊處理，均能耐受。兩組治療期間不良反應（TESS）比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

3 討論

強迫癥是以無法控制的強迫思維和強迫動作為特征的慢性可致殘性焦慮障礙，其治療一直是臨床的難點，常常遷延不愈形成慢性，20%～40%的患者療效不佳成為難治性[3]。

強迫癥的發(fā)生機制可能與腦內(nèi)5-HT功能低下或功能失調(diào)有關(guān)[4]，也可能與多巴胺（DA）功能亢進有關(guān)，或者是由于中樞多巴胺和5-HT功能共同異常的結(jié)果[5]。舍曲林是高效和有選擇性的5-HT再攝取抑制劑，通過對突觸前膜的5-HT再攝取泵的強抑制作用，促使5-HT能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，并對DA有再攝取抑制作用，提高了突觸間隙遞質(zhì)的濃度而發(fā)揮抗強迫作用[6]。雖然有報道顯示增加（SSRIs）類藥物劑量或兩種（SSRIs）類藥物聯(lián)合使用有提高臨床療效的作用，但是，有引起高5-HT綜合征的風險[7-8]。也有報道顯示聯(lián)合非典型抗精神病藥物治療取得較好效果，但抗精神病藥物可能引起的高血糖、體重增加、錐體外系反應、膽堿能反應等不容忽視[9]。丁螺環(huán)酮是一種非苯二氮卓類新型抗焦慮藥物，對5-HT1A受體具有選擇性親和力作用，既是一種突觸前膜5-HT1A受體的部分激動劑，又具有突觸后該受體的部分激動作用。5-HT1A受體同樣在DA能神經(jīng)元表達，即突觸后5-HT1A受體，它的激活通常抑制DA的合成，既大劑量的丁螺環(huán)酮能充當一種完全性的突觸后D2受體抑制劑[10]，因而，具有較好的抗焦慮和抗強迫作用。有研究顯示谷氨酸水平的升高可以致強迫，而丁螺環(huán)酮能通過擬5-HT的作用而抑制谷氨酸能，進而抑制皮質(zhì)-尾狀核谷氨酸通路，達到治療強迫癥的目的[11]。

本研究顯示治療12周末合用組有效率為70.0%，單用組有效率為46.7%，表明合用組療效好于單用組。兩組治療中Y-BOCS、HAMA評分顯示合用組在治療4周末時就有療效（P<0.05），治療6周末時療效顯著（P<0.01），而單用組在治療8周末時療效才顯著（P<0.05）。兩組治療6周末至12周末療效差異始終有顯著性（P<0.05、P<0.01），提示合并組發(fā)揮作用比單用組快，而且療效好于單用組。治療12周末兩組（TESS）比較無差異，表明合用較大劑量的丁螺環(huán)酮后未增加治療中的不良反應，整個觀察過程中無脫落患者，也表明耐受性良好，安全性較高，患者有較好的依從性。

綜上所述，較大劑量的丁螺環(huán)硐合并舍曲林治療強迫癥療效明顯，起效快，不良反應輕微，值得臨床試用。

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（收稿日期：2014-04-18） （本文編輯：陳丹云）