奧沙利鉑用于胃癌術(shù)后早期腹腔熱灌注化療的臨床觀察

羋世文 李守淼 李保中 劉志強(qiáng) 張 偉 張志忠

1) 河南安陽(yáng)縣直醫(yī)院外科 安陽(yáng) 455000 2) 河南安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院外科 安陽(yáng) 455000

進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后的主要死亡原因?yàn)楦骨粌?nèi)腫瘤復(fù)發(fā)及肝轉(zhuǎn)移［1］。腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞及微小癌灶是導(dǎo)致胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)，尤其是腹腔種植轉(zhuǎn)移的主要原因［2］。腹腔熱灌注化療(chemotherapeutic hyperthermic intraperitoneal perfusion，CHIP)的療效已得到多數(shù)專(zhuān)家的肯定［3］。應(yīng)用奧沙利鉑(Oxaliplatin，L -OHP)在胃癌根治術(shù)后行CHIP 的報(bào)道較少。2009 -01—2010 -12，我們對(duì)37例胃癌患者根治術(shù)后給予早期應(yīng)用L - OHP 行CHIP，效果良好。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組為2009 -01—2010 -12 間本科83例行胃癌D2 根治術(shù)治療的進(jìn)展期胃癌患者。病例入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≤75 歲。(2)術(shù)前無(wú)放化療病史。(3)無(wú)重要臟器功能障礙，能耐受手術(shù)和化療。(4)無(wú)肝、肺、腦、骨髓等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。(5)術(shù)中冰凍病理診斷為T(mén)3或T4a。(6)患者及家屬拒絕行術(shù)后輔助化療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)中判斷腫瘤有漿膜或漿膜下層侵犯，但術(shù)中冰凍病理證實(shí)為T(mén)1和T2患者。(2)術(shù)中行擴(kuò)大根治者。(3)合并糖尿病者。(4)隨訪失訪。將其中37例患者及家屬同意行CHIP 的作為實(shí)驗(yàn)組，而將其他46例作為對(duì)照組。采用2010年AJCC(第7 版)進(jìn)行分期，均為T(mén)3～4aN1～3M0。CHIP 組術(shù)后早期給予L-OHP(江蘇恒瑞制藥廠)行CHIP。對(duì)照組術(shù)后給予常規(guī)處理。分化程度［4］分為:分化良好型和分化不良型。兩組患者一般情況、病理結(jié)果及手術(shù)方式等對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2 組患者的臨床資料

1.2 治療方法 胃癌D2根治性切除并完成胃腸重建，對(duì)照組常規(guī)留置引流后，關(guān)腹。而CHIP 組分別于左右上腹后窩、左右盆腔及上腹正中腹腔干處留置硅膠灌注管固定，關(guān)閉腹腔。術(shù)后第1、7、14 天復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。兩組術(shù)后均未行輔助化療。CHIP 組術(shù)后第1 天開(kāi)始用RHL-2000B 熱化療灌注機(jī)(吉林省邁達(dá)醫(yī)療器械有限公司)灌注，進(jìn)水溫度控制在44.0～45.0℃，出水溫度控制在40.0～42.0℃，灌注速度600～800 mL/min，維持1～2 h，1 次/d，共4 次。灌注中及灌注后3 h 給予吸氧及心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)體溫，心率、血壓等血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。體溫≥38.5℃給予物理降溫(冰帽，必要時(shí)冰毯)，心率≥120 次/min，給予阿替洛爾管飼。灌注藥物及劑量:奧沙利鉑(L-OHP)100 mg/(m2·d)［5］，地塞米松針10 mg，5%G-S 4 000～5 000 mL。灌注前肌注甲氧氯普胺針10 mg，靜滴維生素B6針200 mg、甲硫氨酸維B1針200 mg。對(duì)照組給予常規(guī)處理。CHIP 組術(shù)后第2 天開(kāi)始給予鼻飼腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑，而對(duì)照組術(shù)后第1 天開(kāi)始鼻飼。無(wú)明顯腹脹時(shí)逐漸增加鼻飼量。

1.3 隨訪 術(shù)后定期通過(guò)門(mén)診復(fù)查對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪，根據(jù)臨床體檢、內(nèi)鏡、彩超、CT 及血清CEA153 等手段來(lái)判斷術(shù)后情況，并做詳細(xì)記錄。兩種影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)瘤床、盆腔占位或肛診觸及盆腔結(jié)節(jié);64 排增強(qiáng)CT 或MRI 發(fā)現(xiàn)肝臟新發(fā)占位。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 不良反應(yīng)按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute -Common Toxicity Criteria，NCI-CTC)3.0 版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，其中對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的分級(jí):0 級(jí)為無(wú)不良反應(yīng)。1 級(jí)為短暫感覺(jué)異常和/或感覺(jué)遲鈍，3周內(nèi)恢復(fù)。2 級(jí)為感覺(jué)異常和/或感覺(jué)遲鈍，持續(xù)21 d 以上，無(wú)功能障礙。3 級(jí)為持續(xù)功能障礙。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)，無(wú)瘤生存率、采用log-rank 檢驗(yàn)，肝轉(zhuǎn)移率、腹腔復(fù)發(fā)率采用x2檢驗(yàn)和校正x2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 全身性不良反應(yīng) CHIP 組術(shù)后白細(xì)胞、血小板下降不明顯，未出現(xiàn)白細(xì)胞＜4.0 ×109/L、血小板＜100 ×109/L 病例;未發(fā)現(xiàn)耳毒性、肝腎毒性、皮膚毒性等其他不良反應(yīng)病例;治療后觀察42 d，僅有5例出現(xiàn)1 級(jí)神經(jīng)毒性反應(yīng)，未出現(xiàn)2、3 級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)病例。

2.2 消化道不良反應(yīng) CHIP 組惡心嘔吐者共5例，均為I、II度。對(duì)照組惡心嘔吐者共4例，均為I 度。CHIP 組共6例出現(xiàn)急性腹痛，均為術(shù)后3～5 d 出現(xiàn)，給予對(duì)癥處理后緩解;而對(duì)照組有3例出現(xiàn)急性腹痛，處理后緩解。CHIP 組共有7例出現(xiàn)腹瀉，均出現(xiàn)于術(shù)后4 d 以后，未經(jīng)特殊處理自愈。而對(duì)照組有5例出現(xiàn)腹瀉。兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。兩組均出現(xiàn)術(shù)后不同程度腹脹，持續(xù)時(shí)間及肛門(mén)排氣時(shí)間見(jiàn)表2。CHIP組較對(duì)照組腹脹開(kāi)始時(shí)間晚、持續(xù)時(shí)間稍長(zhǎng)、肛門(mén)排氣時(shí)間長(zhǎng)。兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。兩組均未出現(xiàn)腸梗阻癥狀。肛門(mén)排氣后腹脹逐漸緩解。

2.3 感染性并發(fā)癥 CHIP 組中有3例出現(xiàn)腹膜炎癥狀，其中1例確診為吻合口瘺，2例出現(xiàn)切口感染。而對(duì)照組有5例出現(xiàn)切口感染。兩組均無(wú)切口裂開(kāi)及圍手術(shù)期死亡。差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=0.002，P=0.960)

2.4 預(yù)后情況 全部病例隨訪時(shí)間均≥24個(gè)月，其中CHIP 組25例、對(duì)照組25例隨訪36個(gè)月。CHIP 組的2年無(wú)瘤生存率為87.2%，明顯高于對(duì)照組64.0%(x2=119.978，P ＜0.001)，見(jiàn)圖1。2年腹腔復(fù)發(fā)率(5/37)13.5%低于對(duì)照組(18/46)39.1%(x2=6.718，P=0.010)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。2年肝轉(zhuǎn)移率(3/37)8.10%雖低于對(duì)照組(7/46)16%，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。但CHIP 組的3年無(wú)瘤生存率為77.4%，明顯高于對(duì)照組52.3%(x2=112.279，P ＜0.001)，見(jiàn)圖2;3年肝轉(zhuǎn)移率12% 及腹腔復(fù)發(fā)率28% 雖均低于對(duì)照組(24% 和48%)，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

表2 2 組術(shù)后腸功能恢復(fù)情況

圖1 2 組2年無(wú)瘤生存情況

圖2 兩組3年無(wú)瘤生存情況

3 討論

進(jìn)展期胃癌即使施行根治性切除，其5年生存率仍然較低。局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移仍是影響預(yù)后的主要因素。原發(fā)灶切除術(shù)后1周內(nèi)是進(jìn)行化療的最理想的時(shí)機(jī)。有研究顯示［6］接受化療組有明顯的生存優(yōu)勢(shì)，支持胃癌術(shù)后給予化療。CHIP 的治療作用及優(yōu)勢(shì)已得到大多數(shù)專(zhuān)家的肯定［7-8］，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)及流體動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，并充分利用化療和熱療的協(xié)同作用，能有效清除腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞及微小癌灶，并有利于清除門(mén)靜脈內(nèi)癌細(xì)胞和肝內(nèi)微小癌灶，降低肝轉(zhuǎn)移［9］，提高5年生存率［10］。由于化療藥物的療效主要取決于腫瘤部位化療藥物濃度與作用時(shí)間的乘積，單純行術(shù)中熱灌注化療，灌注時(shí)間短可能影響療效。術(shù)后24 h 內(nèi)機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂明顯，免疫能力下降顯著，術(shù)中行腹腔熱灌注將會(huì)加重手術(shù)打擊。我們?yōu)榻鉀Q此類(lèi)問(wèn)題，采取了術(shù)后早期多次腹腔熱灌注化療。不僅延長(zhǎng)了化療藥物浸泡腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和(或)微小癌灶的時(shí)間，而且增加了化療藥物有效殺滅殘留癌細(xì)胞和(或)微小癌灶的機(jī)會(huì)。

L-OHP 是近年來(lái)研究出來(lái)的第三代鉑類(lèi)抗癌藥，血液學(xué)毒性輕微，無(wú)腎毒性，具有抗癌活性高、抗瘤譜廣、不良反應(yīng)輕等特點(diǎn)，目前是治療胃癌的一線化療藥。法國(guó)Elias 等［5］研究提示腹腔灌注L-OHP 時(shí)，劑量不應(yīng)超過(guò)460 mg/m2，以免引起神經(jīng)毒性等嚴(yán)重并發(fā)癥。Atallah［11］等研究表明，溫?zé)峁嘧⒑蚅 -OHP有協(xié)同作用。

本組是術(shù)后第1 天開(kāi)始給予CHIP，1 次/d，為避免L -OHP 的嚴(yán)重的不良反應(yīng)，每次給予L - OHP100 mg/m2，共4次。術(shù)后1周內(nèi)多次給藥可以造成腹腔內(nèi)持續(xù)較高的藥物濃度，符合術(shù)后腫瘤的治療時(shí)機(jī)。術(shù)后腹腔粘連明顯，導(dǎo)致灌注不暢，使多數(shù)研究放棄持續(xù)熱灌注。我們采用留置多根灌注管，很好地解決了此問(wèn)題，灌注時(shí)間雖長(zhǎng)達(dá)4 d，未發(fā)現(xiàn)明顯引流不暢現(xiàn)象。本組研究結(jié)果顯示L -OHP 的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較靜脈化療低，而且程度較輕。這與其他化療藥物行CHIP 的結(jié)論相似［12-13］。CHIP 組患者術(shù)后排氣時(shí)間明顯延長(zhǎng)，胃腸道反應(yīng)例數(shù)較多，但并未出現(xiàn)腸梗阻等嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥。因給予預(yù)處理，惡心、嘔吐例數(shù)與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組均有腹瀉病例，考慮部分與鼻飼營(yíng)養(yǎng)液有關(guān)，但CHIP 組腹瀉率高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者中，術(shù)后第7 天復(fù)查血常規(guī)結(jié)果與術(shù)后第1 天比較，血紅蛋白均有下降，兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析為術(shù)后第1 天存在血液濃縮等因素，術(shù)后術(shù)野存在少量滲血，而且造血原料缺乏，共同造成血紅蛋白下降，但程度均較輕。兩組比較白細(xì)胞、血小板變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組在切口感染、腹膜炎、吻合口瘺等并發(fā)癥方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CHIP 組患者雖經(jīng)預(yù)處理，但仍有外周感覺(jué)神經(jīng)毒性，未出現(xiàn)嚴(yán)重或不可逆性的損傷。熱灌注L -OHP 的最佳劑量和持續(xù)時(shí)間有待于今后進(jìn)一步臨床研究。

L -OHP 與5 -Fu 有協(xié)同作用［14］，但骨髓抑制情況及消化道反應(yīng)加重［15］。胃癌術(shù)后早期患者免疫力低下、消化道功能尚未恢復(fù)，聯(lián)合應(yīng)用5 - Fu 將增加感染機(jī)會(huì)和胃腸道反應(yīng)程度，降低患者耐受性。而且L -OHP 不能與5 -Fu 溶解于同一溶質(zhì)。所以本組未采用聯(lián)合化療。

CHIP 組術(shù)后2年無(wú)瘤生存率明顯大于對(duì)照組、腹腔復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組;而肝轉(zhuǎn)移率雖較對(duì)照組低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后腹腔復(fù)發(fā)及肝轉(zhuǎn)移常出現(xiàn)在術(shù)后2年左右，但組病例數(shù)較少、非隨機(jī)分組等因素限制致使對(duì)肝轉(zhuǎn)移的療效尚難以肯定。部分病例隨訪3年的結(jié)果進(jìn)一步顯示CHIP 組3年無(wú)瘤生存率明顯高于對(duì)照組。

綜上所述，胃癌根治術(shù)后早期給予L -OHP 行腹腔熱灌注化療是安全的。為防止其不良反應(yīng)，應(yīng)同時(shí)給予預(yù)處理。術(shù)后回訪2～3年結(jié)果顯示出良好的治療效果，遠(yuǎn)期療效、L-OHP 的劑量及灌注次數(shù)尚待進(jìn)一步研究。L -OHP 需應(yīng)用5%G -S 作灌注溶液，糖尿病患者，灌注中及灌注后將出現(xiàn)血糖異常升高，血糖的控制尚需進(jìn)一步研究。

［1］孫念緒，蔡志民，張超. 進(jìn)展期大腸癌術(shù)后早期腹腔灌洗化療［J］. 中華腫瘤雜志，1998，20(3):222 -224.

［2］Nakagawa S，Nashimoto A，Yabusaki H. Role of staging laparoscopy with peritoneal lavage cytology in the treatment of locally advanced gastric cancer［J］. Gastric Cancer，2007，10(1):29 -34.

［3］Yonemura Y，F(xiàn)ujimura T，Nishimura G，et al. Effects of intraoperative chemohyperthermia in patients with gastric cancer with peritoneal dissemination［J］. Surgery，1996，119(4):437-444.

［4］趙曉龍，朱兆華，黃開(kāi)紅，等. 胃癌患者臨床預(yù)后及病理因素與瘦素表達(dá)的相關(guān)研究［J］. 中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2004，21(5):524 -526.

［5］Elias D，Bonnay M，Puizillou JM，et al. Heated intra-operative intraperitoneal oxaliplatin after complete resection of peritoneal carcinomatosis:pharmacokinetics and tissue distribution［J］. Ann Oncol，2002，13(2):267 -272.

［6］張煜，馬力文，梁莉.74例胃癌術(shù)后患者的預(yù)后因素分析［J］. 中國(guó)腫瘤，2007，16(12):1 037 -1 039.

［7］魏志剛，卿三華. 腹腔熱灌注化療治療胃腸癌［J］. 世界華人消化雜志，2006，14(2):134 -137.

［8］Jacquet P，Averbach A，Stephens AD，et al.Heated intraoperative intraperitoneal mitomycin C and early postoperative intraperitoneal 5 - fluorouracil:pharmacokinetics studies ［J］.Oncology，1988，55(2):130 -138.

［9］Shimada S，Tanaka E，Marutsuka T，et al.Extensive intraoperative peritoneal lavage and chemotherapy for gastric cancer patients with peritoneal free cancer cells［J］. Gastric Cancer，2002，5(3):168 -172.

［10］Kuramoto M，Shimada S，Ikeshima S，et al. Extensive intraoperative peritoneal lavage as a standard prophylactic strategy for peritoneal recurrence in patients with gastric carcinoma［J］. Ann Surg. 2009，250(2):242 -246.

［11］Atallah D，Marsaud V，Radanyi C，et a1.Thermal enhancement of oxaliplatin - induced inhibition of cell proliferation and cell cycle progression in human carcinoma cell lines［J］.Int J Hyperthermia. 2004，20(4):405 -419.

［12］張?jiān)?，侯良寶，楊紅偉. 中晚期卵巢癌術(shù)后腹腔熱灌注化療45例療效分析［J］. 山東醫(yī)藥，2009，49(19):66.

［13］王敏，閆榮，張玉蓮. 腹腔溫?zé)峁嘧⒒熤委煾骨粣盒阅[瘤臨床觀察［J］. 山東醫(yī)藥，2007，47(13):53 -54.

［14］Raymond E，F(xiàn)eiver M，Waynarowshi J M，et al. Oxaliplatin:mechanism of action and anti -meoplastic activity［J］. Semin Oncol，1998，25(2 Suppl 5):4 -12.

［15］孫燕，管忠震，金懋林，等. 奧沙利鉑單藥或與氟尿嘧啶-甲酰四氫葉酸聯(lián)合應(yīng)用治療晚期大腸癌Ⅱ期臨床試用報(bào)告［J］. 癌癥，1999，18(3):237 -249.