子宮頸癌或癌前病變術后再發(fā)陰道癌或癌前病變的臨床分析

劉 琦，施 雅，張 秦，稅迎春，管 群，石群立

0 引 言

高危型人乳頭瘤病毒(high risk human papilloma virus，hrHPV)感染引起子宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)的因果關系已經(jīng)受到婦科腫瘤醫(yī)師的認可。隨著子宮頸癌和CIN篩查技術提高，其發(fā)病率和相關手術治療比例也隨之增加，臨床醫(yī)師對此積累了較為豐富的診治經(jīng)驗。但對于與子宮頸癌及CIN有相同發(fā)病原因的陰道癌及其陰道上皮內(nèi)瘤樣病變(vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN)尚未引起足夠重視，尤其在子宮頸癌或CIN手術后發(fā)生陰道癌或VAIN的診治，文獻鮮有報道［1-2］。我院近3年收治了15例曾因子宮頸癌或CIN手術后發(fā)生陰道癌或VAIN的病例，具有陰道原發(fā)、多點病灶、hrHPV持續(xù)陽性、多有放化療史等特點，臨床處理較困難，綜合治療后療效較好，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集2010年1月至2013年5月我科收治的曾因子宮頸癌或CIN手術治療后發(fā)生陰道癌或VAIN的病例共15例，占我院同期住院收治的CIN及子宮頸癌手術患者的1.5%，平均年齡(53.60±10.82)歲(39～73 歲)，平均再發(fā)間隔(25.07±18.31)個月(1～60 個月)，其中原疾病為子宮頸癌者10例、CINⅢ者5例;10例子宮頸癌中，再發(fā)疾病為陰道癌者4例、VAINⅢ者4例、VAINⅡ者2例;5例CINⅢ中，再發(fā)為陰道癌者3例，VAINⅢ者2例。15例患者初發(fā)及再發(fā)時hrHPV均陽性。鱗癌相關抗原 (squamous cell carcinoma associated antigen，SCC)在初發(fā)10例子宮頸癌中8例陽性，其余陰性;再發(fā)為陰道癌時1例原子宮頸癌患者陽性，2例原CINⅢ患者陽性。出現(xiàn)陰道病變時陰道薄層液基細胞學檢查(thin-prep cytological test，TCT)3例為癌疑細胞，1例意義不明確的非典型鱗形細胞(atypicalsquamouscellwith unclearsignificant，ASCUS)，其余均為高級別鱗狀上皮瘤變細胞(high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL);再次陰道鏡下陰道活檢示VAINⅡ3例、VAINⅢ8例、陰道癌4例。

1.2 治療方法 10例子宮頸癌患者初次手術均為廣泛性子宮+附件切除術(雙側(cè)9例，單側(cè)1例)+盆腔淋巴結(jié)切除術;5例CINⅢ患者的初次手術為2例全子宮切除，其中3例全子宮+雙附件切除。15例中發(fā)展為陰道癌者7例，3例行全陰道切除(total vaginectomy，TV)，其中1例因初發(fā)疾病為CINⅢ僅行全子宮切除，故再次手術時加行盆腔淋巴結(jié)切除術;1例行陰道上段部分切除(upper vaginectomy，UV)，3例行放療或同步放化療。發(fā)展為VAINⅢ者6例，其中4例行TV、1例UV、1例給與干擾素-α 300萬單位肌內(nèi)注射，2次/周及局部持續(xù)雌激素、阿昔洛韋軟膏治療;發(fā)展為VAINⅡ者2例，1例行TV，1例給與干擾素-α及局部雌激素、阿昔洛韋軟膏治療。臨床資料見表1。

表1 15例患者臨床資料Table1 Clinical data of the 15 cases

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 本組患者治療后3個月開始隨訪至2014年5月，平均隨訪時間29個月(12～52個月)。其中8例TV、1例UV患者無復發(fā)，1例UV(病例2)于2014年4月復發(fā);2例行干擾素及局部雌激素、阿昔洛韋治療者TCT均轉(zhuǎn)陰性，HPV轉(zhuǎn)陰性1例;3例放療患者病情控制欠理想。

2.2 典型病例

2.2.1 手術治療 10例手術患者中，病例4于2010年12月行子宮頸癌手術，病理報告陰道切緣VAINⅢ，即刻補充UV，病理為陰道多灶性VAINⅢ，補充化療，術后半年TCT示HSIL，陰道活檢仍為VAINⅢ，于2011年7月行TV，病理VAINⅡ，現(xiàn)患者情況良好。病例6于2008年12月行子宮頸癌手術，術后病理符合ⅡbG3，脈管陽性，陰道切緣VAINⅢ，故行放療，2011年3月TCT為HSIL，行UV，病理示陰道鱗癌，2012年12月TCT示HSIL，盆腔CT示腹股溝淋巴結(jié)腫大，遂行TV及腹股溝淋巴結(jié)切除，病理示VAINⅢ，淋巴結(jié)陰性，現(xiàn)患者良好。病例8因CINⅢ于2006年行全子宮切除，因持續(xù)hrHPV陽性，術后嚴格隨訪，術后3年陰道活檢示VAINⅢ，外院行陰道局部切除，病理示VAINⅢ，切緣陽性，至2012年8月再次陰道活檢示陰道癌，遂行TV+盆腔淋巴結(jié)切除術，術后病理為陰道癌伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(1/30)，后補充盆腔外照50 Gy，現(xiàn)情況良好。

2.2.2 藥物治療 病例5于2010年3月行子宮頸癌手術，術后全盆放療50 Gy，2012年11月發(fā)現(xiàn)VAINⅡ，因陰道萎縮手術困難，予干擾素-α及雌激素、阿昔洛韋治療，3個月后復查為LSIL/VAINⅠ，HPV DNA總量由866降至39，6個月后TCT示鱗狀上皮增生及挖空細胞，HPV＜1，現(xiàn)患者情況良好。病例11于2012年4月初次手術，病理為子宮頸癌及子宮內(nèi)膜腺癌，補充放療46 Gy，2013年3月TCT示癌疑細胞，陰道鏡下活檢示VAINⅢ，因陰道萎縮手術困難，試行干擾素等治療，3個月后復查為LSIL/VAINⅠ，HPV由1314降至949，6個月后 TCT陰性，12個月后HPV為781，繼續(xù)治療。病例7在子宮頸癌術后1年時發(fā)現(xiàn)VAINⅢ，HPV為5.67，因較年輕，先行干擾素等治療，3個月后復查為LSIL，HPV＜1，但陰道鏡活組織檢測仍為VAINⅢ，患者要求行TV，術后病理為VAINⅠ，現(xiàn)患者情況良好。

2.2.3 放療與放化療 3例放療患者中，病例9于2011年11月行子宮頸癌手術及全盆腔外照50 Gy，2013年1月發(fā)現(xiàn)陰道癌，因陰道彈性差，手術困難，予陰道內(nèi)照射30 Gy配合同步化療，復查示病情進展伴SCC增高，建議行盆腔廓清術，患者拒絕;病例12為子宮頸癌術后5年出現(xiàn)陰道癌，行全盆外照40 Gy聯(lián)合陰道內(nèi)照30 Gy，當時病情控制，但2年后出現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無法手術，現(xiàn)化療中，病情控制不佳;病例13原疾病為CINⅢ，未定期復診，19個月時出現(xiàn)陰道流液，活組織檢測為高分化鱗癌，因病灶較大準備先化療后手術，但化療效果不明顯，與患者協(xié)商后選擇同步放化療，病情暫時控制。

3 討 論

3.1 CIN及子宮頸癌患者術后發(fā)生VAIN及陰道鱗癌的發(fā)病率及可能原因 流行病學資料顯示，VAIN患者的HPV檢出率可達80%～100%［1］。由于不同于子宮頸的生理結(jié)構，陰道并無易受HPV感染的鱗柱上皮移行區(qū)，故因HPV感染引起VAIN及陰道癌的概率明顯低于CIN及子宮頸癌。文獻報道的VAIN發(fā)病率僅占下生殖道上皮內(nèi)瘤變的1%左右［3］。以我院同期收治的CIN及子宮頸癌手術患者計算，VAIN及陰道癌在CIN及子宮頸癌手術后的相對發(fā)病率為1.5%，這可能是臨床上常忽略伴發(fā)或再發(fā)陰道癌或VAIN的主要原因。因此對持續(xù)hrHPV感染的CIN、子宮頸癌患者，術后隨訪應引起重視［4］。

有研究認為，在頻繁性交摩擦、陰道塞藥、反復沖擦洗陰道、盆腔放療及嚴重低雌激素等造成陰道黏膜損傷的情況下，HPV可感染陰道黏膜，繼而引起VAIN甚至陰道癌［5-6］。本組患者hrHPV均為陽性，15例中12例因初次手術或放療已失去卵巢功能，處于低雌激素狀態(tài);另3例保留卵巢者均較年輕，性生活較頻繁，可能與陰道黏膜損傷，HPV乘機感染，導致VAIN或陰道癌形成有關。本組平均發(fā)病年齡53.6歲，較CIN及子宮頸癌者偏大，與文獻報道的49.8歲基本一致［7］。

3.2 CIN及子宮頸癌患者術后出現(xiàn)VAIN及陰道癌的治療 陰道癌的治療主要為手術、放療、化療。對VAIN的治療文獻報道不一，主要為手術、物理治療及藥物治療，也有放療、化療的報道［5，9-13］。

3.2.1 手術治療 15例患者中8例行TV、1例行UV者隨訪至今無復發(fā)，例2行UV后5年復發(fā)，結(jié)合例4、6、8這3例患者均先行UV仍然復發(fā)而再行TV，說明UV效果仍欠佳，復發(fā)率達80%(4/5)，故TV可能是更為有效且復發(fā)率更低的治療方法，同時還可獲得術后病理，有利于發(fā)現(xiàn)隱匿性陰道癌，這與夏玲芳等［9］和張慶霞等［10］的觀點一致。例 8是CINⅢ術后持續(xù)VAINⅢ及hrHPV陽性者，至第6年進展為陰道癌伴淋巴轉(zhuǎn)移。文獻報道VAINⅢ的3年癌變率達20%［8］，故建議對隨訪超過3年持續(xù)VAINⅢ且hrHPV陽性的患者應高度重視。

3.2.2 藥物治療 目前尚無療效確切的藥物治療VAIN。例4初次手術后曾行化療，但效果不佳。文獻報道主要為5%的咪喹莫特軟膏+化學藥膏(如氟尿嘧啶、鬼臼毒素、三氯醋酸等)局部涂抹［9］。咪喹莫特是一種人工合成的非核苷類異環(huán)咪唑喹啉胺類藥物，在體內(nèi)水解后代謝為活性母體阿昔洛韋，生物利用度是阿昔洛韋的3～5倍。該藥也是小分子免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗病毒、抗腫瘤作用，主要通過活化先天性免疫系統(tǒng)和誘導干擾素-α、腫瘤壞死因子α、白細胞介素1、白細胞介素6等多種細胞因子來增強細胞免疫，刺激機體免疫系統(tǒng)發(fā)生針對感染HPV細胞的Th1型免疫應答，最終清除局部HPV。但咪喹莫特有局部刺激性，故我們采用具有類似作用但局部刺激性小的阿昔洛韋軟膏做替代。本組3例VAIN者應用干擾素-α300萬單位肌內(nèi)注射及局部雌激素、阿昔洛韋治療，病情均有好轉(zhuǎn)，例7盡管最終進行了TV，但之前的藥物治療也同樣有效，提示雌激素對陰道黏膜損傷修復、抵御hrHPV感染引起VAIN可能有益，而干擾素及阿昔洛韋可能對通過免疫減少病毒負荷有一定作用，夏玲芳等［9］的研究也證實了這一觀點。氟尿嘧啶、鬼臼毒素、三氯醋酸等均為化學剝脫性藥物，主要作用為剝脫病變局部的上皮，但對較深或多灶性病變效果欠佳。文獻報道的復發(fā)率較高，且有局部刺激性甚至潰瘍發(fā)生，患者的依從性較差［11-13］。

3.2.3 物理治療 常用的物理療方法為冷凍、激光、電灼等，其主要目的為快速破壞局部病灶，但因其難以消滅HPV及多點病灶、復發(fā)率較高，且無法獲得組織病理標本，故臨床應用受限。文獻報道激光治療復發(fā)率達26.5%［14］，也有建議在激光治療消除病變后再用5%咪喹莫特乳膏以降低復發(fā)率。氬氣刀噴灼治療的近期療效報道達100%，但因僅治療5例，且無遠期隨訪，故確切療效仍難以評價［5］。

3.2.4 放療 本組有3例陰道癌選擇放療，預后均較差。例9因有盆腔放療史，故此次放療劑量無法增加，影響預后;例12在第5年出現(xiàn)陰道癌時行全量放療，病情控制，但2年后出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移，難以再次手術或放療，只能維持化療。對于VAIN，本組例5、6、11均曾接受放療，但無改善，最終行TV或藥物治療好轉(zhuǎn)，提示放療可能對VAINⅢ效果欠佳。李淑敏等［15］采用腔內(nèi)放療治療7例VAIN患者，陰道劑量16～38 Gy，1例復發(fā)、1例陰道狹窄及放射性腸炎;Macleod等［8］采用高劑量率腔內(nèi)放療治療14例VAINⅢ患者，陰道劑量51～54Gy/3周，12例緩解、1例持續(xù)病變、1例進展為浸潤癌。2篇報道療效并不理想，提示放療對VAINⅢ者應慎重。

3.3 CIN及子宮頸癌患者術后發(fā)生VAIN及陰道癌的預防 由于hrHPV引起的下生殖道病變常為多發(fā)病灶，故有學者建議在初次手術前行陰道鏡檢查時，應對整個陰道及宮頸進行評估后決定治療方式［5，10，16］，以避免如本研究例 4 行 3 次手術切凈病灶的結(jié)局。即使術前陰道無合并病變，術后也應定期對陰道壁檢查，以便早發(fā)現(xiàn)、早治療。對于hrHPV陽性手術同時切除雙卵巢、年齡較大及術后補充放療者，應考慮適當局部應用雌激素以增強陰道黏膜抵抗力及損傷黏膜的修復，降低HPV引起的陰道病變。

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