線(xiàn)粒體靶向抗氧化劑MitoQ的研究進(jìn)展

蒙 萍，馬慧萍，景臨林，樊鵬程，賈正平

線(xiàn)粒體功能障礙是很多疾病產(chǎn)生的原因，而氧化應(yīng)激又是引起線(xiàn)粒體功能障礙的主要原因，大量自由基、活性氧造成線(xiàn)粒體膜脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)硝化，損傷線(xiàn)粒體DNA、線(xiàn)粒體膜結(jié)構(gòu)和電子傳遞鏈酶復(fù)合物，使氧化磷酸化減弱或不能進(jìn)行，ATP產(chǎn)生迅速減少，觸發(fā)進(jìn)一步的線(xiàn)粒體損傷。因此，抗氧化劑被認(rèn)為能夠有效改善線(xiàn)粒體功能障礙。然而，基于線(xiàn)粒體的雙層膜結(jié)構(gòu)，使得大多數(shù)藥物不能穿過(guò)其雙層膜到達(dá)線(xiàn)粒體內(nèi)部發(fā)揮作用，人們開(kāi)始研究線(xiàn)粒體靶向抗氧化劑來(lái)治療相關(guān)疾病。過(guò)去20年中，在線(xiàn)粒體靶向抗氧化劑方面取得了一定的進(jìn)展，如以合適的載體與抗氧化劑結(jié)合成靶向復(fù)合物、將抗氧化劑修飾和包裝成納米粒等［1］，其中一個(gè)很好的方法是結(jié)合陽(yáng)離子脂質(zhì)體，如三苯基磷。磷的衍生物已經(jīng)被傳統(tǒng)的用于靶向藥物的設(shè)計(jì)，使藥物有靶向線(xiàn)粒體內(nèi)膜的特性。MitoQ由三苯基磷陽(yáng)離子(TPP+)與輔酶Q10通過(guò)一個(gè)十碳脂肪鏈共價(jià)結(jié)合組成［2］，在線(xiàn)粒體膜電位的驅(qū)動(dòng)下，MitoQ的TPP+部分誘導(dǎo)其快速穿過(guò)線(xiàn)粒體膜，被線(xiàn)粒體迅速?gòu)V泛攝取而聚集在線(xiàn)粒體基質(zhì)內(nèi)，隨后不斷地被線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅱ轉(zhuǎn)變成具有抗氧化活性的泛醇的形式［2-3］。MitoQ在動(dòng)物和人體中均具有口服的生物利用度［4］，能夠通過(guò)降低線(xiàn)粒體活性氧的水平，減少線(xiàn)粒體蛋白、脂質(zhì)和 DNA氧化損傷而保護(hù)線(xiàn)粒體。

1 MitoQ的結(jié)構(gòu)及其靶向機(jī)制

輔酶Q10是組成呼吸鏈的必需成分，是電子傳遞鏈中的遞氫體，為線(xiàn)粒體合成 ATP的必要成分［5］，在人體內(nèi)分布廣泛，含量差別較大，在肝、腎、心的含量較高，主要來(lái)源于食物補(bǔ)充和自身合成，是唯一一個(gè)可以?xún)?nèi)源性合成的脂溶性抗氧化劑［5-6］。在細(xì)胞內(nèi)，輔酶Q10位于膜的磷脂雙分子層中間，有3種存在狀態(tài):全氧化型(CoQ10)，半泛醌自由基型(CoQ10H·)，全還原型(CoQ10H2)，只有還原型輔酶Q10可以發(fā)揮抗氧化作用［7-8］。近年來(lái)越來(lái)越多的研究顯示，還原型輔酶Q10可以清除體內(nèi)多種自由基、抑制蛋白和DNA的氧化、穩(wěn)定心肌鈣依賴(lài)性離子通道，還可以與維生素E協(xié)同發(fā)揮抗氧化作用。但是由于線(xiàn)粒體的雙層膜結(jié)構(gòu)，外源性的輔酶Q10不能最大程度發(fā)揮其抗氧化作用，因此線(xiàn)粒體靶向輔酶Q10成為近年來(lái)抗氧化劑研究的熱點(diǎn)。

MitoQ是目前研究最多和應(yīng)用最廣泛的線(xiàn)粒體靶向抗氧化劑，由TPP+與輔酶Q10的苯醌部分通過(guò)一個(gè)十碳脂肪鏈共價(jià)結(jié)合構(gòu)成。三苯基磷陽(yáng)離子是一個(gè)帶正電荷的磷原子被大的疏水表面所圍繞，使其能夠直接、迅速地穿過(guò)磷脂雙分子膜，促使TPP+聚集在細(xì)胞質(zhì)(10倍)中，同時(shí)保留其正電荷，使TPP+隨后在更大的線(xiàn)粒體膜電位(150～180 mV)的驅(qū)動(dòng)下穿過(guò)線(xiàn)粒體膜，聚集在線(xiàn)粒體基質(zhì)內(nèi)(100～500倍)，較高的膜電位是氧化呼吸鏈中電子轉(zhuǎn)移給氧時(shí)產(chǎn)生的質(zhì)子梯度引起的［9］。多重證據(jù)表明MitoQ可以顯著的聚集在線(xiàn)粒體內(nèi)，然后被降解成可以發(fā)揮抗氧化活性的泛醇的形式。隨著泛醌部分深入地插進(jìn)膜的疏水性?xún)?nèi)部，線(xiàn)粒體膜內(nèi)的基質(zhì)成為其主要吸收部位，使MitoQ可以不斷的清除過(guò)氧化氫、過(guò)氧亞硝酸鹽、超氧化物，保護(hù)線(xiàn)粒體對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化，其后又可以在線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅱ的作用下不斷地還原成具有抗氧化活性的泛醇的形式［10-11］。

2 MitoQ的藥理學(xué)作用

2.1 神經(jīng)退行性疾病 氧化應(yīng)激是指機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生與清除失衡，導(dǎo)致活性氧和活性氮在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起的氧化損傷過(guò)程，是神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的重要機(jī)制。帕金森病(PD)是一種神經(jīng)退行性疾病，傳統(tǒng)的藥物只能減輕癥狀而不能徹底治愈，目前尚無(wú)非常有效的治療PD的藥物［4，12］。研究顯示，MitoQ 對(duì) PD 的細(xì)胞和動(dòng)物模型都有神經(jīng)保護(hù)作用，能顯著抑制6-羥基多巴胺(6-OHDA)誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞PD模型中Drp1向線(xiàn)粒體遷移，阻礙線(xiàn)粒體分裂機(jī)制的激活，同時(shí)抑制促凋亡蛋白 bax轉(zhuǎn)位到線(xiàn)粒體，抑制 PD 的發(fā)生［4，13］。另外，有研究顯示，在4 mg/(kg·d)的劑量下，MitoQ 能 抑 制 1-甲 基-4-苯 基-1，2，3，6-四 氫 吡 啶(MPTP)誘導(dǎo)的黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元和神經(jīng)末梢的丟失，減少多巴胺和其代謝物的丟失，抑制線(xiàn)粒體順烏頭酸酶的失活［9，14］，為 MitoQ 靶向線(xiàn)粒體發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用提供了一定依據(jù)。

2.2 代謝綜合征 代謝綜合征是指機(jī)體內(nèi)糖類(lèi)、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂在臨床出現(xiàn)一系列癥狀，一般包括胰島素抵抗、肥胖、非酒精性脂肪肝、高血壓、心血管疾病和脂肪組織的堆積引起的促炎性反應(yīng)［15］。代謝綜合征的病因尚不十分明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激和相關(guān)炎性因子的異常表達(dá)相關(guān)［16］。氧化還原信號(hào)對(duì)線(xiàn)粒體新陳代謝十分重要，大量線(xiàn)粒體酶的活性可以被氧化還原所調(diào)節(jié)，脂肪細(xì)胞的分化就需要線(xiàn)粒體活性氧，這個(gè)過(guò)程可以被抗氧化劑阻斷［17］。在高脂飲食誘導(dǎo)大鼠代謝綜合征模型中發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激增加和內(nèi)皮功能障礙，而NADPH氧化酶產(chǎn)生活性氧的增加也伴隨著關(guān)鍵的抗氧化酶——超氧化物歧化酶(SOD)表達(dá)的下調(diào)，提示代謝綜合征患者抗氧化防御體系被打破，證明氧化應(yīng)激能促進(jìn)動(dòng)物模型中代謝征的發(fā)展［16］。

研究表明，在用高脂飼料喂食ATM+/-/ApoE-/-小鼠后，MitoQ可以降低線(xiàn)粒體活性氧水平，減少8-oxo-G在ATM+/-/ApoE-/-小鼠心臟、肝臟和胰腺的堆積，并通過(guò)降低線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA的氧化損傷保護(hù)線(xiàn)粒體［17］，顯著改善代謝綜合征的多個(gè)癥狀，改變糖類(lèi)和脂質(zhì)代謝中的有害效應(yīng)，減少脂肪的堆積，減少血清膽固醇和甘油三酯的循環(huán)，改善高脂血癥，抑制肥胖和肝脂肪變性，使糖耐量正常化，并且不影響機(jī)體食物和水的攝入以及能量的消耗［17-18］。另外，有研究顯示，MitoQ幾乎可以完全恢復(fù)代謝綜合征Zucker肥胖大鼠模型中冠狀動(dòng)脈側(cè)支的血管生長(zhǎng)［16］。

2.3 多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS) 軸索變性是MS的主要病理特征，被認(rèn)為與當(dāng)前臨床永久性致殘密切相關(guān)［19］。有研究認(rèn)為，脂質(zhì)和DNA的氧化程度與MS患者的腦部炎性損傷密切相關(guān)［20］?；蛉笔?、線(xiàn)粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和離子失調(diào)在MS的發(fā)病機(jī)制中都扮演著重要的角色［21］，細(xì)胞質(zhì)和線(xiàn)粒體鈣超載、活性氧的聚集引起的線(xiàn)粒體功能障礙，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞或可溶性炎性介質(zhì)直接對(duì)軸突發(fā)起免疫攻擊都可能引起軸索變性［22］。大多數(shù)MS患者病情呈階段性發(fā)作，在初始階段(急性期)，主要是脫髓鞘作用，伴隨大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，通常由淋巴細(xì)胞、激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成，產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)，破壞髓磷脂，造成軸突傳導(dǎo)障礙;MS晚期的特點(diǎn)主要是廣泛的皮質(zhì)脫髓鞘作用、神經(jīng)元損傷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性變化［19］。

Niki＇等［23］發(fā)現(xiàn)外源性的抗氧化劑可以減緩線(xiàn)粒體功能障礙從而減弱軸索變性。由于MitoQ可以輕易地穿過(guò)血腦屏障、細(xì)胞質(zhì)和線(xiàn)粒體膜，具有潛在的抗氧化損傷作用，使得MitoQ成為一種很有潛力的治療 MS 方法［22］。Mao等［22］研究顯示，腹腔注射MitoQ預(yù)處理或治療自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠均能減少EAE相關(guān)的神經(jīng)損傷，顯著抑制EAE小鼠的神經(jīng)炎癥，抑制炎性細(xì)胞因子白介素6(IL-6)和趨化因子以及脫髓鞘作用，增加對(duì)軸突的保護(hù)作用。

2.4 缺血再灌注損傷 心肌缺血時(shí)，冠狀動(dòng)脈血流的中斷剝奪了心肌細(xì)胞的氧和葡萄糖的供應(yīng)，抑制氧化磷酸化，導(dǎo)致腺嘌呤核苷酸的丟失和磷酸鹽、脂肪酸、乳酸的堆積，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高以及胞內(nèi)pH值降低，損傷線(xiàn)粒體功能［24］。再灌注時(shí)，氧氣與受損的線(xiàn)粒體呼吸鏈相互作用，特別是與非偶聯(lián)復(fù)合物Ⅰ和Ⅲ相互作用時(shí)產(chǎn)生的大量活性氧使線(xiàn)粒體損傷加劇。傳統(tǒng)的抗氧化劑因?yàn)椴荒馨邢蚓奂诖蠖鄶?shù)缺血再灌注損傷發(fā)生部位的線(xiàn)粒體內(nèi)，對(duì)心臟缺血再灌注的效果有限［25］。

MitoQ進(jìn)入線(xiàn)粒體被線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合物降解成其抗氧化活性形式泛醇，作用于心臟缺血再灌注。Ondrasik等［25］對(duì) MitoQ、SS31 等靶向抗氧化劑的抗心肌缺血再灌注損傷的作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，40μmol的線(xiàn)粒體靶向抗氧化劑MitoQ、SS31就可以在一定程度上抑制線(xiàn)粒體活性氧的產(chǎn)生，減弱心肌缺血再灌注損傷，改善心肌收縮功能障礙和減小梗死面積。當(dāng)冠狀動(dòng)脈血流恢復(fù)時(shí)，可以迅速、有效的發(fā)揮抗心肌缺血再灌注損傷的作用［25］。

2.5 膿毒癥 全世界膿毒癥的病死率為31%，超過(guò)70%的患者會(huì)繼發(fā)為膿毒癥誘導(dǎo)的多器官損傷［26］。膿毒癥時(shí)機(jī)體的抗氧化體系失衡，導(dǎo)致氧化應(yīng)激、大量的細(xì)胞色素釋放和線(xiàn)粒體功能障礙［27-28］。線(xiàn)粒體既是活性氧的產(chǎn)生部位也是活性氧介導(dǎo)損傷的靶點(diǎn)［27］，活性氧通過(guò)激活主要的信號(hào)通路，包括氧化還原敏感的核因子κB(NF-κB)和炎性小體轉(zhuǎn)錄因子通路，促進(jìn)炎性應(yīng)答，引起細(xì)胞損傷，導(dǎo)致器官功能障礙［26］。超氧化物和一氧化氮都可以通過(guò)形成過(guò)氧亞硝酸鹽在膿毒癥線(xiàn)粒體損傷機(jī)制中發(fā)揮著重要角色，抑制線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ的活性，減少ATP的合成，損傷線(xiàn)粒體 DNA［26］。線(xiàn)粒體對(duì)膿毒癥的發(fā)生有重要作用，使得線(xiàn)粒體成為新的膿毒癥治療靶點(diǎn)。

Lowes等［26］的研究表明，LPS/PepG 誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠模型肝臟線(xiàn)粒體呼吸功能會(huì)減弱，在給予LPS/PepG小鼠一定劑量的MitoQ后，體內(nèi)和體外的研究結(jié)果均顯示IL-6的水平降低，而早期IL-6和IL-10的水平被認(rèn)為是決定膿毒癥嚴(yán)重程度的重要因子。此外，作為研究的最多的線(xiàn)粒體靶向抗氧化劑，MitoQ在膿毒癥模型中有一定治療效果，能同時(shí)發(fā)揮抗氧化和抗炎作用［27］，通過(guò)減少活性氧和過(guò)氧亞硝酸鹽的形成，維持膿毒癥條件下的線(xiàn)粒體膜電位，減輕線(xiàn)粒體功能障礙［26-27，29］。

3 前景展望

除了對(duì)神經(jīng)退行性疾病、MS、代謝綜合征、缺血再灌注損傷、膿毒癥等疾病能發(fā)揮作用外，MitoQ也同時(shí)發(fā)揮著許多其他生理作用，對(duì)費(fèi)里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)成纖維細(xì)胞的氧化應(yīng)激以及AD模型小鼠海馬神經(jīng)元突觸可塑性損傷均有一定的保護(hù)作用［13］。MitoQ還可以通過(guò)降低白介素1β(IL-1β)和白介素18(IL-18)在人類(lèi)THP-1細(xì)胞中的產(chǎn)生抑制線(xiàn)粒體和組織病理學(xué)損傷，顯著改善右旋糖苷硫酸酯鈉誘導(dǎo)的小鼠模型的大腸炎，成為一種有潛力的新型的大腸炎治療方法［30］。另外，在一些臨床研究中，丙肝患者口服40～80 mg/kg的MitoQ對(duì)其肝損傷有一定保護(hù)效應(yīng)［4，9，30］。ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以使親脂性TPP復(fù)合物外流，使其攝入到腦和肝的量減少，神經(jīng)保護(hù)作用減弱。因此繞過(guò)血腦屏障的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以提高線(xiàn)粒體靶向抗氧化劑、藥效團(tuán)轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦［31］。多個(gè)研究表明，將含500μmol MitoQ的水喂食健康小鼠28周對(duì)體重、骨的組成和生長(zhǎng)、食物和脂質(zhì)的消耗均無(wú)顯著影響，證明嚙齒動(dòng)物長(zhǎng)期食用100 ～500 μmol MitoQ 是安全的［9，24，32］。MitoQ 已經(jīng)被澳大利亞的生物制藥公司發(fā)展成藥物，正在進(jìn)行1期和2期的臨床試驗(yàn)［9］。

除了MitoQ等以三苯基磷陽(yáng)離子脂質(zhì)體為載體的線(xiàn)粒體靶向藥物，還有一些新的線(xiàn)粒體靶向抗氧化劑出現(xiàn)，如四肽類(lèi)線(xiàn)粒體靶向抗氧化劑SS-20、SS-31，他們也能以一定機(jī)制靶向聚集在線(xiàn)粒體，發(fā)揮其抗氧化作用［33］。MitoQ作為一種新型的、有潛力的線(xiàn)粒體靶向抗氧化劑，有關(guān)其靶向作用機(jī)制和病理學(xué)作用仍有很多矛盾和不清楚的地方，需要做進(jìn)一步的深入研究。

［1］ Heller A，Brockhoff G，Goepferich A.Targeting drugs to mitochondria［J］.Eur J Pharm Biopharm，2012，82(1):1-18.

［2］ Rodriguez-Cuenca S，CocheméH M，Logan A，et al.Consequences of long-term oral administration of the mitochondria-targeted antioxidant MitoQ to wild-type mice［J］.Free Radil Bio Med，2010，48(1):161-172.

［3］ Murphy M P.Targeting lipophilic cations to mitochondria［J］.Biochim Biophys Acta，2008，1777(7):1028-1031.

［4］ Solesio M E，Prime T A，Logan A，et al.The mitochondria-targeted anti-oxidant MitoQ reduces aspects of mitochondrial fission in the 6-OHDA cell model of Parkinson＇s disease［J］.Biochimica Biophys Acta，2013，1832(1):174-182.

［5］ Kumar A，Kaur H，Devi P，et al.Role of coenzyme Q10(CoQ10)in cardiac disease，hypertension and Menierelike syndrome［J］.Pharmacol Ther，2009，124(3):259-268.

［6］ Littarru G P，Tiano L.Bioenergetic and antioxidant properties of coenzyme Q10:recent developments［J］.Mol Biotechnol，2007，37(1):31-37.

［7］ Sohal R S，Kamzalov S，Sumien N，et al.Effect of coenzyme Q10intake on endogenous coenzyme Q content，mitochondrial electron transport chain，antioxidative defenses，and life span of mice［J］.Free Radic Biol Med，2006，40(3):480-487.

［8］ Smith R A J，Murphy M P.Animal and human studies with the mitochondria-targeted antioxidant MitoQ［J］.Ann N Y Acad Sci，2010，1201:96-103.

［9］ Jin H，Kanthasamy A，Ghosh A，et al.Mitochondria-targeted antioxidants for treatment of Parkinson＇s disease:Preclinical and clinical outcomes［J］.Biochim Biophys Acta，2014，1842(8):1282-1294.

［10］Smith R A J，Hartley R C，CocheméH M，et al.Mitochondrial pharmacology［J］.Trends in pharmacological sciences，2012，33(6):341-352.

［11］Kelso G F，Porteous C M，Coulter C V，et al.Selective Targeting of a Redox-active Ubiquinone to Mitochondria within Cells antioxidant and antiapoptotic properties［J］.J Biol Chem，2001，276(7):4588-4596.

［12］ Obeso J A，Rodriguez-Oroz M C，Goetz C G，et al.Missing pieces in the Parkinson＇s disease puzzle［J］.Nat Med，2010，16(6):653-661.

［13］ Chaturvedi R K，F(xiàn)lint Beal M.Mitochondrial Diseases of the Brain［J］.Free Radical Biology and Medicine，2013(13):1-29.

［14］ Ghosh A，Chandran K，Kalivendi SV，et al.Neuroprotection by a mitochondria-targeted drug in a Parkinson＇s disease model［J］.Free Radic Biol Med，2010，49(11):1674-1684.

［15］ James A M，Collins Y，Logan A，et al.Mitochondrial oxidative stress and the metabolic syndrome［J］.Trends Endocrinol Metab，2012，23(9):429-434.

［16］ Hutcheson R，Rocic P.The metabolic syndrome，oxidative stress，environment，and cardiovascular disease:the great exploration［J］.Exp Diabetes Res，2012:2012.

［17］Mercer JR，Yu E，F(xiàn)igg N，et al.The mitochondria-targeted antioxidant MitoQdecreases features of the metabolic syndrome in ATM+/-/ApoE-/-mice［J］.Free Radic Biol Med，2012，52(5):841-849.

［18］ Mabalirajan U，Ghosh B.Mitochondrial Dysfunction in Metabolic Syndrome and Asthma［J］.J Allergy(Cairo)，2013:2013.

［19］ Van Horssen J，Witte M E，Ciccarelli O.The role of mitochondria in axonal degeneration and tissue repair in MS［J］.Mult Scler，2012，18(8):1058-1067.

［20］ Haider L，F(xiàn)ischer M T，F(xiàn)rischer J M，et al.Oxidative damage in multiple sclerosis lesions［J］.Brain，2011，134(Pt 7):1914-1924.

［21］ Mao P，Reddy P H.Is multiple sclerosis a mitochondrial disease［J］.Biochim Biophys Acta，2010，1802(1):66-79.

［22］Mao P，Manczak M，Shirendeb U P，et al.MitoQ，a mitochondria-targeted antioxidant，delays disease progression and alleviates pathogenesis in an experimental autoimmune encephalomyelitis mouse model of multiple sclerosis［J］.Biochim Biophys Acta，2013，1832(12):2322-2331.

［23］ Niki＇I，Merkler D，Sorbara C，et al.A reversible form of axon damage in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis［J］.Nature Medicine，2011，17:495-499.

［24］ Adlam V J，Harrison JC，Porteous CM，et al.Targeting an antioxidant to mitochondria decreases cardiac ischemia-reperfusion injury［J］.FASEB J，2005，19(9):1088-1095.

［25］Ondrasik R，Chen Q，Navitsky K，et al.Cardioprotective Effects of Selective Mitochondrial-Targeted Antioxidants in Myocardial Ischemia/Reperfusion(I/R)Injury［EB/OL］.［2014-03-01］.http://digitalcommons.pcom.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1073＆context=research_day.

［26］Lowes D A，Webster N R，Murphy M P，et al.Antioxidants that protect mitochondria reduce interleukin-6 and oxidative stress，improve mitochondrial function，and reduce biochemical markers of organ dysfunction in a rat model of acute sepsis［J］.Br J Anaesth，2013，110(3):472-480.

［27］ Galley H F.Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in sepsis［J］.Br J Anaesth，2011，107(1):57-64.

［28］Lowes D A，Thottakam B，Webster N R，et al.The mitochondria-targeted antioxidant MitoQ protects against organ damage in a lipopolysaccharide-peptidoglycan model of sepsis［J］.Free Radic Biol Med，2008，45(11):1559-1565.

［29］ Dare A J，Phillips A R J，Hickey A J R，et al.A systematic review of experimental treatments for mitochondrial dysfunction in sepsis and multiple organ dysfunction syndrome［J］.Free Radic Biol Med，2009，47(11):1517-1525.

［30］ Dashdorj A，Jyothi K R，Lim S，et al.Mitochondria-targeted antioxidant MitoQ ameliorates experimental mouse colitis by suppressing NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory cytokines［J］.BMC Med，2013，6:11.

［31］Porteous C M，Menon D K，Aigbirhio F，et al.P-glycoprotein(Mdr1a/b)and Breast Cancer Resistance Protein(BCRP)decrease the uptake of hydrophobic alkyl triphenylphosphonium cations by the brain［J］.Biochim Biophys Acta，2013，1830(6):3458-3465.

［32］Wani W Y，Gudup S，Sunkaria A，et al.Protective efficacy of mitochondrial targeted antioxidant MitoQ against dichlorvos induced oxidative stress and cell death in rat brain［J］.Neuropharmacology，2011，61(8):1193-1201.

［33］Reddy P H，Tripathi R，Troung Q，et al.Abnormal mitochondrial dynamics and synaptic degeneration as early events in Alzheimer＇s disease:implications to mitochondria-targeted antioxidant therapeutics［J］.Biochim Biophys Acta，2012，1822(5):639-649.