兒童急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后影響因素分析

李超男，張寶璽，趙曉慶，馬夫天，吳曉莉

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院小兒內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

白血病屬于造血系統(tǒng)惡性疾病，發(fā)病率在兒童惡性腫瘤中居首位，其中兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)占75%以上。隨著支持治療，聯(lián)合化療，干細(xì)胞移植技術(shù)的進(jìn)步，兒童ALL 的完全緩解率、治愈率有了很大的提高。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，兒童ALL 緩解率可達(dá)95%以上，治愈率可達(dá)80%以上［1］。可是隨著化療強(qiáng)度的增大，化療相關(guān)的病死率隨之增加 (2.6%～5.0%)［2］。因此，在針對(duì)兒童ALL 的治療中，依據(jù)預(yù)后因素對(duì)患兒行危險(xiǎn)度分組，制定個(gè)體化的化療方案可以降低治療相關(guān)不良反應(yīng)，提高ALL 患兒的生存率。

大量國(guó)內(nèi)外臨床研究表明，超過(guò)60 個(gè)因素對(duì)ALL 患兒的預(yù)后有影響。直到現(xiàn)在，影響兒童ALL 預(yù)后的獨(dú)立因素仍然沒(méi)有明確。

1 生物學(xué)和臨床因素

1.1 年齡 年齡＜1 歲或＞10 歲的ALL 患兒往往預(yù)后較差。年齡＜1 歲的ALL 患兒中以B 系多見(jiàn)，常伴染色體的異常，預(yù)后較年長(zhǎng)兒差［3］。在青少年ALL 患兒中，隨年齡的增長(zhǎng)，高危免疫表型增多，多種化療藥物耐藥，誘導(dǎo)治療反應(yīng)敏感性下降，化療耐受性下降往往導(dǎo)致其預(yù)后不良［4］。

1.2 性別 既往研究發(fā)現(xiàn)男性為兒童ALL 預(yù)后不良的獨(dú)立因素之一。但是在Pui 等［5］研究中，并未發(fā)現(xiàn)性別對(duì)于兒童ALL 預(yù)后起決定性影響。

1.3 初治時(shí)外周血白細(xì)胞數(shù)目(WBC) 研究指出，初診時(shí)外周血WBC 是影響ALL 患兒預(yù)后的相對(duì)獨(dú)立因素。WBC ＞50 ×109/L 被劃分為高危因素，提示預(yù)后差。WBC≥200 ×109/L ALL 患兒的預(yù)后極差。

1.4 腦脊液狀態(tài) 研究指出，初診時(shí)ALL 患兒腦脊液的狀態(tài)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的發(fā)生存在直接相關(guān)性。

1.5 乳酸脫氫酶(LDH) 有研究指出，LDH 的活性可以反映腫瘤負(fù)荷［6］，在初治ALL 患兒中，乳酸脫氫酶(S-LDH)活性往往升高，LDH 的活性隨之升高。但是，LDH與兒童ALL 的預(yù)后的相關(guān)性仍待進(jìn)一步研究。

1.6 細(xì)胞遺傳學(xué)(cytogenetics，C) 兒童ALL 異常核型很多，例如近三倍體(82-94 條染色體)、超二倍(50-67 條染色體)、亞二倍體(45 條染色體)、假二倍體等。其中，超二倍體ALL 患兒的預(yù)后良好，考慮與此類(lèi)患兒體內(nèi)白血病細(xì)胞的自發(fā)凋亡及治療后甲氨蝶呤(MTX)和甲氨蝶呤聚谷氨酸的高濃度聚集相關(guān)。在兒童ALL 中，2%～4%患兒伴費(fèi)城染色體陽(yáng)性(Ph+)，其中年齡＞10 歲者更多見(jiàn)，往往被認(rèn)為是未緩解的高危因素，通常需要更為強(qiáng)烈的化療方案［7］。21 染色體擴(kuò)增(iAMP21)的患兒被劃分為高危組，在骨髓達(dá)到緩解后需要立刻行骨髓移植。

1.7 免疫分型 (immunophenotype，I) 免疫學(xué)分型是ALL 患兒的個(gè)體化治療及判斷預(yù)后提供重要指標(biāo)［8］。在兒童ALL 中，分為B 細(xì)胞ALL (B-ALL)、T 細(xì)胞ALL (TALL)、非B 細(xì)胞ALL (non-B-ALL)和非T 細(xì)胞ALL(non-T-ALL)。其中T-ALL 患兒的發(fā)生率明顯低于BALL 患兒，但是T-ALL 患兒的發(fā)病年齡偏大、血紅蛋白水平較低和白細(xì)胞數(shù)較高，預(yù)后較差［9］。大量研究指出:T-ALL 患兒較B-ALL 患兒預(yù)后差，而non-T-ALL、non-B-ALL 患兒較T-ALL、B-ALL 患兒預(yù)后更差。

1.8 細(xì)胞形態(tài)學(xué)(morpholopg，M) 根據(jù)FAB 標(biāo)準(zhǔn)，兒童ALL 可分為L(zhǎng)1、L2、L3 三型。其中約80%～85% 的ALL 患兒表現(xiàn)為L(zhǎng)1 型，15%ALL 患兒表現(xiàn)為L(zhǎng)2 型，1%～3%ALL 患兒表現(xiàn)為L(zhǎng)3 型。研究表明:L1 型患兒預(yù)后較好，L2 型患兒預(yù)后不好，而L3 型患兒白血病細(xì)胞的形態(tài)與Burkitts 淋巴瘤細(xì)胞相似，預(yù)后不良。

1.9 分子生物學(xué)/融合基因(molecular genetics，M) 生物學(xué)特性明確的融合基因有4 個(gè):TEL/AML1、E2A/PBX1、MLL 基因重排、BCR/ABL。

1.9.1 TEL/AML1 融合基因 在兒童ALL 中約占的25%，為t (12;21)(p13;q22)易位。Protocol 95-01 研究指出TEL/AML1 是一個(gè)良好預(yù)后因素，但不是獨(dú)立預(yù)后因素，在判斷ALL 患兒預(yù)后時(shí)，需要和其他因素(如發(fā)病年齡、初診時(shí)WBC)相結(jié)合考慮。

1.9.2 E2A/PBX1 融合基因 為t (1;19) (q23;p13)易位，見(jiàn)于胞漿μ 重鏈(cμ)陽(yáng)性的前體B-ALL 患兒。既往認(rèn)為t (1;19)陽(yáng)性的ALL 患兒發(fā)病時(shí)常伴外周血WBC 高、LDH 高和中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)，預(yù)后不良。近年來(lái)，通過(guò)強(qiáng)烈化療方案的實(shí)施，攜帶E2A/PBX1融合基因ALL 患兒預(yù)后較前好轉(zhuǎn)，5 年無(wú)事件生存率(EFS)已接近90% 。

1.9.3 MLL 基因重排 MLL 基因位于11q23，可以與30 多種基因發(fā)生易位，其統(tǒng)稱(chēng)為MLL 基因重排，在兒童ALL 中占6%。其中由t (4;11)(q21;q23)易位形成MLL/AF4融合基因最常見(jiàn)。研究指出任何MLL 基因重排的ALL 患兒預(yù)后都不好，長(zhǎng)期無(wú)時(shí)間生存率只有20%～25%。

1.9.4 BCR/ABL 融合基因 在兒童ALL 中約占3%～5%，為t (9;22)(q34;q11)易位，預(yù)后最差，尤其是合并初診時(shí)外周血WBC ＞50×109/L、年齡＞10 歲或潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)不良，預(yù)后更差。

2 治療相關(guān)因素

對(duì)于治療的反應(yīng)差是ALL 患兒預(yù)后的不良因素［10］。

2.1 早期誘導(dǎo)治療 誘導(dǎo)緩解失敗提示預(yù)后極差［11］。目前，臨床采用口服7 d 潑尼松，MTX 和地塞米松二聯(lián)藥物鞘注1 次后外周血的幼稚細(xì)胞的計(jì)數(shù)、誘導(dǎo)治療第19 天骨髓形態(tài)學(xué)檢查、第33 天骨隨形態(tài)學(xué)檢查及微小殘留(MRD)評(píng)估早期治療反應(yīng)。

2.1.1 潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn) 研究表明，醋酸潑尼松治療7 d及MTX 和地塞米松二聯(lián)藥物鞘內(nèi)注射1 次后，外周血原始和幼稚細(xì)胞數(shù)少于1 ×109/L 是一個(gè)重要的預(yù)后因素。

2.1.2 骨髓形態(tài)學(xué)檢查 在誘導(dǎo)治療第19 天骨髓形態(tài)學(xué)檢查中存在原始、幼稚淋巴細(xì)胞，其5-EFS (5 年無(wú)時(shí)間生存率)小于60%，如果第22 天至第25 天骨髓形態(tài)學(xué)檢查仍然存在原始、幼稚淋巴細(xì)胞，其5-EFS 僅為(43)%。

2.1.3 微小殘留病(minimal residual disease，MRD) 在兒童ALL 的治療中，定期監(jiān)測(cè)MRD 具有重要的臨床意義［12］。誘導(dǎo)緩解治療后MRD 較高(≥10-2)的患兒，即使在骨髓形態(tài)學(xué)上獲得緩解，仍然存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其生存率僅是20%～30%。MRD 值由陰轉(zhuǎn)陽(yáng)或水平升高，提示復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增大。在很多研究中，第19 天MRD 陰性的患兒長(zhǎng)期隨訪(fǎng)無(wú)復(fù)發(fā)，第29 天或14 周MRD 陽(yáng)性的患兒復(fù)發(fā)率顯著增加。若患兒的MRD 持續(xù)陽(yáng)性直至32 周，則100%復(fù)發(fā)。綜上所述，在治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)MRD 對(duì)指導(dǎo)ALL患兒治療、判斷預(yù)后、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)具有重要的意義。

2.2 鞏固治療、早期強(qiáng)化治療、維持和加強(qiáng)強(qiáng)化治療 在誘導(dǎo)緩解治療后的早期定期給予5～6 w 的強(qiáng)化方案有助于提高患兒生存率。在誘導(dǎo)治療后使用左旋門(mén)冬酰胺酶(LASP)強(qiáng)化治療可降低血栓、高血糖等并發(fā)癥及其相關(guān)病死率，療效顯著。在鞏固治療和早期強(qiáng)化治療之后，患兒需要接受連續(xù)性、低強(qiáng)度的維持治療。在此期間，通常使外周血WBC 維持在3 ×109/L 左右，過(guò)量使用6-MP (巰嘌呤)不但不能達(dá)到預(yù)期效果，反而影響中性粒細(xì)胞生長(zhǎng)，導(dǎo)致化療的療程延長(zhǎng)，從而影響預(yù)后。

2.3 髓外白血病的預(yù)防治療 以前曾經(jīng)采用全顱腦、脊髓24-Gy 放療來(lái)預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)及在一定程度上治療CNSL，但是并不能提高患兒的生存率，而且容易導(dǎo)致腦白質(zhì)異常、認(rèn)知缺陷、內(nèi)分泌異常及第二腫瘤的遠(yuǎn)期發(fā)生率提高。文獻(xiàn)指出，只要給予合理有效的化療，ALL 患兒就沒(méi)有必要進(jìn)行預(yù)防性顱腦放射治療［13］。

2.4 造血干細(xì)胞移植 高危或早期復(fù)發(fā)的ALL 患兒往往需要造血干細(xì)胞移植。對(duì)于高危ALL 患兒，應(yīng)該積極加強(qiáng)誘導(dǎo)緩解方案強(qiáng)度，一旦復(fù)發(fā)應(yīng)盡早進(jìn)行骨髓移植［14］。有較多研究表明，根據(jù)患兒本身、疾病特征及免疫學(xué)表型、是否存在巨細(xì)胞病毒感染、是否應(yīng)用全身照射治療等移植相關(guān)性因素采用合理的骨髓移植方案可以提高無(wú)病生存率。

3 支持治療及積極防治并發(fā)癥

兒童ALL 化療方案主要在長(zhǎng)春新堿和潑尼松(VP)基礎(chǔ)之上，加用蒽環(huán)類(lèi)、環(huán)磷酰胺(CTX)或L-asp 等藥物組成。骨髓抑制、感染、出血、血栓和高血糖為其常見(jiàn)的并發(fā)癥。在誘導(dǎo)治療期間，腫瘤細(xì)胞大量溶解而產(chǎn)生不良反應(yīng)和藥物毒副作用嚴(yán)重威脅ALL 患兒的生命。研究發(fā)現(xiàn)，化療后感染可導(dǎo)致感染性休克、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、急性間質(zhì)性肺炎甚至呼吸衰竭危及生命，同時(shí)降低機(jī)體對(duì)白血病細(xì)胞的清除能力，增加MRD 陽(yáng)性率。化療后出血與ALL 患兒的預(yù)后密切相關(guān)，如果合并重要臟器出血(如腦、消化道)隨時(shí)危及生命。因此，ALL 患兒治療期間應(yīng)該加強(qiáng)支持治療、預(yù)防感染等并發(fā)癥才能達(dá)到預(yù)期生存率。

4 結(jié) 語(yǔ)

目前，在兒童ALL 治療中，依據(jù)預(yù)后因素選擇不同化療方案，很大程度上提高了生存率。但是，對(duì)預(yù)后因素的研究仍然存在很大空間，如年齡、性別等對(duì)預(yù)后的影響尚待進(jìn)一步明確，如基因表達(dá)譜和宿主的遺傳藥理學(xué)特征等對(duì)預(yù)后的影響尚待更進(jìn)一步深入研究。只有建立完善的預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)，以危險(xiǎn)因素為基礎(chǔ)，選擇合理治療方案，堅(jiān)持規(guī)范化化療，ALL 患兒的長(zhǎng)期存活率將會(huì)進(jìn)一步提高。

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