炎性反應(yīng)在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用

趙 敏 (吉林省吉林市婦產(chǎn)醫(yī)院，吉林 吉林 132001)

腫瘤中白細(xì)胞的出現(xiàn)，在19世紀(jì)被Rudolf Virchow發(fā)現(xiàn)，為炎性反應(yīng)和腫瘤提供了可能的聯(lián)系。但是，直到最近十年才獲得了炎性反應(yīng)在腫瘤形成中重要作用的確切證據(jù)，一些潛在的分子機(jī)制也逐漸被闡明［1］。研究發(fā)現(xiàn)，只有少數(shù)腫瘤是由種系變異引起，而絕大多數(shù) (90%)是與體細(xì)胞突變和環(huán)境因素有關(guān);其中，20%與慢性感染有關(guān)，30%可以歸結(jié)于吸煙和呼吸性污染物 (例如二氧化硅和石棉)，35%可以歸因于飲食因素 (其中20%與糖尿病有關(guān))［2］。現(xiàn)在大量研究證明，慢性炎癥的刺激導(dǎo)致腫瘤釋放許多直接促進(jìn)其自身生長(zhǎng)的因子，從而構(gòu)成了一個(gè)炎性微環(huán)境，有利于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，炎性反應(yīng)微環(huán)境是所有腫瘤的必要元件［3］。腫瘤的微環(huán)境可以馴化許多免疫細(xì)胞，以促進(jìn)其自身的增生而非殺傷作用，而炎性反應(yīng)也會(huì)影響宿主對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。這篇綜述主要概述炎性反應(yīng)的促腫瘤作用以及炎性反應(yīng)和抗腫瘤免疫的關(guān)系。

1 腫瘤發(fā)生中的免疫細(xì)胞

腫瘤微環(huán)境中最常見的免疫細(xì)胞是腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞(TAMs)和T細(xì)胞。TAMs主要能夠促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)也可能與血管生成，侵入和代謝有關(guān)［4］。成熟T細(xì)胞按T細(xì)胞受體分為主要兩類:γδ和αβ。αβ T細(xì)胞按其效應(yīng)分子可以進(jìn)一步分為CD+8細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTLs)和CD+4輔助T細(xì)胞(Th)，后者包括Th1，Th2，Th17和T調(diào)控(Treg)細(xì)胞，以及自然殺傷T(NKT)細(xì)胞。T細(xì)胞能同時(shí)產(chǎn)生腫瘤抑制和腫瘤促進(jìn)效應(yīng)，這由它們的效應(yīng)器功能決定的。增加的T細(xì)胞，尤其是激活的CTLs和Th1細(xì)胞，能促進(jìn)某些腫瘤細(xì)胞更好的生存，包括侵入性結(jié)腸癌，黑色素瘤，多發(fā)骨髓瘤和胰腺癌［5-7］。然而，也有證據(jù)表明T細(xì)胞小分子團(tuán)在實(shí)體瘤中腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移階段被發(fā)現(xiàn)，包括CD+8T細(xì)胞，IFNγ-產(chǎn)生Th1細(xì)胞，Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞。與TAMs相似，T淋巴細(xì)胞的腫瘤促進(jìn)作用由細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性機(jī)制都能調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用。

不論來源，不同的細(xì)胞因子不是促進(jìn)就是抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［8］。通過不同的下游區(qū)域效應(yīng)器的激活，如NF-κB、AP-1、STAT和SMAD轉(zhuǎn)錄因子，同時(shí)還有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶細(xì)胞因子控制免疫和炎性反應(yīng)環(huán)境來幫助抗腫瘤免疫((IL-12，TRAIL，IFNγ))或者加速腫瘤進(jìn)程(IL-6，IL-17，IL-23)。

其他免疫細(xì)胞也能夠影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展。嗜中性白細(xì)胞具有腫瘤促進(jìn)和腫瘤殺死雙重功能，這取決于他們的分化水平和TGF-β的存在［9］;B淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞也在免疫介導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)上發(fā)揮重要作用。

2 炎性反應(yīng)和腫瘤發(fā)生與發(fā)展

腫瘤初發(fā)是一個(gè)過程，這個(gè)過程中正常細(xì)胞通過被提供比其他正常細(xì)胞更多的生長(zhǎng)和生存條件獲得第一次突變作用使得他們向致瘤作用方向發(fā)展。然而，在大多數(shù)情況下，單一的突變是不足以致瘤的，許多腫瘤至少要發(fā)生四到五次突變［10-11］，致瘤突變必須出現(xiàn)在存活期長(zhǎng)的干細(xì)胞而不是在已分化的細(xì)胞中。

目前，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到炎性反應(yīng)微環(huán)境能增加突變頻率，還能提高突變細(xì)胞的增殖能力?；罨难仔苑磻?yīng)細(xì)胞作為活性氧(ROS)和反應(yīng)性氮中間物(RNI)的來源細(xì)胞能夠誘導(dǎo)DNA損傷和基因組不穩(wěn)定性。腫瘤發(fā)生和炎性反應(yīng)之間并不是單行道，也有證據(jù)表明DNA損傷能引起炎性反應(yīng)并因此能提高致瘤性。最好的例子就是致癌劑二乙基亞硝胺(DEN)誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌模型，該模型中DNA損傷能導(dǎo)致壞死細(xì)胞死亡，并能提高腫瘤發(fā)展的炎性反應(yīng)［12］。大量癌基因蛋白類(Ras，Myc，RET)能激活驅(qū)動(dòng)促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子和化學(xué)因子(IL-6，IL-8，IL-1b，CCL2，CCL20)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［13］。

腫瘤生長(zhǎng)依賴于增加細(xì)胞增殖和減少細(xì)胞死亡，兩者都被炎性反應(yīng)驅(qū)動(dòng)機(jī)制所刺激。事實(shí)上，許多炎性反應(yīng)對(duì)腫瘤的加速作用顯得更為突出，大多數(shù)腫瘤促進(jìn)劑，例如佛波醇酯類是炎性反應(yīng)的有效誘導(dǎo)劑［1］。炎性反應(yīng)誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)展可能在腫瘤早期或晚期發(fā)生并能導(dǎo)致休眠癌細(xì)胞的活化。

2.1 炎性和腫瘤血管生成:較大腫瘤的生長(zhǎng)需要大量的瘤內(nèi)血管供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)。這是由腫瘤缺氧引發(fā)的，缺氧將促進(jìn)血管生成和增加轉(zhuǎn)移的可能性。另外，腫瘤血管生成還依靠TAMs的聚集，TAMs能感知缺氧信號(hào)并反過來產(chǎn)生細(xì)胞因子和促腫瘤因子。TAM前體聚集很大程度上依賴于angiopoetin2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的血管生成調(diào)節(jié)劑。重要的促血管生成因子有IL-8，CXCL1，CXCL8，VEGF和缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF1α)，他們?cè)赥AMs，MDSCs和其他細(xì)胞類型中直接受AP-1，NF-κB，STAT3 的調(diào)節(jié)［14］。在缺氧條件下，HIF-1α 刺激CXCL12的表達(dá)，以CXCR4-依賴性方式激活和聚集內(nèi)皮細(xì)胞［15］。VEGF-A促進(jìn)單核細(xì)胞的聚集，可以激活淋巴血管生成［16］。骨髓細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF-A還能抑制外皮細(xì)胞成熟，加快腫瘤血管發(fā)生［17］。由于大多數(shù)正在生長(zhǎng)的腫瘤包含一些缺氧區(qū)域，缺氧是否是腫瘤血管生成的直接動(dòng)力或者是缺氧刺激產(chǎn)生炎癥信號(hào)促使血管生成仍不十分明確。

2.2 炎性反應(yīng)和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移:從臨床角度來說，轉(zhuǎn)移是腫瘤形成最重要的一方面，因?yàn)槌^90%的癌癥死亡率由轉(zhuǎn)移引起。最近的研究明確地顯示了轉(zhuǎn)移需要癌細(xì)胞，免疫，炎性反應(yīng)細(xì)胞和間質(zhì)元件的密切配合。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的過程被分為四個(gè)主要步驟:第一是腫瘤細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，鈣粘素表達(dá)的失去被認(rèn)為是間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的一個(gè)關(guān)鍵事件;第二，腫瘤細(xì)胞滲入血管和淋巴管中，炎性反應(yīng)可能促進(jìn)調(diào)解劑產(chǎn)生來增加血管通透性;第三，腫瘤細(xì)胞隨血液循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移并在其中存活，研究證明，僅有10%的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)最后生存下來并引起微轉(zhuǎn)移;第四，腫瘤細(xì)胞移出血管，在新的部位定居并與炎性反應(yīng)和間質(zhì)細(xì)胞相互作用并開始增殖［18］。

3 在腫瘤治療中的抗炎藥物

以上描述的發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)改善的腫瘤分子病因?qū)W的依據(jù)并且為腫瘤預(yù)防和治療中抗炎藥物的運(yùn)用打下基礎(chǔ)。靶向炎性反應(yīng)性微環(huán)境的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)就是標(biāo)準(zhǔn)炎性反應(yīng)/免疫細(xì)胞的整組遺傳基因，不像腫瘤細(xì)胞整組遺傳基因，對(duì)突變和后生變化不易受致成性抗藥性。在大多數(shù)情況下，抗炎性反應(yīng)治療本身并不殺死細(xì)胞而且需要聯(lián)合更過傳統(tǒng)治療方法才能殺死腫瘤細(xì)胞。

某些抗炎藥被發(fā)現(xiàn)在作為預(yù)防藥時(shí)能減少腫瘤發(fā)生，在作為治療藥時(shí)也能減緩腫瘤進(jìn)展以及減少死亡率，特別是在散發(fā)性結(jié)腸癌中［19］，這些藥物包括COX2抑制劑，阿司匹林，甾體類抗炎藥，地塞米松。除了結(jié)腸癌中已記錄的預(yù)防作用之外，阿司匹林可減少乳腺癌的發(fā)病率［20］也可降低前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

一些抗細(xì)胞因子藥已經(jīng)被用于慢性炎性反應(yīng)疾病的治療或處于這些用途的臨床發(fā)展階段。雖然細(xì)胞因子抑制劑不能單獨(dú)引起癌細(xì)胞死亡，目前一些Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)評(píng)價(jià)了在不同癌癥中作為單一藥物的抗IL-6和抗TNF-α藥物的藥效［21］?？冠吇蜃铀幬镆舱诒辉u(píng)估過程中，包括受體拮抗劑，封閉抗體，靶向 CCR2，CCR4，CXCR4［21］。但總之，治療效果必須是在適度的并且在結(jié)合傳統(tǒng)療法評(píng)價(jià)這些藥物的。

4 結(jié)論和展望

炎性反應(yīng)能影響腫瘤發(fā)展和進(jìn)展的每一個(gè)方面也是對(duì)治療的回應(yīng)。在過去的十年中，筆者提出了很多不同的腫瘤和炎性反應(yīng)交叉的機(jī)制，現(xiàn)在是將這些得到的基礎(chǔ)知識(shí)用于添加到腫瘤治療方法庫中。只有通過靶向腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的每一個(gè)單方面，才能在與這些目前無法治愈的疾病中有真正的收獲。除了聯(lián)合以腫瘤微環(huán)境為靶向的更精純的更有選擇性的藥物的抗炎性反應(yīng)方法之外，未來的療法應(yīng)該也注意到自然遺傳變異對(duì)炎性反應(yīng)和免疫的影響。這些想法在新預(yù)防方法的設(shè)計(jì)中相當(dāng)重要，而且需要在更多的人群中應(yīng)用，包括在相對(duì)健康的個(gè)體上應(yīng)用。的確，研究炎性反應(yīng)和腫瘤關(guān)系的最主要的經(jīng)驗(yàn)就是大多數(shù)癌癥是可以預(yù)防的。比起治療一個(gè)已經(jīng)發(fā)展的而且常常難治的疾病來說，預(yù)防是一項(xiàng)對(duì)抗癌癥更好、更經(jīng)濟(jì)的方式。

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