白細(xì)胞介素17F在腫瘤發(fā)生中的作用研究進展

崔榮記 綜述，陳和平審校

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院老年消化科，四川 成都 610072)

白細(xì)胞介素17F(IL-17F)是IL-17家族中一個新近發(fā)現(xiàn)的成員。2001年Starnes等［1］首先報道在活化的CD4+T細(xì)胞和單核細(xì)胞中鑒定和克隆出IL-17F，并在毛細(xì)血管生成實驗中發(fā)現(xiàn)其能顯著抑制血管形成。IL-17家族成員有 IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(亦命名為 IL-25)和 IL-17F。IL-17受體(IL-17RA～IL-17RE)家族成員則有5個。近年來IL-17A誘導(dǎo)靶細(xì)胞分泌多種特異性趨化因子和細(xì)胞因子并在腫瘤發(fā)生中的作用越來越廣受關(guān)注。研究表明IL-17A在腫瘤形成中對血管形成有促進作用，從而促進了腫瘤的生長。IL-17F與IL-17A具有較高同源異構(gòu)性，目前IL-17F在腫瘤發(fā)生中作用的研究報道較少，本文就其研究進展作一綜述。

1 IL-17F的來源與結(jié)構(gòu)

IL-17F主要由 CD4+細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、γδT細(xì)胞、NKT細(xì)胞、LTi-like細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生;另有研究報道，B 淋巴細(xì)胞也有 IL-17F 分泌［2，3］。在多種炎癥性疾病研究中證實，IL-17F可以在非免疫細(xì)胞如上皮細(xì)胞以及在腸道、關(guān)節(jié)等多種組織中表達(dá)［4］。IL-17F 基因定位于 6p12，全長 7742 bp，由 3個外顯子和2個內(nèi)含子組成。鼠IL-17F基因定位于1號染色體，二者IL-17F的同源性達(dá)77%。目前發(fā)現(xiàn)人IL-17F的轉(zhuǎn)錄子有兩種，一種編碼163個氨基酸，另一種編碼153個氨基酸，兩種蛋白產(chǎn)物羧基端153個氨基酸完全相同，區(qū)別僅在于前者的 N-末端多出了10個氨基酸，但兩種不同的編碼產(chǎn)物分別切割了氨基端的20個和30個氨基酸殘基，最后生成相同的由133個氨基酸殘基組成的成熟單體。

2 IL-17F受體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制

IL-17家族有 6個亞型(IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F)，而有 5 個 IL-17R(IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE)家族分子。IL-17A和IL-17F對這些受體的親和力不同:IL-17A與 IL-17RA結(jié)合，IL-17F則與 IL-17RC結(jié)合。IL-17A和IL-17F與相應(yīng)的受體結(jié)合后生物學(xué)功能存在差別，IL-17A和IL-17F受體的完整結(jié)構(gòu)尚未完全了解，但IL-17RA和IL-17RC部分存在差異［5］。IL-17RA和IL-17RC在不同的組織和細(xì)胞類型間分布不同:IL-17RA主要分布在固有免疫細(xì)胞，而IL-17RC主要在非固有免疫細(xì)胞表達(dá)［4］。

IL-17RA和IL-17RC含有SEFIR(similar expression to fibroblast growth factor genes and IL-17Rs)區(qū)域，IL-17A或IL-17F與相應(yīng)的受體結(jié)合應(yīng)答時需有活化的 NF-kB、MAPK 和 C/EBP通路［6］。Act1是SEFIR區(qū)域銜接蛋白，可通過SEEFIR區(qū)域與IL-17RA/IL-17RC相互作用，并與TRAF6緊密相關(guān)，使NF-kB，MAPK-AP-1和 C/EBP激活。在 IL-17R下游，TRAF3也與Act1相關(guān)，可抑制Act1-TRAF6介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子的活化。獨立Act1的ERK激活也有助于IL-17R的信號的傳導(dǎo)，但其機制尚不清楚［5］。但與Act1有關(guān)的TRAF3則與IL-17A誘導(dǎo)活化的NF-kB和MAPK負(fù)相關(guān)［7］。推測 IL-17F的信號傳導(dǎo)與Act1、TRAF6、mRNA 有關(guān)，但也有可能 TRAF3有關(guān)。因此，進一步研究 IL-17RC下游的信號分子，將有助于深入闡明IL-17F的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制及其生物學(xué)功能。

3 IL-17F的生物學(xué)功能與相關(guān)性疾病

IL-17F已被報道在人氣管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中，誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子。IL-17F能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子(IL-6/GM-CSF)和趨化因子(CXCL1/2/5)，增強粒細(xì)胞和中性細(xì)胞的聚集［8］。此外還可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞形成，誘導(dǎo)靶細(xì)胞分泌IL-2、TGF-β和MCP-1等多種細(xì)胞因子抑制血管生成［1］。Fujie等在肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞(LMVECs)中研究發(fā)現(xiàn)，IL-17RC和IL-17RA在其表面上表達(dá)，IL-17A對上調(diào)CXCL1 mRNA表達(dá)和蛋白釋放較IL-17F強;IL-17A和IL-17F在LMVECs中沒有誘導(dǎo)CXCL5和CXCL8分泌的能力，但 IL-17F對 IL-1β誘導(dǎo) CXCL1，CXCL5，CXCL8的分泌有積極調(diào)節(jié)作用，而下調(diào)TNF-α介導(dǎo)趨化因子的分泌，IL-17A功能則相反［9］。Iyoda等在培養(yǎng)的小鼠腎小球系膜細(xì)胞(SV40 MES13細(xì)胞)中通過ELISA和RT-PCR評估MCP-1和MIP-2的研究發(fā)現(xiàn)，該細(xì)胞中有IL-17RA和IL-17RC的表達(dá)，并且 IL-17A和 IL-17F通過誘導(dǎo)激活 MAPK(p38 MAPK，ERK1/2，JNK)通路使 TNF-α 和 IL-1β介導(dǎo)的 MCP-1和 MIP-2釋放增強，并與 TNF-α和IL-1β 有協(xié)同作用［10］。

IL-17F與相關(guān)疾病關(guān)系:①對哮喘等過敏性疾病研究表明，IL-17F在過敏性疾病中具有促炎作用，但對疾病的影響程度尚存在爭議［11］。②IL-17F與炎性腸病關(guān)系:IL-17F在Crohn's病變組織中表達(dá)比正常組織增高，而在潰瘍性結(jié)腸炎則無明顯變化。另有文獻報道IL-17F(H is161Arg)突變體與潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，而對Crohn's病卻沒有明顯影響［12，13］。提示IL-17F基因多態(tài)性及不同人群間存在差異性。③與感染性疾病關(guān)系:Wu等［14］發(fā)現(xiàn)急性呼吸道支原體感染小鼠模型肺組織中IL-17F表達(dá)上調(diào)并通過募集和活化中性粒細(xì)胞參與肺的抗感染作用。④與銀屑病關(guān)系:張平等［15］通過RT-PCR法檢測銀屑病患者受損皮膚中IL-17F和IL-8發(fā)現(xiàn)，IL-17F在銀屑病皮損中表達(dá)上調(diào)，且伴有IL-8高表達(dá)，IL-17F誘導(dǎo)HaCaT細(xì)胞系產(chǎn)生IL-8，可能為銀屑病發(fā)病機制之一。

4 IL-17F和IL-17A與腫瘤發(fā)生的關(guān)系

研究表明IL-17A對多種腫瘤發(fā)生有促進作用，但IL-17F在不同腫瘤發(fā)生中的作用存在爭論。

4.1 IL-17F和IL-17A與胃癌的關(guān)系 Kimang'a等［16］在Hp感染的胃黏膜中發(fā)現(xiàn)，IL-17F和IL-17A表達(dá)明顯上調(diào)。Wu等［17］對 IL-17F和 IL-17A在1010例胃癌和800例健康對照組的研究發(fā)現(xiàn)，IL-17F 7488 gA和GG型基因比AA型基因的胃癌風(fēng)險系數(shù)增加(GA:OR 1.51，95%CI 1.22～1.87;GG:OR 1.61，95%CI 1.03～2.51)。年齡大于40 歲、腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、中低分化、腸化型、非賁門胃癌與IL-17F 7488 gA基因型相關(guān)。IL-17A 197AG基因型與低分化、TNM I/II、40-65歲的胃癌相關(guān)。胃癌易感性與IL-17F 7488基因多態(tài)性相關(guān)。陳誠等［18］在胃癌組織免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，癌組織中IL-17F和IL-17A的表達(dá)明顯高于正常組織，與TNM分期及淋巴轉(zhuǎn)移正相關(guān)，促進了胃癌的發(fā)生發(fā)展，高表達(dá)預(yù)示預(yù)后不良。Shibata等［19］在胃癌研究中發(fā)現(xiàn) IL-17A G-197A基因型與腸化型胃癌密切相關(guān)(OR=1.42;95%CI:1.09～1.85，P=0.010)，并增加胃黏膜萎縮的風(fēng)險(OR=1.68;95%CI:1.06～2.65;P=0.026)。Rafiei等［20］也發(fā)現(xiàn)Hp陰性早期胃癌的發(fā)生與IL-17A G-197A基因型有關(guān)。Meng等［21］用免疫組化檢測50例胃癌及50例健康對照組IL-17A發(fā)現(xiàn):胃癌患者中的IL-17A的表達(dá)和微血管密度均高于健康對照組，且與腫瘤的臨床分期和淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)。提示IL-17A可能通過促進腫瘤微血管生成參與胃癌的進展。

4.2 IL-17F和IL-17A與結(jié)直腸癌的關(guān)系 Tong等［22］免疫組化測定人結(jié)腸癌中IL-17F比正常結(jié)腸組織表達(dá)明顯降低，甚至缺失。在對IL-17F過表達(dá)的結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞株和IL-17F敲除的小鼠研究中發(fā)現(xiàn):轉(zhuǎn)染IL-17F的結(jié)腸癌細(xì)胞的生長比對照組顯著減慢，而敲除IL-17F基因的小鼠在接受結(jié)腸癌細(xì)胞移植后其腫瘤數(shù)量和大小與對照組比較明顯增多;在IL-17F過表達(dá)的腫瘤組織中，白細(xì)胞滲出無變化，但血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)和以CD31為標(biāo)記的微血管密度下降;在IL-17F敲除的小鼠結(jié)腸癌組織中VEGF水平則顯著增高。表明IL-17F在大腸癌組織中，通過下調(diào)VEFG和CD31水平，抑制血管形成而抑制腫瘤的生長。但IL-17F在結(jié)直腸癌中的作用尚有爭議。Chae等［23］在APC(min/+)鼠中敲除IL-17F發(fā)現(xiàn)，鼠結(jié)直腸黏膜固有層免疫細(xì)胞浸潤減少，IL-1β、Cox-2和IL-17RC的表達(dá)降低，從而抑制該鼠腸道腫瘤的發(fā)生。彭波等［24］在結(jié)直腸癌組織中檢測到IL-17F的表達(dá)高于正常組織，并與TNM分期、分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。說明IL-17F可促進腸道腫瘤的發(fā)生。IL-17F在結(jié)直腸癌發(fā)生中作用仍需進一步研究。Hyun等［25］在 IL-17A敲除鼠和C57BL/6野生鼠對照組中通過注射氧化偶氮甲烷建立結(jié)腸炎相關(guān)性癌(CAC)模型中發(fā)現(xiàn)，IL-17A敲除小鼠的腫瘤平均大小、炎癥和增殖分?jǐn)?shù)、產(chǎn)生的炎性介質(zhì)(如 IL-6、IFN-γ、TNF-α)均比對照組野生鼠的下降明顯;Western印跡分析IL-17A敲除鼠的p-STAT3蛋白、細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2、細(xì)胞周期蛋白E、糖原合酶激酶3-β和p-Akt的表達(dá)明顯下調(diào);免疫組化染色顯示Ki-67和β-連環(huán)蛋白的數(shù)量與對照組比較明顯減少。以上研究結(jié)果提示，IL-17A在與炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌中可促進腫瘤組織生長。

4.3 IL-17F與 IL-17A肝癌的關(guān)系 Xie等［26］通過建立SMMC-7721人肝癌細(xì)胞動物模型發(fā)現(xiàn)，IL-17F在體外不能改變肝癌細(xì)胞的增殖活力和細(xì)胞周期，但SMMC-7721細(xì)胞能夠下調(diào)IL-6、IL-8的生物學(xué)效應(yīng)，使 VEGF和 mRNA表達(dá)下調(diào)，并能抑制ECV304血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長。與移植 SMMC-7721/RV的裸鼠的對照組比較，SMMC-7721/RV-IL-17F明顯使腫瘤的大小和微血管密度減少。在體內(nèi)IL-17F使腫瘤生長延緩，下調(diào)IL-6、IL-8和VEGF等促血管生成因子的表達(dá)，抑制腫瘤血管形成，從而抑制腫瘤的發(fā)生與進展。盛偉華［27］等對構(gòu)建人IL-17(hIL-17F)的重組腺病毒載體(Ad-hIL-17F)研究發(fā)現(xiàn)，該載體能夠顯著抑制ECV304細(xì)胞的生長，并抑制人VEGF和Ang-1基因在293A細(xì)胞、ECV304細(xì)胞中的表達(dá)，結(jié)果表明 Ad-hIL-17F可通過下調(diào)VEGF和 Ang-1的分泌而抑制血管生成。Zhang等［28］在肝癌組織通過免疫組化檢測IL-17A發(fā)現(xiàn)，癌組織中的表達(dá)明顯高于正常組織，IL-17A與微血管密度正相關(guān)，表明IL-17A在肝癌中通過促進新生血管形成從而促進腫瘤的發(fā)生。

5 展望

IL-17F作為調(diào)節(jié)腫瘤炎癥和免疫反應(yīng)的一個重要細(xì)胞因子，其在腫瘤發(fā)生中作用仍有爭論，仍需進一步深入研究，為腫瘤防治提供更多思路和途徑。

［1］ Starnes T，Robertson M，Sledge G，et al.Cutting edge:IL-17F，a novel cytokine selectively expressed in activated T cells and monocytes，regulates angiogenesis and endothelial cell cytokine production［J］.Immunol，2001，167(8):4137-4140.

［2］ Cua DJ，Tato CM.Innate IL-17-producing cells:The sentinels of the immune system［J］.Nat Rev Immunol，2010，10(7):479-489.

［3］ Vazquez-Tello A，Halwani R，Li R，et al.IL-17A and IL-17F expression in B lymphocytes［J］.Int Arch Allergy Immunol，2012，157(4):406-416.

［4］ Harumichi I，Shigeru K，Takeshi N，et al.Differential roles of interleukin-17a and-17f in host defense against mucoepithelial bacterial infection and allergic responses［J］.Immunity，2009，30(1):108-119.

［5］ Iwakura Y，Ishigame H，Saijo S，et al.Functional Specialization of Interleukin-17 Family Members ［J］.Immunol，2011，34(2):149-162.

［6］ HuY，Ota N，Peng I，et al.IL-17RC is required for IL-17A-and IL-17F-dependent signaling and the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis［J］.J Immunol，2010，184(8):4307-4316.

［7］ Zhu S，Pan W，Shi P，et al.Modulation of experimental autoimmune encephalomyelitis through TRAF3-mediated suppression of interleukin 17 receptor signaling ［J］.Exp Med，2010，207(12):2647-2662.

［8］ Weaver CT，Hatton RD，Mangan PR，et al.IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages［J］.Annu Rev Immunol，2007，25:821-852.

［9］ Fujie H，Niu K，Ohba M，et al.A distinct regulatory role of Th17 cytokines IL-17A and IL-17F in chemokine secretion from lung microvascular endothelial cells［J］.Inflammation，2012，35(3):1119-1131.

［10］ Iyoda M，Shibata T，Kawaguchi M，et al.IL-17A and IL-17F stimulate chemokines via MAPK pathways(ERK1/2 and p38 but not JNK)in mouse cultured mesangial cells:synergy with TNF-alpha and IL-1beta［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2010，298(3):F779-787.

［11］ Yang XO，Chang SH，ParkH，et al.Regulation of inflammatory responses by IL-17F［J］.Exp Med，2008，205(5):1063-1075.

［12］ Seiderer J，Elben I，Diegelmann J，et al.Role of the novel Th17 cytokine IL-17F in inflammatory bowel disease(IBD):upregulated colonic IL-17F expression in active Crohn's disease and analysis of the IL17F p.His161Arg polymorphism in IBD［J］.Inflamm Bowel Dis，2008，14(4):437-445.

［13］ Chen B，Zeng Z，Hou J，et al.Asociation of interleukin-17F 7488 single nucleoli depoly morphism and inflammatory bowel disease in the Chinese population［J］.Scand J Gastroentero，2009，44(6):720-726.

［14］ Wu Q，Martin RJ，RinoJG，et al.IL-23-dependent IL-17 production is essential in neutrophil recruitment and activity in mouse lung defense against respiratory Mycoplasm a pneumoniae infection［J］.Microbes Infect，2007，9(1):78-86.

［15］ 張平，張蓉，周小勇.IL-17F在銀屑病皮損中的表達(dá)及意義［J］.中國皮膚性病學(xué)雜志，2010，24(1):13-16.

［16］ Kimang'a A，Revathi G，Kariuki S，et al.IL-17A and IL-17F gene expression is strongly induced in the mucosa of H.pylori-infected subjects from Kenya and Germany［J］.Scand J Immunol，2010，72(6):522-528.

［17］ Wu X，Zeng Z，Chen B，et al.Association between polymorphisms in interleukin-17A and interleukin-17F genes and risks of gastric cancer［J］.Int J Cancer，2010，127(1):86-92.

［18］ 陳成，陶林，趙瑾，等.胃癌組織中IL-17A和IL-17F的表達(dá)及意義［J］.臨床與實驗病理學(xué)雜志，2013，29(1):14-18.

［19］ Shibata T，Tahara T，Hirata I，et al.Genetic polymorphism of interleukin-17A and-17F genes in gastric carcinogenesis［J］.Hum Immunol，2009，70(7):547-551.

［20］ Rafiei A，Hosseini V，Janbabai G，et al.Polymorphism in the interleukin-17A promoter contributes to gastric cancer［J］.World J Gastroenterol，2013，19(34):5693-5699.

［21］ Meng XY，Zhou CH，Ma J，et al.Expression of interleukin-17 and its clinical significance in gastric cancer patients ［J］.Med Oncol，2012，29(5):3024-3028.

［22］ Tong Z，Yang XO，Yan H，et al.A Protective Role by Interleukin-17F in Colon Tumorigenesis［J］.PLoS One，2012，7(4):349-359.

［23］ Chae WJ，Bothwell AL.IL-17F deficiency inhibits small intestinal tumorigenesis in ApcMin/+mice［J］.Biochem Biophys Res Commun，2011，414(1):31-36.

［24］ 彭波，李華，王育斌.結(jié)直腸癌患者癌組織中IL-17A和IL-17F的表達(dá)及意義［J］.武漢大學(xué)學(xué)報，2013，34(3):388-391.

［25］ Hyun YS，Han DS，Lee AR，et al.Role of IL-17A in the development of colitis-associated cancer［J］.Carcinogenesis，2012，33(4):931-936.

［26］ Xie Y，Sheng W，Xiang J，et al.Interleukin-17F suppresses hepatocarcinoma cell growth via inhibition of tumor angiogenesis［J］.Cancer Invest，2010，28(6):598-607.

［27］ 盛偉華，任蘇勤，謝宇鋒，等.表達(dá)人IL-17F重組腺病毒載體的構(gòu)建及其表達(dá)產(chǎn)物的功能研究［J］.中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，2013，33(9):683-687.

［28］ Zhang JP，Yan J，Xu J，et al.Increased intratumoral IL-17-producing cells correlate with poor survival in hepatocellular carcinoma patients［J］.J Hepatol，2009，50(5):980-989.