中藥單體抗癲癇作用研究進(jìn)展

喻 嬌綜述，孫紅斌審校

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病之一，影響到世界約0.5% ～1%的人口［1］。目前對(duì)于癲癇的治療仍是以藥物治療為主，經(jīng)規(guī)范、合理的抗癲癇藥物治療后有大約1/4的患者成為難治性癲癇(或耐藥性癲癇)，給患者、家庭及社會(huì)都帶來(lái)了嚴(yán)重的影響［2］。中藥單體是從傳統(tǒng)中藥單藥中提取的有效活性成分，因近年來(lái)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明安全、有效、副作用小越來(lái)越受到關(guān)注，相關(guān)中藥單體抗癲癇作用的研究越來(lái)越多，現(xiàn)綜述如下。

1 姜黃素(curcum in)

姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的一種多酚類物質(zhì)，其分子式C21H20O6，具有價(jià)格低廉、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)姜黃素有抗癲癇作用，其作用機(jī)制主要和神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)［3］。研究表明姜黃素對(duì)匹羅卡品致癇小鼠的神經(jīng)元具有保護(hù)作用［4］，而且經(jīng)姜黃素預(yù)處理可明顯改善氯化鋰-匹羅卡品誘導(dǎo)的致癇大鼠的認(rèn)知功能，姜黃素的抗氧化應(yīng)激作用從而減輕了海馬神經(jīng)元的損傷可能是作用機(jī)制之一［5］。Du等［6］進(jìn)一步證明姜黃素對(duì)匹羅卡品誘導(dǎo)的癲癇大鼠有抗驚厥作用，并且自由基和一氧化碳合酶的調(diào)制可能參與這種作用。也有研究表明姜黃素能減少海人酸誘導(dǎo)的顳葉癲癇模型大鼠的癲癇發(fā)作，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，并且能防止海馬神經(jīng)元的丟失和苔蘚纖維發(fā)芽［7］。以上是姜黃素對(duì)于初始損傷后癲癇持續(xù)狀態(tài)的干預(yù)，也有研究表明姜黃素對(duì)于癲癇形成過(guò)程有干預(yù)作用。Jyoti等［8］證明姜黃素治療后能減少氯化鐵誘導(dǎo)的外傷后癲癇大鼠的自發(fā)性癲癇發(fā)作，并且能夠顯著提高鈉-鉀 ATP酶活性，保護(hù)神經(jīng)元。Choudhary等［9］發(fā)現(xiàn)，姜黃素能改善戊四氮慢性點(diǎn)燃模型的癲癇小鼠的癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度、抑郁行為和認(rèn)知功能，并呈劑量依賴性，其作用機(jī)制可能是介導(dǎo)單胺能調(diào)節(jié)作用和亞硝化應(yīng)激及乙酰膽堿酯酶的抑制。也有研究表明使用姜黃素治療匹羅卡品誘導(dǎo)的癲癇大鼠21天，未見(jiàn)自發(fā)性癲癇發(fā)作，而匹羅卡品處理的癲癇大鼠可見(jiàn)自發(fā)性癲癇發(fā)作，證明姜黃素在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有明顯的抗癲癇作用，其可能機(jī)制是通過(guò)抗氧化實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元的保護(hù)［10］。目前姜黃素的抗癲癇機(jī)制主要在動(dòng)物模型中研究，其在癲癇患者中的作用及毒理、藥代學(xué)等基礎(chǔ)研究還未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

2 石菖蒲α-細(xì)辛醚(α-Asarone)

石菖蒲α-細(xì)辛醚是從中草藥石菖蒲中提取的有效活性成分，亦稱α-細(xì)辛腦，化學(xué)名反-1-丙烯基-2，4，5-三甲氧基苯，分子式 C16H22O39。相關(guān)研究表明石菖蒲α-細(xì)辛醚對(duì)多種類型的癲癇動(dòng)物模型均具有一定的抗癲癇作用。韓林等［11］發(fā)現(xiàn)α-細(xì)辛醚對(duì)印防己堿、戊四氮誘導(dǎo)的急性癲癇小鼠有對(duì)抗作用，對(duì)士的寧、海人藻酸所致的癲癇持續(xù)狀態(tài)無(wú)明顯的療效。Chen等［12］研究表明α-細(xì)辛醚具有抗小鼠的電驚厥作用，對(duì)抗戊四氮引起的驚厥大發(fā)作和氯化鋰-匹羅卡品引起的癲癇持續(xù)狀態(tài);在氯化鋰-匹羅卡品引起癲癇持續(xù)狀態(tài)后連續(xù)注射α-細(xì)辛醚28天，發(fā)現(xiàn)α-細(xì)辛醚干預(yù)的癲癇大鼠的自發(fā)性癲癇發(fā)作頻率明顯減低，延遲了首次自發(fā)性癲癇發(fā)作的時(shí)間，降低了自發(fā)性癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度。以上研究描述了α-細(xì)辛醚具有明確的抗癲癇的作用，但在α-細(xì)辛醚抗癲癇作用機(jī)理方面較少研究報(bào)道。任亮等［13］發(fā)現(xiàn)α-細(xì)辛醚預(yù)處理青霉素誘導(dǎo)癲癇大鼠，可使IL－1β和TNF-α明顯降低，表明α-細(xì)辛醚可參與調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子的的表達(dá)，減少腦組織的炎癥而防止癲癇的發(fā)生和發(fā)展。也有研究表明α-細(xì)辛醚對(duì)難治性癲癇細(xì)胞模型神經(jīng)元的細(xì)胞膜損傷有保護(hù)作用，抑制lamininβ1蛋白的表達(dá)可能是其作用機(jī)制之一［14］。目前對(duì)于α-細(xì)辛醚抗癲癇的分子生物學(xué)機(jī)制還需深入研究，為α-細(xì)辛醚有可能作為抗癲癇的輔助藥物提供更多的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3 柴胡皂苷a(saikosaponin a，ssa)

柴胡皂苷a是柴胡總皂苷最主要的活性單體成分，分子式C42H68O13，來(lái)源于傳統(tǒng)中藥柴胡的根莖。已經(jīng)有研究表明ssa能對(duì)抗戊四氮誘導(dǎo)的小鼠急性癇性發(fā)作［15］，其可能作用機(jī)制是ssa可抑制PTZ誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞TNF-α的釋放及TNFR1的高表達(dá)［16］。另外有研究表明ssa能減輕難治性癲癇大鼠的癇性發(fā)作，有明顯的抗癲癇作用［17］，其作用機(jī)制可能是ssa能降低大鼠顳葉皮層及海馬的多藥耐藥蛋白P-糖蛋白(P-gp)的表達(dá)，并且呈劑量依賴性，高劑量效果最佳［18］。Yu等［19］研究表明 ssa對(duì)獲得性癲癇(AE)模型和癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)模型的大鼠培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元NMDA誘導(dǎo)的電流和Na離子電流的抑制作用可能是ssa抗驚厥的作用機(jī)制。也有研究證明ssa能以劑量依賴的方式抑制4-氨基吡啶(4-aminopyridine，4AP)誘導(dǎo)的癇樣放電，并對(duì)瞬時(shí)失活鉀電流(transient inactivating k+current，IA)有選擇性促進(jìn)作用，IA的增加可能是ssa抗驚厥的作用機(jī)制［20］。ssa可能成為一種潛在的可用于臨床的輔助性抗癲癇藥物。

4 雷公藤內(nèi)酯醇(triptolide，TL)

TL又稱為雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯，是從雷公藤植物中提取的環(huán)氧二萜類成分，具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎等作用。作為一種免疫抑制劑，TL在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，但其在癲癇的中的作用才逐漸得到認(rèn)識(shí)。潘心等［21］發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯醇能對(duì)抗海人酸誘導(dǎo)的大鼠癲癇發(fā)作，其可能機(jī)制是 TL能增加海馬CA3區(qū)神經(jīng)元鉀通道蛋白1(KV1.1)表達(dá)而起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。楊宜承等［22，23］研究表明雷公藤內(nèi)酯醇對(duì)海人酸誘導(dǎo)的癲癇大鼠的神經(jīng)元具有保護(hù)作用，可能通過(guò)增加癲癇大鼠的海馬神經(jīng)元Bcl-2，降低Bax的表達(dá)而抑制神經(jīng)元的凋亡起作用，也可能通過(guò)下調(diào)caspase3和caspase9蛋白表達(dá)抑制神經(jīng)元凋亡起作用。又有研究結(jié)果表明，TL可通過(guò)下調(diào)海馬神經(jīng)元PUMA蛋白的表達(dá)而抑制海人酸致癇大鼠的神經(jīng)元凋亡［24］，還可通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞上主要組織相容性I類分子、II類分子的表達(dá)和免疫應(yīng)答，對(duì)海人酸誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)元的調(diào)亡起到免疫保護(hù)作用［25］。在氯化鋰-匹羅卡品癲癇模型中，周海燕等［26］研究表明雷公藤內(nèi)酯醇對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠神經(jīng)元的損傷具有保護(hù)作用，可能是與TL能抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化抵抗腦內(nèi)炎癥有關(guān)。以上研究TL抗癲癇作用的機(jī)制主要集中在TL的神經(jīng)保護(hù)作用，但TL具有多種生物活性，能否通過(guò)其他機(jī)制發(fā)揮抗癲癇作用尚需進(jìn)一步深入研究，TL可能成為抗癲癇藥物具有廣闊的研究前景。

5 川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMP)

TMP是從中藥川芎中提取的一種生物堿，是川芎的主要活性成分，因具有擴(kuò)血管、抗血栓、改善微循環(huán)、透過(guò)血腦屏障等作用，目前在臨床上主要用于缺血性腦血管疾病［27］。目前TMP對(duì)癲癇動(dòng)物的神經(jīng)保護(hù)作用也逐漸開(kāi)始研究。已有研究結(jié)果顯示TMP對(duì)青霉素致癇大鼠海馬神經(jīng)元有保護(hù)作用，可能是通過(guò)增加海馬神經(jīng)元內(nèi)腦原性營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子-140(NCAM-140)的表達(dá)而起到神經(jīng)元的保護(hù)作用［28，29］。還有研究結(jié)果表明TMP能對(duì)抗戊四氮致癇大鼠的癲癇發(fā)作，其作用機(jī)制可能與降低IL-2、IL-6和TNF-α對(duì)免疫-神經(jīng)的調(diào)節(jié)有關(guān)［30］。黃濤等［31］研究表明在使用常規(guī)抗癲癇藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用TMP靜脈制劑可顯著提高外傷性癲癇患者的治療效果。TMP價(jià)廉，毒副作用小，在臨床廣泛應(yīng)用，作為抗癲癇的輔助藥物可能具有較好的前景，需進(jìn)一步的研究證實(shí)其在癲癇患者治療中的抗癲癇作用。

6 黃芩苷(baicalin)

黃芩苷是從黃芩的干燥根中提取的黃酮類化合物，分子式C21H18O11，有抗炎、抗氧化、神經(jīng)保護(hù)等藥理作用。隨著近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)黃芩苷的認(rèn)識(shí)逐步深入，黃芩苷的抗癲癇作用也得到證實(shí)。文帥等［32］研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷預(yù)處理能明顯增加海人酸致癇大鼠海馬的谷胱甘肽(GSH)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活力。又有研究證明在匹羅卡品誘導(dǎo)的癲癇持續(xù)狀態(tài)模型中，黃芩苷具有抗驚厥作用，其可能是通過(guò)抗氧化應(yīng)激對(duì)海馬神經(jīng)元的保護(hù)而起作用的［33］。另外黃芩苷還可通過(guò)降低海人酸致癇小鼠海馬組織促炎癥因子IL－1β和TNF-α的表達(dá)，起到腦保護(hù)作用［34］。最近研究表明黃芩苷對(duì)戊四氮誘導(dǎo)的小鼠驚厥模型具有保護(hù)作用［35］。黃芩苷價(jià)格低廉、來(lái)源充足及副作用較少，有可能作為預(yù)防癲癇的輔助性藥物，尚需進(jìn)一步研究。但目前的研究結(jié)果主要是通過(guò)預(yù)處理黃芩苷而得到的抗驚厥作用，需要進(jìn)一步研究其在癲癇形成過(guò)程中的作用。

7 展望

作為單味中藥的提取物，姜黃素、石菖蒲α-細(xì)辛醚、ssa、TL、TMP及黃芩苷等中藥單體都在不同的癲癇動(dòng)物模型中顯示出了一定的抗癲癇作用，作用機(jī)理主要集中在行為學(xué)、病理形態(tài)觀察和生化指標(biāo)的改變，然而目前國(guó)內(nèi)外對(duì)癲癇的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究一直是個(gè)熱點(diǎn)［36，37］，中藥單體對(duì)癲癇的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響卻報(bào)道較少。目前的實(shí)驗(yàn)主要研究中藥單體對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)的急性期治療，對(duì)癲癇的形成過(guò)程及癲癇形成后控制發(fā)作的研究卻甚少報(bào)道。我們期待對(duì)中藥單體抗癲癇的作用深入研究，使其能作為抗癲癇的輔助性藥物早日應(yīng)用于臨床。

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