不合理用藥致藥物不良反應(yīng)典型案例分析

張春銅，劉 杰，陳秀英

0 引言

在我國(guó)，據(jù)有關(guān)部門(mén)統(tǒng)計(jì)，藥物不良反應(yīng)在住院患者中的發(fā)生率約20%，臨床上引起藥物不良反應(yīng)的原因有很多，如醫(yī)院管理方面、醫(yī)師對(duì)藥物認(rèn)識(shí)不夠、藥物劑量和療程及聯(lián)合配伍不規(guī)范等方面，患者的種族、性別、年齡、個(gè)體差異、病理及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等因素等也會(huì)造成藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

不合理用藥則是指藥物誤用、濫用、用藥過(guò)量或不足等，其中以選藥不當(dāng)、過(guò)度用藥最突出。據(jù)國(guó)外研究顯示：美國(guó)每年超過(guò)7 000人因不合理用藥導(dǎo)致死亡，英國(guó)內(nèi)科住院者約有11%因發(fā)生藥物不良事件，使得住院時(shí)間平均延長(zhǎng)8.5 d[1]。藥品的不合理應(yīng)用會(huì)造成醫(yī)療資源的大量浪費(fèi)，也會(huì)給患者的治療造成延誤，加重了藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，甚至危及到患者生命。根據(jù)WHO報(bào)告，全球死亡人數(shù)中有近1/7的患者是死于不合理用藥。不合理用藥的最主要原因之一是醫(yī)務(wù)人員用藥知識(shí)不足，因此，在臨床工作中，要求臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)患者疾病做全面了解，明確診斷，對(duì)臨床常用藥物進(jìn)行全面了解，了解常用藥物的藥理性質(zhì)、藥物之間的相互作用、配伍等，為患者制定合理的用藥方案，不斷提高用藥水平。

筆者為了分析本院發(fā)生的不良反應(yīng)與用藥是否合理的相關(guān)性，從收集整理的不良反應(yīng)報(bào)表中將因不合理用藥導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的6個(gè)典型案例與同仁探討，以期促進(jìn)合理用藥，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 資料與方法

整理2012年我院上報(bào)的144份ADR報(bào)表，進(jìn)行分析，找出因不合理用藥致ADR發(fā)生的報(bào)表共49份，不合理表現(xiàn)涉及例數(shù)及占比例見(jiàn)表1。從中找出5例典型案例及1例不良事件涉及的西藥與中藥注射劑間未過(guò)渡液體共6例案例，從藥理作用、適應(yīng)證、用法用量并結(jié)合臨床相關(guān)報(bào)道分析討論不合理導(dǎo)致ADR發(fā)生的可能性。

2 結(jié)果

2.1 溶媒量不當(dāng) 溶媒量不當(dāng)共涉及18例，占全年總報(bào)表數(shù)的12.5%，全部為溶媒量過(guò)少。臨床醫(yī)生用藥時(shí)為了縮短患者靜脈用藥時(shí)間，增加患者用藥依從性，常使用較少的溶媒溶解藥物，不考慮過(guò)濃的液體在靜脈用藥時(shí)會(huì)增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。案例，患者女，61歲，診斷為風(fēng)心伴二尖瓣狹窄關(guān)閉不全。醫(yī)囑給予參附注射液50 mL(雅安三九藥業(yè)有限公司，批號(hào):120401)+5%葡萄糖100 mL靜滴，患者17∶05用藥，17∶10訴全身瘙癢伴全身片狀紅色斑疹，給予葡萄糖酸鈣、異丙嗪、地塞米松抗過(guò)敏治療，17∶30患者出現(xiàn)大汗，四肢冰冷，訴心慌胸悶，測(cè)血壓76/55 mmHg,后給予吸氧3 L/min，多巴胺靜泵后癥狀緩解。17∶45測(cè)血壓105/75 mmHg,后患者漸漸恢復(fù)正常。

表1 2012年我院ADR報(bào)表中不合理用藥情況

用藥分析：參附注射液主要成分是紅參、附片，臨床用于感染性、失血性休克，也用于心力衰竭、冠心病等。說(shuō)明書(shū)提供的用法用量為：靜滴1次20～100 mL,用5%葡萄糖250～500 mL稀釋后使用。醫(yī)生給予患者中等的給藥劑量，卻使用最少的溶媒。中藥注射劑的使用有安全范圍，為了方便而使用過(guò)少的溶媒溶解藥物，會(huì)增加藥液中不溶性微粒，刺激血管導(dǎo)致靜脈炎或肉芽腫甚至引發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏。付瑩坤等[2]對(duì)參附注射液上市以來(lái)的1 433篇不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行分析，認(rèn)為該藥在臨床應(yīng)用中還存在一定的問(wèn)題和不足，除超說(shuō)明書(shū)范圍應(yīng)用，擴(kuò)大劑量使用，延長(zhǎng)療程可能引發(fā)不良反應(yīng)外，溶媒劑量不足，藥物濃度過(guò)大的情況也會(huì)導(dǎo)致其不良反應(yīng)的發(fā)生。閻愛(ài)榮等[3]通過(guò)回顧性研究和分析也指出，中藥注射液在使用過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行溶解稀釋?zhuān)鲇盟帩舛葎t易出現(xiàn)不良反應(yīng)。韋曦等[4]報(bào)道，紅花注射劑、注射用雙黃連的微粒則隨配伍濃度增加而增加。而微粒是大分子物質(zhì)，具有抗原性，與抗體作用后會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可危及生命。同樣，如果靜滴速度過(guò)快，單位時(shí)間內(nèi)進(jìn)入人體的液體過(guò)多，大分子的抗原仍會(huì)引起不良反應(yīng)。

2.2 選藥不當(dāng) 選藥不當(dāng)共涉及13例，占全年總報(bào)表數(shù)的9.03%，多表現(xiàn)為醫(yī)生的用藥檔次過(guò)高。案例，患者，女，38歲，因上腹部不適、噯氣3 d余來(lái)我院就診于急診科，診斷“慢性胃炎”，給予泮托拉唑鈉40 mg(南京正大天晴，批號(hào):110907)+生理鹽水100 mL靜滴，輸液約30 min后出現(xiàn)四肢酸痛，急查肌酸激酶、電解質(zhì)、血常規(guī)、腎功能均正常。給予休息、觀察，6 h后好轉(zhuǎn)。

用藥分析：患者診斷慢性胃炎。大量研究證實(shí)，慢性胃炎的發(fā)展過(guò)程中起重要作用的是幽門(mén)螺桿菌，故治療慢性胃炎根除幽門(mén)螺桿菌是關(guān)鍵[5]。如果已確診為幽門(mén)螺桿菌感染，則應(yīng)給予質(zhì)子泵抑制劑等三聯(lián)口服療法連用7～14 d。泮托拉唑鈉的臨床適應(yīng)證為：①消化性潰瘍出血;②非甾體類(lèi)抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應(yīng)激狀態(tài)下潰瘍大出血的發(fā)生；③全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎[6]?；颊邿o(wú)上述臨床癥狀，僅有腹脹和噯氣，且無(wú)病理支持幽門(mén)螺桿菌感染，靜脈使用泮托拉唑鈉40 mg屬選藥不當(dāng)。泮托拉唑鈉屬第三代質(zhì)子泵抑制劑，通過(guò)高效快速抑制胃酸分泌和清除幽門(mén)螺桿菌達(dá)到快速治愈潰瘍。然而，該類(lèi)藥使用不當(dāng)會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌，可引起胃內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、胃內(nèi)亞硝酸鹽水平以及血漿胃泌素水平升高。胃腸內(nèi)pH 增高還會(huì)導(dǎo)致腸道菌群紊亂，出現(xiàn)消化不良癥狀。我們?cè)谶x擇此類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)考慮藥物的適應(yīng)證、安全性和患者最終費(fèi)用，達(dá)到合理使用的目的。

2.3 過(guò)度用藥 過(guò)度用藥共涉及5例，占全年總報(bào)表數(shù)3.47%。案例，患者，女，48歲，因上腹部出現(xiàn)蕁麻疹就診于我院急診科，接診醫(yī)生先給予葡萄糖酸鈣20 mL靜推，后又給予靜滴復(fù)方甘草酸苷20 mL(揚(yáng)州中寶制藥有限公司，批號(hào):120505)，輸注結(jié)束又給予第3次用藥：5%葡萄糖注射液250 mL+維生素C 3.0+地塞米松針5 mL靜滴，患者用藥10 min后出現(xiàn)抽搐樣癥狀，伴嘆氣，急請(qǐng)急診內(nèi)科醫(yī)生(開(kāi)處方醫(yī)生)會(huì)診，醫(yī)生無(wú)法判斷是何種藥物引起，咨詢(xún)我科，筆者現(xiàn)場(chǎng)觀察患者確實(shí)呈嘆氣狀抽搐，并訴抽搐后有欣快感。考慮此不良反應(yīng)可能是激素引起，建議如抽搐嚴(yán)重可給予安定針對(duì)癥治療，但因患者無(wú)其他不適癥狀，故未給予特殊處理，直至輸液結(jié)束。

用藥分析：患者僅出現(xiàn)蕁麻疹，臨床治療應(yīng)以抗組胺藥為主。在不到30 min時(shí)間內(nèi)給予4種藥物。葡萄糖酸鈣中的鈣離子可以維持神經(jīng)肌肉的正常興奮性，促進(jìn)神經(jīng)末梢分泌乙酰膽堿，改善細(xì)胞膜的通透性，增加毛細(xì)血管的致密性，使?jié)B出減少，起抗過(guò)敏作用，因此使用該藥在過(guò)敏早期減輕癥狀是合適的；甘草酸苷在體內(nèi)代謝為甘草次酸后發(fā)揮其藥理作用，甘草次酸在化學(xué)結(jié)構(gòu)上類(lèi)似腎上腺皮質(zhì)激素，故復(fù)方甘草酸苷具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、類(lèi)固醇樣和免疫調(diào)節(jié)作用[7]，可用于皮膚過(guò)敏疾患的治療，但在使用該藥后又繼續(xù)給予地塞米松激素治療，兩者有相似的降低血管通透性、抑制炎性滲出的藥理作用和低鉀水鈉儲(chǔ)留的不良反應(yīng)，故前后同時(shí)使用應(yīng)屬過(guò)度治療。

2.4 使用途徑不當(dāng) 使用途徑不當(dāng)共涉及5例，占全年總報(bào)表數(shù)3.47%。案例，患者，女，22歲，因診斷盆腔炎在我院門(mén)診行利浦刀治療。術(shù)后給予止血治療：酚磺乙胺注射液(山東方明藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：1104069)3.0+維生素K1注射液(上海第一生化藥業(yè)有限公司，批號(hào)：110522)20 mg加入5%葡萄糖500 mL注射液中，靜滴用藥數(shù)分鐘后，患者突發(fā)胸悶、心悸。急停止用藥，后未給特殊治療漸好轉(zhuǎn)。

用藥分析：患者止血藥中的維生素K1注射液，臨床主要用于維生素K缺乏引起Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子合成障礙或異常而致的出血。維生素K1注射液說(shuō)明書(shū)提示，維生素K1注射液一般應(yīng)采用肌內(nèi)和皮下注射的給藥途徑，特殊情況下患者可使用靜脈注射?！端幬锱R床信息參考》(MCDEX)中指出“本藥肌肉注射和靜脈注射時(shí)可導(dǎo)致包括死亡在內(nèi)的嚴(yán)重ADR，肌內(nèi)和靜脈給藥途徑僅在皮下給藥途徑不可行且必須時(shí)才可使用”。由于維生素K1在擴(kuò)張平滑肌的同時(shí)，對(duì)全身毛細(xì)血管也有不同程度的擴(kuò)張作用，靜脈注射時(shí)宜緩慢，給藥速度不應(yīng)超過(guò)1 mg/min；靜注過(guò)快，超過(guò)5 mg/min，可引起面部潮紅、出汗、支氣管痙攣、心動(dòng)過(guò)速、低血壓等不良反應(yīng)。黃琳等[8]的統(tǒng)計(jì)分析顯示，靜脈應(yīng)用維生素K1注射液可能增加嚴(yán)重ADR發(fā)生的危險(xiǎn)；靜脈用藥組的ADR病例中發(fā)生嚴(yán)重ADR的危險(xiǎn)是非靜脈用藥組的2.729倍；蔣人貴[9]報(bào)道認(rèn)為，靜滴維生素K1出現(xiàn)休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)，病情明顯比肌注者嚴(yán)重。楊國(guó)輝等[10]對(duì)使用維生素K1致過(guò)敏性休克的45例病例進(jìn)行分析也發(fā)現(xiàn)：過(guò)敏性休克的發(fā)生與給藥途徑有明顯的相關(guān)性。此外，維生素K1的基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌，為脂溶性維生素，雖然注射液劑型內(nèi)加入助溶劑吐溫-80，但用水溶性溶媒稀釋后，仍不免會(huì)產(chǎn)生微小的液滴，有導(dǎo)致靜脈栓塞的可能，因此不推薦靜脈點(diǎn)滴使用，建議該藥盡量選擇肌注或皮下給藥。

2.5 配伍不當(dāng) 配伍不當(dāng)共涉及2例，占全年總報(bào)表數(shù)1.39%。案例，患者，女，50歲，因高血壓腦出血入住我院神經(jīng)外科，醫(yī)囑給予小牛血去蛋白提取物注射液30 mL(黑龍江迪龍制藥公司，批號(hào):20110706)+10%氯化鉀注射液7 mL(揚(yáng)州中寶制藥公司，批號(hào):11071102)+5%葡萄糖250 mL靜滴，用藥幾分鐘后，患者突然出現(xiàn)寒顫、高熱，體溫最高39 ℃。第2天實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果白細(xì)胞升高、肝腎功有損害，患者家屬質(zhì)疑藥品配制問(wèn)題，要求藥劑科給予解決。

用藥分析：筆者查閱藥品說(shuō)明書(shū)：小牛血去蛋白提取物注射液是新鮮小牛血或血清經(jīng)去蛋白、濃縮、超濾等工藝，含有無(wú)機(jī)物如電解質(zhì)和微量必需元素及小分子有機(jī)物如寡糖、氨基酸、低分子多肽等，使用時(shí)不宜與其他藥物混合使用。小牛血去蛋白提取物注射液含有異種蛋白，使用時(shí)易致變態(tài)反應(yīng)，有文獻(xiàn)報(bào)道其單獨(dú)使用時(shí)，可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、血壓下降、血小板減少、皮膚損害、肝功能損害等不良反應(yīng)[11]。氯化鉀注射液在臨床靜脈使用中也有皮疹、靜脈炎及四肢麻木等不良反應(yīng)發(fā)生的報(bào)道，醫(yī)囑顯示將兩者混合使用。一方面增加不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)會(huì)，另一方面也不易判斷是何種藥物引起的不良反應(yīng)，因此不應(yīng)將二者配伍使用。

2.6 中藥注射劑與西藥間未過(guò)渡液體 此案例不屬藥物不良反應(yīng)，屬于藥物配伍禁忌，歸為藥物不良事件范疇，但因此種情況在我院發(fā)生也較多，在此提出來(lái)，以引起臨床重視。案例，患者女，75歲，長(zhǎng)期入住ICU科。本次因社區(qū)獲得性肺炎，醫(yī)囑給予頭孢唑肟3.0 g(哈藥集團(tuán)制藥總廠，批號(hào):B201205354)+生理鹽水250 mL靜滴，滴注結(jié)束后給予續(xù)用血必凈注射液20 mL(天津紅日藥業(yè)有限公司，批號(hào)：1205232)+生理鹽水100 mL，用藥約10 min，病人家屬發(fā)現(xiàn)輸液皮條內(nèi)出現(xiàn)白色混濁，引發(fā)糾紛。

用藥分析：中藥注射劑因成份復(fù)雜，含有生物堿、黃酮類(lèi)及皂苷類(lèi)等成份，衛(wèi)醫(yī)政發(fā)71號(hào)文《中藥注射劑臨床使用基本原則》[12]中要求：中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合使用其他藥品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與中藥注射劑的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問(wèn)題。此案例因患者無(wú)不適癥狀而未按不良反應(yīng)上報(bào)，但中藥注射液與西藥間直接續(xù)滴未用鹽水過(guò)渡而發(fā)生變色混濁的情況卻很多見(jiàn)，僅我院痰熱清注射液就發(fā)生8起，有2起引起醫(yī)療糾紛。由于中藥注射劑成分復(fù)雜，在與西藥配伍使用的情況下，更易產(chǎn)生配伍變化，影響藥物療效，也更易產(chǎn)生ADR。因此，在沒(méi)有充足證據(jù)證明用藥安全的情況下，應(yīng)盡量避免中、西藥聯(lián)合使用。如需使用，中間建議過(guò)渡適當(dāng)?shù)纳睇}水或葡萄糖水。

3 討論

藥物不良反應(yīng)是藥物固有的屬性，多是藥物本身藥理作用的加強(qiáng)或延伸，一般是可以預(yù)知的，但因不合理用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)/事件，存在發(fā)生率高、危害度大及難以預(yù)防的情況。144例藥物不良反應(yīng)報(bào)表中涉及不合理用藥的共49例，占全年報(bào)表數(shù)的34.03%，比例較大，因此規(guī)范臨床醫(yī)生的用藥行為是保證安全用藥、減少不良反應(yīng)的前提。由表1可知，不合理用藥主要表現(xiàn)為溶媒量不當(dāng)和選藥不當(dāng)，占全部不合理用藥的63.3%。臨床醫(yī)生在給予患者靜脈用藥時(shí)，為了縮短用藥時(shí)間，增加患者用藥的依從性，往往使用最少的溶媒去溶解最大量的藥物，不考慮藥物濃度過(guò)高帶來(lái)的用藥隱患。靜脈用藥時(shí)濃度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致瞬間進(jìn)入血液的藥物過(guò)多。尤其中藥注射劑，其濃度與微粒成正比，微粒數(shù)隨藥物濃度而變化，從而引起系列藥物不良反應(yīng)。選藥不當(dāng)?shù)那闆r也很常見(jiàn)，在診療疾病的過(guò)程中有的醫(yī)生在經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)使下，忘了合理用藥而多用高價(jià)藥、貴重藥，存在用藥檔次高、圍手術(shù)期超療程使用及內(nèi)科過(guò)度預(yù)防使用情況，其后果不僅藥不對(duì)癥,加重了患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，還可能引發(fā)ADR的發(fā)生。

此6例案例涵蓋了溶媒量不當(dāng)、選藥不當(dāng)、過(guò)度用藥、用藥途徑不當(dāng)、配伍不當(dāng)及西藥與中藥注射劑間未過(guò)渡液體等方面，除1例外，均引發(fā)了不良反應(yīng)。雖然患者不良反應(yīng)的發(fā)生與用藥是否合理沒(méi)有絕對(duì)相關(guān)性，但在臨床藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)一部分藥品不良反應(yīng)與臨床用藥不合理有關(guān)。因此，一方面加強(qiáng)藥師與醫(yī)師的交流，宣傳合理用藥；另一方面定期開(kāi)展處方或病歷點(diǎn)評(píng)，采取必要的獎(jiǎng)罰措施，進(jìn)行有效干預(yù)，我們認(rèn)為可以降低發(fā)生藥物不良反應(yīng)的機(jī)率。

再有，患者進(jìn)行藥物治療，需經(jīng)臨床醫(yī)師的開(kāi)具、藥師的調(diào)劑和護(hù)士的執(zhí)行三個(gè)環(huán)節(jié)方能實(shí)現(xiàn)。如果發(fā)現(xiàn)不合理用藥，三方應(yīng)及時(shí)溝通，盡快給予處理。只有增強(qiáng)三方面對(duì)不合理用藥的把關(guān)能力，才可減少不合理用藥，所以在合理用藥的學(xué)習(xí)中，三方都應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)。另外，根據(jù)張策等[13]調(diào)查分析，在醫(yī)院信息系統(tǒng)中使用合理用藥軟件可以對(duì)處方或醫(yī)囑里藥物的不合理應(yīng)用進(jìn)行及時(shí)的監(jiān)測(cè)和審查，避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。今年下半年，我院擬在HIS系統(tǒng)中加入“合理用藥軟件”，此軟件的投入使用可大量減少配伍不當(dāng)、用藥途徑不當(dāng)、溶媒不當(dāng)?shù)炔缓侠碛盟幍默F(xiàn)象，同時(shí)也增強(qiáng)醫(yī)師、藥師、護(hù)士對(duì)藥物治療的把關(guān)能力。

參考文獻(xiàn)：

[1] WHO.Essential Drug Monitor[J].Geneva,2002(31):7.

[2] 付瑩坤,謝雁鳴.參附注射液臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)中藥雜志,2012,37(18):2796-2799.

[3] 閻愛(ài)榮,彭芳辰.10種中藥注射液的不良反應(yīng)及相關(guān)因素分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2008,28(9):765-766.

[4] 韋曦,呂超智,楊荔,等.中藥注射劑與輸液配伍的不溶性微粒變化[J].中國(guó)中藥雜志,2007,32(7):1477-1480.

[5] 李幫權(quán).雷尼替丁與慶大霉素合劑聯(lián)用治療幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性消化性潰瘍[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2009,8(12):90.

[6] 陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學(xué)[M].第17版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:469-472.

[7] 張穎,王智穎.復(fù)方甘草酸苷的臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)[J].臨床合理用藥,2012,5(6B):160.

[8] 黃琳,李伴海,田月潔.156例維生素K1注射液致嚴(yán)重不良反應(yīng)分析[J].中國(guó)藥房,2011,32(27):3047-3050.

[9] 蔣人貴.41例維生素K1不良反應(yīng)分析[J].海峽藥學(xué),2008,20(3):152-153.

[10]楊國(guó)輝,雷招寶.維生素K1注射液致過(guò)敏性休克45例分析[J].臨床合理用藥,2009,2(18):47-48.

[11]孫秀玖,李春穎,李憲.小牛血去蛋白提取物注射液不良反應(yīng)[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志,2011,11(21):5278.

[12]衛(wèi)生部,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局,國(guó)家中醫(yī)藥管理局.關(guān)于印發(fā)《中藥注射劑臨床使用基本原則》的通知[S].2008-12-24.

[13]張策,范青,李雪.PASS系統(tǒng)對(duì)我院臨床合理用藥情況的監(jiān)測(cè)與分析[J].中國(guó)藥房,2008,19(4):313-315.