噻托溴銨對重癥哮喘患者肺功能及預(yù)后的影響

張?zhí)硗?，毛立?/p>

0 引言

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥，此種炎癥常伴隨引起氣道反應(yīng)性增高，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促，胸悶和(或)咳嗽等癥狀，多在夜間和(或)凌晨發(fā)生，此類癥狀常伴有廣泛而多變的氣流阻塞，可以自行或通過治療而逆轉(zhuǎn)。β2受體激動(dòng)劑、激素、茶堿等可以迅速擴(kuò)張支氣管、控制氣道炎癥反應(yīng)，是治療支氣管哮喘的一線用藥[1]。然而，即使上述藥物同時(shí)大劑量使用，部分哮喘仍難以控制，是困擾臨床醫(yī)生的難題。噻托溴銨粉吸入劑是抗膽堿能類藥物，通過與支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結(jié)合，可抑制副交感神經(jīng)末端所釋放的乙酰膽堿的膽堿能作用，從而達(dá)到擴(kuò)張支氣管的目的[2]，在臨床中用于治療慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)[3]。近年來，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，噻托溴銨可改善哮喘大鼠的氣道炎癥反應(yīng)，有利于氣道重構(gòu)[4]。Slats等[5]研究提示，噻托溴銨在哮喘患者中有擴(kuò)張支氣管、降低氣道高反應(yīng)性的作用。肖永營等[6]研究發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨可延長β2受體激動(dòng)劑的治療效果。然而，噻托溴銨在重癥哮喘患者中的療效及能否改善哮喘患者預(yù)后尚不清楚。本研究以重癥哮喘患者為研究對象，探討噻托溴銨粉吸入劑對重癥哮喘患者肺功能及預(yù)后的影響，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年5月至2011年5月在我院呼吸內(nèi)科就診的重癥哮喘患者為研究對象。重癥哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2006年全球哮喘防治指南[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合重癥哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>18歲；③意識(shí)清楚，能夠配合檢查；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1周曾使用抗膽堿能類藥物；②年齡<18歲；③中重度腎功能不全(肌酐清除率≤50 mL/min)、窄角型青光眼、前列腺增生、膀胱頸梗阻者；④妊娠、哺乳期婦女；⑤吸入噻托溴銨可能發(fā)生過敏反應(yīng)；⑥依從性差，不簽署知情同意書者。試驗(yàn)組52例，男23例，女29例；年齡38～72歲，平均(55.41±5.34)歲；哮喘病程(3.58±0.36)年。對照組52例，男20例，女32例；年齡39～74歲，平均(55.34±5.28)歲；哮喘病程(3.52±0.31)年。兩組的性別、年齡及病程方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本試驗(yàn)經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 分組及治療方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將104例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組。試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予噻托溴銨粉吸入劑(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；批號(hào)：H20060454)治療，用法：1粒(18 μg)/d，加入干粉吸入器Handi Haler裝置一次性給藥。對照組僅給予常規(guī)治療。常規(guī)治療包括糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑及控制感染等治療。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前及治療后半年肺功能(FEV1%、PEF%)、動(dòng)脈血?dú)?PaO2和PaCO2)及預(yù)后(住院次數(shù)、住院時(shí)間及機(jī)械通氣次數(shù))。肺功能包括采用6200型體積描記儀(美國，Sensor Medics)測定。動(dòng)脈血?dú)獠捎醚獨(dú)夥治鰞x(瑞士，AVL公司)自動(dòng)檢測。并記錄藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肺功能及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較 治療前，兩組FEV1%、PEF%、PaO2和PaCO2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組FEV1%、PEF%和PaO2均顯著升高，PaCO2顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，試驗(yàn)組FEV1%、PEF%和PaO2顯著高于對照組，PaCO2顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組哮喘發(fā)作時(shí)嚴(yán)重程度比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

2.2 兩組隨訪期間住院及死亡情況比較 試驗(yàn)組平均住院次數(shù)、住院時(shí)間、機(jī)械通氣次數(shù)及死亡患者比例均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組隨訪期間住院及死亡情況比較

2.3 兩組藥物不良反應(yīng)比較 試驗(yàn)組排尿困難1例，口干2例，心慌2例，煩躁2例，頭暈2例，惡心3例；對照組心慌1例，煩躁2例，頭暈2例，惡心2例。試驗(yàn)組總不良反應(yīng)發(fā)生率(30.95%)與對照組(19.05%)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.222，P=1.492)。見表3。

表3 兩組藥物不良反應(yīng)比較(例,%)

3 討論

支氣管哮喘急性發(fā)作的治療目的在于盡快緩解癥狀、解除氣流受限和低氧血癥，治療哮喘的藥物包括需要長期每天使用的控制藥物和按需使用的緩解藥物[8]?？刂扑幬锇ㄎ胩瞧べ|(zhì)激素(簡稱激素)、全身用激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長效β2受體激動(dòng)劑、緩釋茶堿、抗IgE抗體及其他有助于減少全身激素劑量的藥物等；緩解藥物包括速效吸入β2受體激動(dòng)劑、全身用激素、吸入性抗膽堿能藥物、短效茶堿及短效口服β2受體激動(dòng)劑等[9]。雖然上述藥物均在臨床上成為常規(guī)用藥,但在臨床實(shí)踐中，仍有部分重度以上發(fā)作病例經(jīng)常規(guī)治療不能達(dá)到完全緩解[10]。

噻托溴銨為長效(持續(xù)作用時(shí)間大于24 h)、特異性、選擇性抗膽堿能類藥物，它選擇性對M1、M2受體起作用，并且解離半衰期較異丙托溴銨長100倍，與β2受體激動(dòng)劑相比，其作用緩和而持久[11]。既往噻托溴銨用于慢性阻塞性肺疾病患者伴有的支氣管痙攣的長期維持治療[12-14]，而未應(yīng)用于哮喘的治療。動(dòng)物試驗(yàn)[15]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)噻托溴銨對于哮喘模型具有較好的抗炎作用，可提高哮喘治療效果，近年來，逐漸開始在臨床中探討塞托溴銨治療支氣管哮喘的療效。Slats等[5]對12例慢性阻塞性肺疾病合并輕度哮喘患者使用噻托溴銨治療，20 min后發(fā)現(xiàn)，可有效控制氣道炎癥反應(yīng)，提示噻托溴銨可能通過改善哮喘患者氣道炎癥反應(yīng)而提高臨床療效。唐紅梅等[16]將42例重度持續(xù)性哮喘患者隨機(jī)分成噻托溴銨聯(lián)合舒利迭組(試驗(yàn)組)和單用舒利迭組(對照組)，經(jīng)過4周治療，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組的臨床癥狀和肺功能改善程度顯著優(yōu)于對照組，提示噻托溴銨可改善重度哮喘患者臨床癥狀和肺功能。沈?qū)幍萚17]對210例未控制的哮喘患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨優(yōu)于糖皮質(zhì)激素劑量加倍，提示噻托溴銨對未控制的哮喘具有一定療效。然而，臨床中噻托溴銨治療哮喘的報(bào)道仍不多，缺乏長期隨訪，對重癥哮喘治療尚未見報(bào)道。

本研究以重癥哮喘患者為研究對象，探討噻托溴銨對重癥哮喘患者肺功能和預(yù)后的影響。經(jīng)過半年治療后發(fā)現(xiàn)，兩組FEV1%、PEF%、PaO2和PaCO2均顯著改善，但試驗(yàn)組改善更明顯，表明噻托溴銨可改善重癥哮喘患者肺功能。肺功能檢查幫助確診哮喘，是評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，同時(shí)也是評(píng)價(jià)療效的重要指標(biāo)[18]。哮喘患者應(yīng)定期復(fù)查肺功能檢查。日常監(jiān)測PEF有助于評(píng)估哮喘控制程度。Peters等[19]對輕中度難以控制的哮喘患者進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨可改善其肺功能。Nogami等[20]對24例哮喘伴有持續(xù)性阻塞性通氣功能障礙的患者使用噻托溴銨、高劑量的類固醇和長效β2激動(dòng)劑治療1年時(shí)間，與不使用噻托溴銨患者進(jìn)行對照，發(fā)現(xiàn)噻托溴銨可顯著改善哮喘患者的呼氣流量限制的持續(xù)性阻塞性通氣功能障礙。本研究與上述結(jié)果相似，但本次研究的研究對象為重癥哮喘患者，本文研究結(jié)果顯示，哮喘患者的住院次數(shù)、住院時(shí)間、機(jī)械通氣次數(shù)及死亡率為評(píng)價(jià)其預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組上述指標(biāo)顯著優(yōu)于對照組，表明噻托溴銨可改善重癥哮喘患者的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨可延長β2受體激動(dòng)劑的治療效果[6]，同時(shí)，改善氣道炎癥反應(yīng)，有利于氣道重構(gòu)[4]。眾所周知，氣道炎癥幾乎是所有類型哮喘的共同特征，也是臨床癥狀和氣道高反應(yīng)性的基礎(chǔ)。郭玉曼等[21]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者血清IL-10和TNF-α增高，這些炎癥反應(yīng)越高，其預(yù)后越差，提示改善氣道炎癥反應(yīng)可有利于改善重癥哮喘患者的預(yù)后。本研究主要觀察噻托溴銨對肺功能及預(yù)后的影響，未進(jìn)行炎癥指標(biāo)監(jiān)測，存在不足。Iwamoto等[22]研究發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨對于嗜酸性粒細(xì)胞不增高的重癥哮喘患者亦有效，提示噻托溴銨的作用不僅僅是針對嗜酸性粒細(xì)胞增高所致的炎癥反應(yīng)，可能還有其他未闡述的機(jī)制，但本研究未進(jìn)行更深入探討，尚存在不足。

從藥物不良反應(yīng)方面看，使用噻托溴銨的試驗(yàn)組患者出現(xiàn)了少量排尿困難和口干等藥物不良反應(yīng)，這是因?yàn)猷缤袖邃@具有毒蕈堿受體亞型MI～M5類似的親和力，它通過抑制平滑肌M3受體而影響排尿，通過抑制腺體分泌而引起口干。但試驗(yàn)組總藥物不良反應(yīng)發(fā)生率(30.95%)與對照組(19.05%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示加用噻托溴銨并未明顯增加藥物不良反應(yīng)，但鑒于噻托溴銨的藥理作用，對于中重度腎功能不全(肌酐清除率≤50 mL/min)、窄角型青光眼、前列腺增生、膀胱頸梗阻者臨床中應(yīng)禁止使用，以免引起嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，噻托溴銨可改善重癥哮喘患者肺功能，并可改善其短期預(yù)后，且不增加藥物不良反應(yīng)。本研究觀察時(shí)間較短，且為單中心研究，病例數(shù)不多，尚需大樣本、多中心、長期隨訪的前瞻性研究進(jìn)一步探討。

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