調(diào)節(jié)性B 細胞與自身免疫病研究進展

何 燕，石桂秀

HE Yan，SHI Gui-xiu

(1.四川大學(xué)生物治療國家重點實驗室，四川 成都610041;2.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，福建 廈門361000)

調(diào)節(jié)性B 細胞(Breg)是一群可以降低炎癥誘導(dǎo)免疫耐受的B 細胞新亞群，在免疫耐受中起著關(guān)鍵的作用，如果缺失則會導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生［1～3］。研究人員發(fā)現(xiàn)缺乏Breg 會導(dǎo)致自身免疫性腦脊髓膜炎(EAE)［4，5］、慢性結(jié)腸炎［6］、接觸性過敏性皮炎［7］、膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎［8，9］、非肥胖型小鼠糖尿?。?0］等疾病的癥狀惡化。Breg 主要通過分泌白細胞介素10(IL-10)來調(diào)控免疫系統(tǒng)［11～13］。在人類許多自身免疫性疾?。?3～18］中均發(fā)現(xiàn)有Breg 的參與，并且部分小鼠模型實驗證實Breg 對疾病病情控制和治療有著至關(guān)重要的作用，這為未來治療自身免疫性疾病提供了新的思路。

1 Breg 的表型及來源

由于生發(fā)器官不同，B 細胞分為兩個主要的細胞亞群:B1 細胞，產(chǎn)生于胎兒肝前體細胞，主要集中在黏膜組織、胸腔和腹腔;B2 細胞，產(chǎn)生于骨髓源性前體細胞，主要集中于次級淋巴器官。Bl 細胞被認(rèn)為是先天免疫細胞，它們應(yīng)答迅速，不依賴T 細胞，可分為B1a 細胞(CDllb+CD5+)和B1b 細胞(CDllb+CD5-)。而B2 細胞又分為濾泡(Fo)B 細胞和邊緣區(qū)(MZ)B 細胞［19］。很多B1 和B2 細胞的亞群都可以誘導(dǎo)產(chǎn)生Breg 或者Breg 前體細胞。在人和小鼠中，CD19+的Breg 細胞都高表達CD1d［13］。有文獻報道CD1dhiCD5+的B 淋巴細胞具有免疫抑制功能［20］，也有報道人類Breg 細胞來自于外周血CD24hiCD27+B 細胞［14］。

從緩解的關(guān)節(jié)炎模型小鼠分離的MZ 前體B 細胞T2-MZP(CD19+CD21hiCD23hiCD24hiIgDhiIgMhiCD1dhi)產(chǎn)生大量的IL-10［9］。Evans 等認(rèn)為CIA 小鼠炎癥緩解期產(chǎn)生IL-10 的MZ 和T2-MZ 細胞增多，過繼轉(zhuǎn)移T2-MZP 細胞可以阻止病情進展［9］。Breg 也可來源于FO B 細胞［21］。Mizoguchi 等認(rèn)為LPS 或者CpG 和TLR 炎癥信號刺激下固有的Breg來源于脾臟的MZ B 細胞;而獲得性Breg 是Fo B 細胞被CD40L 和/或與自身抗原結(jié)合的BCR 刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生的［3］。也有研究者認(rèn)為所有活化的B 細胞都有發(fā)育成Breg 的潛力［22］。還有研究者認(rèn)為不同的B 細胞亞群包含了特定的B 細胞前體，是否發(fā)育為成熟的分泌IL-10 B 細胞依賴于是否被活化［23］。鑒定Breg 的來源和發(fā)育將是一個非常有挑戰(zhàn)性的工作。

2 Breg 的免疫調(diào)節(jié)機制

Breg 通過多種機制靶向不同的免疫細胞來調(diào)控免疫應(yīng)答，這些靶向細胞包括樹突狀細胞(DC)［24］、巨噬細胞［25］以及Th1 和Th2 細胞［10］。分泌免疫抑制細胞因子IL-10 是Breg 細胞調(diào)節(jié)功能的主要方式。

在膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(CIA)、實驗性自身免疫腦膜炎(EAE)、非肥胖型糖尿病(NOD)和炎性腸病(IBD)模型研究中，Breg 主要是通過IL-10 來保護模型鼠，一旦B 細胞分泌IL-10 功能缺失則Breg 的保護功能消失［4］。B 細胞分泌IL-10 可以有效地抑制T 細胞增殖和炎癥因子的釋放［4，26］。很多疾病模型也證明Breg 產(chǎn)生的IL-10 對于Treg 的分化或維持很重要。

還有一些Breg 亞群也可通過TGF-β 的表達來下調(diào)炎癥免疫反應(yīng)［10，27］。類似于IL-10、TGF-β 可以抑制T 細胞分泌炎癥因子并阻止抗原提呈細胞(APC)的功能。此外，TGF-β 也可通過誘導(dǎo)靶細胞的凋亡進行免疫應(yīng)答負(fù)調(diào)節(jié)［28］。此外，Sugimoto 等提出B 細胞分泌的IL-12 也具有免疫調(diào)節(jié)功能［29］。細胞之間相互作用也是Breg 行使調(diào)節(jié)功能的一種方式。CD1d 是主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅰ樣分子，負(fù)責(zé)將脂類抗原提呈給自然殺傷T(NKT)細胞［30，31］。B 細胞表面CD1d 分子的上調(diào)與B 細胞介導(dǎo)的腸膜炎抵抗相關(guān)［6］。Amu 等證實在渦蟲介導(dǎo)的過敏性氣管炎保護模型中，保護機制是CD1dhiBreg 細胞依賴的［32］。CD40 信號也許與B 細胞的抑制機制相關(guān)。B 細胞活化后表達CD40L［33］，CD40-CD40L 的相互作用可抑制T 細胞從而對結(jié)腸炎有抑制作用［34］。B 細胞表面另一對共刺激分子CD80 和CD86 也與B 細胞抑制功能相關(guān)。CD80 和CD86 是B7 共刺激受體。它們與靶細胞表面的細胞毒T 淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)或CD28 的相互作用對于Treg 細胞活化相當(dāng)重要［35］。對于通過Treg 細胞的產(chǎn)生和富集而導(dǎo)致的EAE 康復(fù)來說B 細胞表達B7 分子對于Treg 的生成具有重要作用［36］。而B 細胞表達B7 分子也可通過抑制效應(yīng)T細胞增殖而抑制結(jié)腸炎［34］。也有實驗證明在與靶細胞表面受體相互作用時，Breg 細胞可通過上調(diào)Fas 配體(FasL)和程序性死亡配體1(PD-L1)從而直接誘導(dǎo)靶細胞凋亡。LPS 刺激的B 細胞表達FasL 導(dǎo)致Th1 細胞凋亡從而保護NOD 小鼠避免自發(fā)糖尿?。?0］。Lundy 等在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中證明CD5+B 細胞高表達FasL 并通過FasL 介導(dǎo)的直接殺傷作用使得T 細胞凋亡［37］。在雌激素保護EAE 模型中，不僅表達IL-10 的調(diào)節(jié)B 細胞增加，B 細胞表面的PD-L1 也上調(diào)［38］。

3 Breg 分化分子機制

Breg 的分化機制目前還沒有明確。鑒于分泌IL-10 是目前Breg 細胞主要標(biāo)志，以下主要總結(jié)免疫細胞分泌產(chǎn)生IL-10 的分子機制，可能為Breg 分化分子機制研究提供思路。Toll 樣受體2(TLR-2)激動劑可以誘導(dǎo)抗原提呈細胞分泌IL-10［39～42］。TLR 通 過 活 化ERK 調(diào) 節(jié)IL-10 的 表 達［39，43～45］。Shun-ichiro Ota 在2011 ACR/ ARHP 年度科學(xué)會議上報告在CpG 誘導(dǎo)B 細胞產(chǎn)生IL-10 實驗中使用多種信號通路抑制劑，發(fā)現(xiàn)ERK、p38 MAPK、PI3K和STAT3 的抑制劑能顯著降低Breg 的誘導(dǎo)。NFκB1 缺陷巨噬細胞在TLR 刺激后IL-10 表達水平低于對照細胞［46］。B 細胞缺失STIM1 和STIM2 蛋白在BCR 信號刺激后不能產(chǎn)生活化T 細胞核因子(NFAT)從而不能產(chǎn)生分泌IL-10［47］。BAFF 處理B 細胞產(chǎn)生顯著增加的分泌IL-10 B 細胞。

4 Breg 與自身免疫性疾病

效應(yīng)T 細胞和調(diào)節(jié)T 細胞的平衡對于維持免疫的動態(tài)平衡至關(guān)重要，在自身免疫病中Treg 的作用也都被相繼報道。最近，許多研究也發(fā)現(xiàn)Breg 在自身免疫病中起重要作用［48］。

4.1 Breg 與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) Amano 證實在小鼠狼瘡模型中存在有調(diào)節(jié)功能的B 細胞［15］。另外SLE 患者外周血中B10 和B10 前體細胞比正常人要增多［14］。但是，SLE 患者的Breg 在功能上有缺陷，對CD40 的刺激沒有應(yīng)答并產(chǎn)生較少的IL-10 而 且 不 能 抑 制T 細 胞 增 殖［13］。過 繼 轉(zhuǎn) 移CD1dhiCD5+脾臟B 細胞到CD19 缺陷的狼瘡易感小鼠(NZB/W 小鼠)中可以延長小鼠存活時間［49］。過繼轉(zhuǎn)移體外anti-CD40 刺激的T2 B 細胞給NZB/W小鼠可以改善小鼠腎臟疾病，體內(nèi)直接用anti-CD40處理也可以使已發(fā)生的狼瘡逆轉(zhuǎn)［50］。

4.2 Breg 與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA) 有關(guān)人類RA中Breg 的報道比較少，但是和狼瘡患者一樣，RA 患者外周血的B10 和B10 前體細胞都比正常人多［14］。目前，有關(guān)RA 疾病的實驗主要是在CIA 模型鼠上實施。不同研究組發(fā)現(xiàn)分泌IL-10 的B 細胞可以阻止關(guān)節(jié)炎的病情進展［8，9，51］。

4.3 Breg 與多發(fā)性硬化(MS) MS 患者外周血用CD40 刺激后產(chǎn)生的分泌IL-10 的CD27-B 細胞比正常對照少。EAE 是模擬人類MS 疾病的小鼠模型。用B 細胞缺陷小鼠造EAE 模型，該模型鼠不能自愈并發(fā)展成慢性疾病［5］。近幾年的一些研究也證實分泌IL-10 的B 細胞在EAE 模型鼠自愈保護效應(yīng)中起作用［4，21，52］。在EAE 急性期，B 細胞的動態(tài)平衡被改變，調(diào)節(jié)性B 細胞比例明顯減少［53］。

4.4 Breg 與炎性腸病(IBD) TCRα 缺陷小鼠自發(fā)UC 樣慢性腸炎，Mizoguchi 等發(fā)現(xiàn)部分B 細胞與疾病啟動無關(guān)但是可以抑制炎癥［54］。這些B 細胞存在于慢性腸道炎癥過程中，上調(diào)CD1d 的表達并釋放IL-10［6］。過繼轉(zhuǎn)移實驗證實了B 細胞通過釋放IL-10 以及誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T 細胞來實行保護功能［6，34，55］。許多其他學(xué)者的研究也證實B 細胞可以調(diào)節(jié)UC 樣腸炎的炎癥反應(yīng)［26，55，56］。

4.5 Breg 與I 型糖尿病(T1D) NOD 小鼠被人們用來研究T1D 疾病。體外活化的B 細胞可以使NOD 小鼠免于疾病維持耐受［10，57］。在發(fā)病前從小重復(fù)移植BCR 活化的B 細胞可以降低發(fā)病或延遲發(fā)?。?7］。移植體外LPS 刺激的活化B 細胞可以保護NOD 小鼠使其不自發(fā)糖尿?。?0］。

5 小結(jié)與展望

免疫細胞的免疫效應(yīng)與調(diào)節(jié)功能的平衡是維持健康狀態(tài)的重要因素。調(diào)節(jié)B 細胞是新發(fā)現(xiàn)的具有調(diào)節(jié)功能的細胞群。在正常免疫系統(tǒng)中Breg 通過釋放炎癥抑制因子以及誘導(dǎo)靶細胞凋亡來控制效應(yīng)細胞的活化。Breg 調(diào)節(jié)免疫的靶細胞可以是DC或巨噬細胞也可以是T 細胞。它們也可以通過誘導(dǎo)Treg 細胞來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。越來越多的實驗證明Breg 可能在自身免疫性疾病發(fā)生過程中起著重要的作用。目前自身免疫性疾病的治療大多投入到Treg 上，如果直接誘導(dǎo)Breg，再由Breg 間接影響包括Treg 在內(nèi)的很多靶細胞可能治療效果會更好。因此，研究清楚它在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用和機理將為臨床疾病的治療提供一種新的靶點。

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