胰高糖素樣多肽1——老年2型糖尿病治療的新靶點

陳 樹

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，四川 成都 610072)

腸道內(nèi)分泌細胞分泌的激素胰高糖素樣多肽1(GLP－1)(7－36)也稱之為腸促胰島素釋放多肽，從上個世紀30年代發(fā)現(xiàn)以來已經(jīng)知道它是一種胰高糖素原基因編碼的激素，經(jīng)過近80年的研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其數(shù)量和功能的減少和/或損害參與了糖尿病的發(fā)生和發(fā)展［1］。圍繞提升GLP－1的水平及其受體激動劑的藥物已經(jīng)在臨床應用，目前已經(jīng)作為糖尿病控制血糖治療的一個重要靶點，同時看到了可喜的臨床療效。

1 GLP－1的來源

GLP－1主要由腸道空腸和回腸的內(nèi)分泌L細胞所產(chǎn)生，當人體在進食或者含有脂肪、蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物和/或葡萄糖食物進入十二指腸后，就可促使其分泌進入血液。腸道L細胞分泌的GLP－1到達腸毛細血管被吸收而發(fā)揮作用，其代謝分解是由內(nèi)皮細胞的管腔表面表達的DPP－IV(二肽基肽酶)使得N－末端二肽的裂解讓其失去活性。因此，平時只有25%的GLP－1分泌有其完整的形式進入門脈循環(huán)，通過肝臟再滅活40%的剩余活性GLP－1，最后只有10%－15%到達全身循環(huán)和胰腺而發(fā)揮其作用［2］。

GLP－1釋放入血后可以通過與其受體結合，對各組織器官的生理功能發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)的作用。GLP－1受體為G蛋白偶聯(lián)受體，這些受體主要分布于胰腺及胰島的β細胞，同時在腦、腎、肺、心臟及大血管等組織中也有廣泛分布。當其受體激動后，可以產(chǎn)生各種生理的調(diào)節(jié)代謝作用。GLP－1也可以通過激活感覺傳出神經(jīng)元的迷走神經(jīng)結狀神經(jīng)節(jié)，通過刺激神經(jīng)通路反過來又可以激活大腦中的孤束核，由此產(chǎn)生下行沖動從而刺激迷走神經(jīng)的運動神經(jīng)元，發(fā)送脈沖抑制或刺激外周組織，如胃和胰腺上的受體發(fā)揮作用。目前在GLP－1的生物學效應中，研究最主要最深入的還是其降糖及其相關作用［3］。

2 GLP－1對胰島β、α細胞的作用

當前針對GLP－1研究得更多和較深入的是對胰島β細胞的作用，研究發(fā)現(xiàn):GLP－1對于葡萄糖刺激的胰島β細胞胰島素釋放有增強的作用，同時GLP－1還可以增加分泌胰島素的β細胞數(shù)量［4］。目前研究認為GLP－1刺激胰島素的釋放可以通過幾種機制來實現(xiàn)，GLP－1作用于GLP－1受體后，激活腺苷酸環(huán)化酶并產(chǎn)生環(huán)一磷酸腺苷(CAMP)，進一步導致CAMP依賴的第二信使路徑的激活，例如PKA途徑和Epac途徑，這些路徑激活后可以產(chǎn)生葡萄糖刺激的胰島素分泌的短期作用，同時如果有持續(xù)的GLP－1受體激活會增加胰島素的進一步合成以及β細胞增生和新生。這些作用在動物實驗和人胰島β細胞體外培養(yǎng)實驗上均得到了證實［5］。動物模型研究顯示，GLP－1還具有保護β細胞的作用，它可刺激胰島β細胞的增殖和分化，抑制胰島β細胞凋亡，增加胰島β細胞數(shù)量和體積。GLP－1可通過多種機制改善血糖，例如通過促進胰島β細胞的再生和修復，其增加胰島β細胞數(shù)量的作用尤為顯著［6］。近來的研究還發(fā)現(xiàn)，GLP－1對β細胞分泌胰島素作用的機制還有通過對離子通道的調(diào)節(jié)作用，主要是ATP敏感的K+通道，電壓依賴的Ca2+通道，電壓依賴的K+通道以及非選擇性的離子通道的調(diào)節(jié)來發(fā)揮其生理調(diào)節(jié)加強對細胞內(nèi)能量穩(wěn)態(tài)的應答及胞吐作用［7］。由于該作用的生理性特點使得該作用產(chǎn)生的胰島素分泌有血糖濃度依賴性的特點，即只有在血糖水平升高的情況下才發(fā)揮降糖作用，而在血糖水平正常時不會使其進一步降低，因此可以避免發(fā)生嚴重低血糖的危險，從而使得在臨床上的治療避免了藥物治療降糖帶來的低血糖發(fā)作的弊端，所以是一個安全，有效具有生理作用特點的治療2型糖尿病降糖及調(diào)節(jié)β細胞功能和機體能量代謝平衡的治療靶點。同時GLP－1也可以作用于胰島α細胞，對于α細胞分泌的胰高糖素則有抑制其分泌的作用，血糖升高時可以強烈地抑制胰高血糖素的釋放，而血糖降低時則可以增加釋放，因而發(fā)揮α細胞對血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的功能［8］。

3 GLP－1的其他生物學作用

大量研究證實GLP－1還具有許多其他生物學特性及功能，在人體內(nèi)具有多重的重要生理作用，例如，GLP－1可以發(fā)揮降脂、降壓作用，從而對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護作用［9～12］。GLP－1也可以通過多種途徑降低體重，包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空，而減少體重增加帶來的各種臨床不良后果［13］。GLP－1并且作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(特別是下丘腦)，從而使人體產(chǎn)生飽脹感和食欲下降，從而減少能量攝入，同時還具有神經(jīng)保護作用，改善認知與記憶功能［14］。動脈粥樣硬化是重要的心血管危險因素，GLP－1通過多種直接或間接途徑可以減少粥樣斑塊形成。如:GLP－1抑制食欲，延緩胃排空，減少脂類、碳水化合物等攝入。非胃排空依賴性地調(diào)節(jié)腸淋巴流，減少ApoB(載脂蛋白B)－48生成，減少空腹甘油三酯尤其是VLDL(極低密度之蛋白)，減少游離脂肪酸分泌［15］。抑制單核/巨噬細胞的浸潤和泡沫細胞化，抑制TNF－α等炎性介質(zhì)的合成及分泌，GLP－1受體在單核細胞、巨噬細胞上亦有大量表達，GLP－1能減少TNF－α等炎性介質(zhì)的合成及分泌。減少ROS生成，促進NO分泌，減輕局部炎癥，保護內(nèi)皮細胞，減少主動脈、冠脈平滑肌細胞增生［16］。二肽基肽酶(DPP－4)抑制劑其作用是增加生理性的GLP－1水平，一項評估該藥對于多巴酚丁胺負荷試驗中冠心病患者的心臟保護作用的研究，納入了14位需行血運重建以保護左心室功能的冠心病患者，在給予患者100 mg西格列汀或安慰劑后，再使其口服75 g葡萄糖以刺激GLP－1的分泌，分別在靜息狀態(tài)、多巴酚丁胺峰值負荷狀態(tài)及峰值后30分鐘時行多普勒組織成像檢測心肌反應顯示DPP－4抑制劑對于多巴酚丁胺負荷試驗中冠心病患者的心臟起到了保護作用［17］。以上的作用都可以在生理代謝下起到保護血管內(nèi)皮和減少血管硬化及病損的作用。

4 GLP－1與2型糖尿病的關系

1986年，Nauck等發(fā)現(xiàn)，正常人在進餐后GLP－1開始分泌，進而促進胰島素分泌，以減少餐后血糖的波動，而2型糖尿病患者腸促胰素作用則明顯減退，由于其“腸促胰素效應”受損，臨床會表現(xiàn)出進餐后GLP－1濃度升高幅度較正常人有所減小，但GLP－1本身促進胰島素分泌以及降血糖的作用能力并無明顯受損，提示腸促胰素系統(tǒng)異?？赡苁?型糖尿病的發(fā)病機制之一［18］。2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷:①胰腺分泌胰島素不足導致胰島素缺乏;②肝糖輸出增加;③外周組織(包括肌肉和脂肪)和肝臟胰島素抵抗 (葡萄糖攝取減少)。其病理機制主要源于兩種胰島細胞功能缺陷，β細胞生成的胰島素促進葡萄糖進入組織.進行能量代謝及合成，而在2型糖尿病患者中β細胞數(shù)量顯著減少，再加上β細胞功能衰竭導致胰島素缺乏，最終導致高血糖。α細胞產(chǎn)生胰高糖素，胰高糖素水平升高促使肝糖輸出增加，在2型糖尿病患者中，胰高糖素增加以及胰島素分泌減少促進肝糖輸出，導致臨床患者發(fā)生高血糖［19］。大量研究進一步證實，2型糖尿病患者胰島β細胞凋亡增加、數(shù)量減少、功能失調(diào)，導致胰島素分泌減少。而α細胞分泌的胰高糖素水平卻較β細胞生成胰島素比值有明顯的異常，表現(xiàn)在β細胞生成胰島素明顯降低，α細胞分泌的胰高糖素水平在2型糖尿病早期明顯增高，在2型糖尿病的后期其衰竭水平也較β細胞的衰竭水平更慢，使得其血糖水平更易增高［20，21］。對于2型糖尿病胰島功能損傷雙激素作用紊亂對血糖的影響，其α細胞功能紊亂也認為是2型糖尿病患病的病因之一［22］。

5 GLP－1在臨床的應用

2型糖尿病最主要的代謝缺陷是胰島素抵抗和胰島功能受損。胰島功能受損表現(xiàn)為α細胞和β細胞對葡萄糖的敏感性下降，以及β細胞數(shù)目隨時間進行性減少。另一個可能的因素是葡萄糖從胃腸道過度地流入，這些問題可以采用具有明確的作用機制的降糖藥物解決部分血糖的增高。α－糖苷酶抑制劑通過延遲腸道對碳水化合物的吸收減緩葡萄糖的輸入，從而控制過量的餐后血糖。噻唑烷二酮(TZDs)通過提高肝臟和外周組織對胰島素的敏感性，從而增加胰島素介導的葡萄糖利用。二甲雙胍主要通過減少肝糖異生降低血糖水平?；请孱愅ㄟ^關閉β細胞ATP－敏感的K+通道的作用，增加胰島素的釋放，然而體外研究顯示磺脲類的作用不是葡萄糖依賴性的。格列奈類作用與磺脲類似，但它的半衰期短，因此只會對胰島素分泌產(chǎn)生短暫的類似刺激，作用類似于餐后胰島素的早期釋放作用。在人體內(nèi)這些作用特征有可能導致低血糖，因而帶來臨床治療的副作用［23］。GLP－1在2型糖尿病治療中除了能夠發(fā)揮降低血糖的作用外，還具有降低體重、有效避免嚴重低血糖發(fā)作、心血管保護等獨特優(yōu)勢，因而受到醫(yī)學界的廣泛關注并將其作用的特點引入進臨床。它的作用特點已經(jīng)證實可以針對2型糖尿病患者的病變進行治療，由于是葡萄糖濃度依賴的降糖藥因而安全和有效，同時其作用機制針對目前的治療方案無法解決α細胞功能的紊亂(胰高血糖素水平增高)或β細胞數(shù)量減少的病損有其作用，因而受到醫(yī)學界地廣泛關注并被作為2型糖尿病藥物治療的新靶點應用于臨床。

由于GLP－1(7－36)多肽在血中會很快被二基肽酶所分解失效，所以根據(jù)腸促胰素獨特的作用機制，人類已經(jīng)研制出針對GLP－1的作用加強的兩種治療2型糖尿病的方案:一是開發(fā)GLP－1類似物，讓其既保有GLP－1的功效，又能抵抗體內(nèi)酶對其的降解，如GLP－1受體激動劑艾塞那肽，利那魯肽等具有藥理性作用的藥物來增強GLP－1的作用特點;二是開發(fā)二肽基肽酶Ⅳ抑制劑(DPP－Ⅳ抑制劑)，以使其體內(nèi)自身分泌的GLP－1不被大量降解來提高機體內(nèi)生理性的GLP－1濃度，以望更好的糾正2型糖尿病患者存在的GLP－1水平降低而帶來的糖代謝及體重代謝平衡紊亂。

當前在臨床應用的GLP－1受體激動劑有利拉魯肽(諾和力)艾塞那肽(百泌達)，在臨床治療2型糖尿病的患者的療效中的確看到了患者明顯的糖耐量的改善，同時可以改善I相胰島素分泌及平臺期胰島素分泌的反應，同時具有降糖，降體重，降壓，低血糖發(fā)生風險低的多重療效復合終點達標率優(yōu)于與其他各種對照組在疾病早期，單獨應用或者與二甲雙胍聯(lián)合療效優(yōu)于其他對照組可在長達2年的時間中保持療效從而很好的抑制餐后血糖。GLP－1受體激動劑藥物可以高效的降低HbA1c，降低體重，且低血糖風險低。胃腸道反應呈一過性，多為輕中度，臨床證明患者耐受良好［24］。

臨床上市的抑制血漿DPP IV酶的藥物有西格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿格列汀等，由于可以增強內(nèi)源性GLP－1和GIP的活性，最終增強胰β細胞的胰島素分泌，進而降低血糖水平、HbA1c、胰高血糖素分泌和肝糖生成，在臨床研究中顯示了該類藥物在IGT和2型糖尿病患者群的治療有效性，它們既能提高β細胞功能(針對于血糖增高而增加胰島素釋放)，又能調(diào)整α細胞功能(減少不適當?shù)囊雀哐撬蒯尫?，從而降低餐時血糖波動，DPP－4抑制劑既可以增加胰島素的分泌和合成，同時還可抑制胰高糖素水平，減少肝糖輸出，并且具有潛在的改變疾病進程的作用［25］。

GLP－1受體激動劑增強GLP－1的作用在臨床應用中早期會有部分患者有胃腸道副作用，但是可以隨治療時間明顯好轉(zhuǎn)，而DPP IV抑制劑則無此類副作用?？傊擃愃幬镏委?型糖尿病患者均能很好耐受，無低血糖及體重增加，可以改善胰島β、α細胞的功能，增強患者餐后胰高血糖素分泌的作用，降低HbA1c、以及空腹及餐后血糖水平，為2型糖尿病患者的治療提供了新選擇，其在阻止和或延緩2型糖尿病進展中的作用優(yōu)勢將會給臨床醫(yī)生和患者帶來新的治療希望。

6 GLP－1在老年2型糖尿病患者中的應用

人口老齡化是目前糖尿病流行的一個重要原因，我國大約有23%的老年人群(年齡≥65歲)患有糖尿病［25］。老年糖尿病患者常伴有高死亡率、臟器功能下降、住院概率增加，其發(fā)生急性、慢性微血管并發(fā)癥和心血管并發(fā)癥的風險顯著增加。制定適合老年糖尿病人群的干預策略存在困難。由于老年人的藥代動力學(特別是腎臟清除率的下降)及藥效學(對某些藥物敏感性增加)發(fā)生了年齡相關的改變，影響了藥物在體內(nèi)的分布，因此老年人發(fā)生藥物不良事件的風險明顯增加。老年發(fā)病的2型糖尿病的特點是β細胞功能缺陷更為突出，治療重點還應更多關注β細胞功能及充足的胰島素釋放。目前在臨床完成的老年2型糖尿病采用DPP－4抑制劑治療中可以看到能夠明顯降低餐后血糖，并且低血糖的風險很小，耐受性比較好，所以對于老年2型糖尿病患者有很多潛在的獲益［26］。GLP－1激動劑可能導致惡心及體重減輕，對于比較虛弱的老年患者使用起來可能會有問題，注射給藥的方式可能也會增加治療的復雜性，并且這類藥物高昂的價格也是影響臨床應用的一個問題。雖然該類藥物在腎功能不全的情況下比較安全但是仍然注意有些品種需要減量。對老年2型糖尿病的臨床治療經(jīng)驗目前仍然不多，從已經(jīng)發(fā)表的文獻中可以看到其治療作用的安全性及有效性仍然比較好，可以在臨床推薦使用［27］。

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