口腔微生物與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

葛陽 程磊 周學(xué)東

口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 華西口腔醫(yī)院（四川大學(xué)），成都 610041

口腔微生物與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

葛陽 程磊 周學(xué)東

口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 華西口腔醫(yī)院（四川大學(xué)），成都 610041

口腔幽門螺桿菌與胃部腫瘤關(guān)系的研究，引發(fā)了對(duì)口腔微生物與腫瘤之間關(guān)系研究的熱潮。本文從口腔幽門螺桿菌與胃部腫瘤的關(guān)系，口腔微生物群落與口腔鱗狀細(xì)胞癌的關(guān)系，以及人類免疫缺陷病毒感染患者口腔微生物群落與腫瘤的特殊且密切的關(guān)系三個(gè)方面對(duì)口腔微生物群落與腫瘤之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，對(duì)口腔微生物與腫瘤關(guān)系的進(jìn)一步研究提供參考，以實(shí)現(xiàn)通過檢測口腔微生物對(duì)腫瘤患者進(jìn)行早期診斷，甚至輔助治療的目的。

口腔微生物群落； 口腔鱗狀細(xì)胞癌； 人類免疫缺陷病毒； 幽門螺桿菌

定植于口腔的微生物主要包括細(xì)菌、真菌、病毒等，以細(xì)菌為主，是人體最復(fù)雜的微生物群落之一[1]。19世紀(jì)末，研究人員發(fā)現(xiàn)微生物是一些重大疾病的病因，通過控制微生物的感染及傳播，有些疾病的治療取得重大進(jìn)展。研究[2]證實(shí)，20%的癌癥與微生物感染有關(guān)，如幽門螺桿菌與胃腺癌和黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)，EB病毒與Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌有關(guān)。這些研究提示口腔微生物群落與腫瘤之間也可能存在密切關(guān)系。目前已有大量研究對(duì)口腔微生物感染與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系進(jìn)行探討，雖然這些研究還僅限于描述性研究和可能機(jī)制的猜想，但為進(jìn)一步加強(qiáng)機(jī)制層面的研究，并為實(shí)現(xiàn)臨床腫瘤的預(yù)防和治療提供了可能的方向。本文主要介紹研究較多的三個(gè)方面。首先，幽門螺桿菌與胃炎和胃癌的關(guān)系已經(jīng)非常明確，而口腔位于消化道的前端，口腔內(nèi)的幽門螺桿菌感染與胃炎和胃癌的關(guān)系倍受關(guān)注；其次，口腔鱗狀細(xì)胞癌是最常見的口腔腫瘤，它與微生物群落的關(guān)系一直是研究的主要內(nèi)容；再次，人類免疫缺陷病毒（human immunodefi ciency virus，HIV）感染患者的口腔微生物群落有其特殊性，患者本身又是罹患腫瘤的高危人群，二者之間的關(guān)系一直是學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)。

1 口腔中的幽門螺桿菌與胃腫瘤的關(guān)系

1.1 口腔中幽門螺桿菌與胃部幽門螺桿菌感染的關(guān)系

幽門螺桿菌是革蘭陰性，微需氧的螺桿狀細(xì)菌，主要傳播途徑包括糞—口途徑、口—口途徑和胃—口途徑[3]，由此推測，口腔的健康狀況將直接或間接地影響胃部幽門螺桿菌的感染和再感染。幽門螺桿菌在唾液、舌背部生物膜、牙菌斑、口腔潰瘍和口腔腫瘤中都有檢出。Majmudar等[4]從40個(gè)健康人的牙菌斑中全部分離到幽門螺桿菌。幽門螺桿菌在口腔中普遍存在，與胃部的定植情況有關(guān)聯(lián)。臨床研究[5]顯示，97%的志愿者口腔中可以檢測出幽門螺桿菌，26.2%的志愿者患有幽門螺桿菌感染性胃炎。M iyabayashi等[6]發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染性胃炎的系統(tǒng)性抗菌治療效果與口腔中幽門螺桿菌的定植情況有關(guān)?？谇皇怯拈T螺桿菌的重要貯存庫，對(duì)胃部幽門螺桿菌感染有重大影響。

1.2 幽門螺桿菌與胃炎和胃腫瘤的關(guān)系

幽門螺桿菌與慢性胃竇炎和消化性潰瘍有關(guān)，它與胃癌的關(guān)系也非常明確[7]。1994年，世界衛(wèi)生組織基于流行病學(xué)調(diào)查，將幽門螺桿菌定為胃癌的Ⅰ級(jí)致癌因子。幽門螺桿菌可以通過其毒力因子直接調(diào)節(jié)胃上皮細(xì)胞的功能，同時(shí)也可以引起炎癥，間接作用于胃上皮細(xì)胞[8-9]；這兩種方式共同促進(jìn)了胃癌的發(fā)生與發(fā)展。綜上所述，口腔中的幽門螺桿菌對(duì)胃部腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有重要作用。

2 口腔微生物與口腔鱗狀細(xì)胞癌的關(guān)系

口腔鱗狀細(xì)胞癌是口腔最常見的惡性腫瘤，其患病率占口腔癌的80%以上[10]。口腔微生物與口腔鱗狀細(xì)胞癌的關(guān)系一直是相關(guān)研究的重點(diǎn)內(nèi)容。

2.1 口腔鱗狀細(xì)胞癌的口腔微生物群落特征

2.1.1 口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中的微生物群落特征 健康口腔黏膜表面的生物膜中占主導(dǎo)地位的菌群是需氧菌，而口腔鱗狀細(xì)胞癌患者腫瘤表面的生物膜中含有更多的需氧菌和厭氧菌[11-12]。與健康黏膜相比，腫瘤組織的病理變化導(dǎo)致細(xì)菌的定植環(huán)境發(fā)生變化，其微生物群落也相應(yīng)改變。腫瘤壞死組織為微生物的生長代謝提供了大量的營養(yǎng)物質(zhì)；其內(nèi)的潰爛和潛行腔隙中，氧化還原電位降低，利于厭氧菌定植生長；黏膜分泌功能降低和病灶表面不光滑，影響了唾液的清潔作用；這些因素為厭氧菌的定植和生長創(chuàng)造了有利條件[13]。Hooper等[14-15]從口腔鱗狀細(xì)胞癌表面和深部均分離出活菌，表明腫瘤的微生態(tài)環(huán)境有利于細(xì)菌的定植和存活。

與健康黏膜環(huán)境相比，鱗狀細(xì)胞癌組織中定植細(xì)菌的種類和數(shù)量都有較大的改變。Pushalkar等[16]使用16S rRNA、變性梯度凝膠電泳和克隆測序技術(shù)分析臨床鱗狀細(xì)胞癌樣本中細(xì)菌的多樣性，結(jié)果顯示，與腫瘤組織高度相關(guān)的菌種有口炎消化鏈球菌（Peptostreptococcus stomatis）、唾液鏈球菌、格氏鏈球菌、溶血孿生球菌、麻疹孿生球菌、約翰森菌（Johnsonella ignava）、副血鏈球菌Ⅰ型等。口腔鏈球菌屬在鱗狀細(xì)胞癌組織中的定植增加已被大量實(shí)驗(yàn)所證實(shí)[17-18]，同時(shí)厭氧菌普雷沃菌屬、韋榮菌屬、卟啉單胞菌屬和二氧化碳噬纖維菌屬細(xì)菌的數(shù)量也有明顯增加[18]。Krogh等[12]發(fā)現(xiàn)，鱗狀細(xì)胞癌組織表面的韋榮菌屬、梭桿菌屬、卟啉單胞菌屬、放線菌屬、梭菌屬、嗜血菌屬、腸桿菌屬、鏈球菌屬的菌量明顯增加。同時(shí)，口腔鱗狀細(xì)胞癌的深部組織中還存在一些少見細(xì)菌，如黃色植物桿菌（Plantibacter fl avus）、密執(zhí)安棒狀桿菌（Clavibater michiganensis）和棲熱菌（Thermus）等[14-15]。

在這些定植菌中，咽峽炎鏈球菌尤其值得注意。咽峽炎鏈球菌僅存在于牙菌斑中，唾液中無法檢出。Sasaki等[19]發(fā)現(xiàn)，該菌感染在口腔鱗狀細(xì)胞癌患者中發(fā)生率較高，癌變部位檢測出咽峽炎鏈球菌的患者均為口腔鱗狀細(xì)胞癌患者，并且鱗狀細(xì)胞癌區(qū)域咽峽炎鏈球菌的基因型與牙菌斑中的相同。

雖然目前已發(fā)現(xiàn)鱗狀細(xì)胞癌組織中定植的細(xì)菌種類和數(shù)量有其特異性，但對(duì)其機(jī)制和臨床應(yīng)用層面的研究仍有欠缺。進(jìn)一步探討微生物定植在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，研究控制微生物感染對(duì)腫瘤的治療價(jià)值，對(duì)腫瘤的預(yù)防和治療都有積極的意義。

2.1.2 唾液的微生物群落特征 口腔鱗狀細(xì)胞癌患者唾液微生物群落的改變，在腫瘤診斷方面具有重要的價(jià)值。Mager等[20]發(fā)現(xiàn)，口腔鱗狀細(xì)胞癌患者唾液中的牙齦二氧化碳噬纖維菌、產(chǎn)黑色素普雷沃菌、緩癥鏈球菌含量明顯增加，將這3種細(xì)菌作為診斷標(biāo)志物，可以確診約80%的口腔鱗狀細(xì)胞癌；由此可見，這3種菌具有作為口腔鱗狀細(xì)胞癌診斷指標(biāo)的潛在價(jià)值，但是尚需大規(guī)模的臨床研究來驗(yàn)證。鱗狀細(xì)胞癌患者唾液微生物改變的原因目前尚未明確，可能與分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）的分泌改變有關(guān)。研究[13]發(fā)現(xiàn)，口腔癌和口腔黏膜癌前病變患者的唾液sIgA含量明顯減少，分泌速度也低于健康人，可能是激發(fā)口腔感染的有利條件。臨床上唾液取樣容易，如何利用唾液微生物群落的變化特征達(dá)到早期診斷口腔鱗狀細(xì)胞癌的目的，是值得關(guān)注和研究的方向。

2.2 口腔微生物對(duì)口腔鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生的影響

口腔鱗狀細(xì)胞癌是多種因素協(xié)同作用的結(jié)果，目前較明確的危險(xiǎn)因素是吸煙和飲酒，其他的相關(guān)因素包括口腔衛(wèi)生較差，牙周炎，細(xì)菌慢性感染，病毒感染或假絲酵母菌感染等[15]。在這些危險(xiǎn)因素中，口腔微生物占有重要地位。除了微生物本身導(dǎo)致的感染，牙周炎、口腔衛(wèi)生狀況與微生物的關(guān)系不言而喻，即使是吸煙和飲酒也與微生物密切相關(guān)。

2.2.1 口腔微生物和吸煙、飲酒的關(guān)系 吸煙和飲酒是口腔癌的兩大重要危險(xiǎn)因素，值得注意的是，乙醇和煙霧本身沒有致癌作用，二者是在口腔微生物的作用下才轉(zhuǎn)化成強(qiáng)致癌物質(zhì)。乙醇在口腔微生物的作用下轉(zhuǎn)化為乙醛，而乙醛是明確的致突變和致癌物質(zhì)，能干擾DNA的合成和修復(fù)，誘導(dǎo)姐妹染色體互換，產(chǎn)生基因突變，導(dǎo)致細(xì)胞損傷[21]。研究表明，乙醇攝入的頻次和時(shí)間，與口腔鱗狀細(xì)胞癌患病的危險(xiǎn)性呈明顯的劑量—反應(yīng)關(guān)系。此外，參與乙醇代謝酶的基因多型性可部分解釋腫瘤個(gè)體易患性的差異，也可能是個(gè)體乙醇代謝活性高低的原因之一[21]。相似的，口腔微生物可激活煙草中的亞硝基二乙胺[17]，形成致癌物質(zhì)；而且吸煙可導(dǎo)致唾液中乙醛濃度增加[22]，與飲酒之間存在協(xié)同作用[23]。

研究[24]發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸能干擾乙醛相關(guān)的致癌作用，為控制這一危險(xiǎn)因素提供了可能的方案。半胱氨酸能與乙醛結(jié)合形成噻唑烷羧酸復(fù)合物，消除局部的致癌作用。如果在飲酒前用氯己定漱口，減少微生物含量，可以將唾液中乙醛含量降低50%[21]。

2.2.2 口腔微生物及慢性炎癥對(duì)鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生的影響 口腔微生物本身及其代謝產(chǎn)物，包括內(nèi)毒素、蛋白酶、膠原酶、纖維蛋白溶酶、磷脂酶、硫化氫、氨氣、脂肪酸等，對(duì)宿主細(xì)胞均有毒性作用，可以直接誘發(fā)細(xì)胞突變，或間接改變細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)通路，影響細(xì)胞增殖和上皮細(xì)胞的活性[25]?？谇晃⑸锔腥咀钪苯拥奶卣魇且鹇匝装Y，慢性炎癥可以間接激活宿主細(xì)胞，產(chǎn)生過氧化氫、氧自由基、一氧化氮、丙二醛、4-羥基壬烯醛和基質(zhì)金屬蛋白酶等毒力因子，導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷[26]。由自由基引起的DNA損傷是癌癥發(fā)展的主要病理機(jī)制[27]，且細(xì)胞因子的反應(yīng)性變化在癌癥發(fā)展中起重要作用。

Sasaki等[19]發(fā)現(xiàn)，口腔咽峽炎鏈球菌感染可以誘導(dǎo)一氧化氮和環(huán)氧化酶-2合成，增加DNA損傷，促進(jìn)口腔癌發(fā)生。一些細(xì)菌毒素也可以干擾細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。例如，多殺巴斯德菌毒素和大腸桿菌細(xì)胞毒性壞死因子能激活RHO家族的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致環(huán)氧化酶-2的激活，參與腫瘤發(fā)展的多個(gè)階段[28]；也可以通過有絲分裂原激活促分裂素原活化蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路和D1循環(huán)，增加基因突變率，提高細(xì)胞轉(zhuǎn)移和腫瘤發(fā)展的概率[29]。

在眾多的細(xì)胞信號(hào)通路中，Toll樣受體5（Tolllike receptor 5，TLR5）在口腔鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生中的機(jī)制較為明確。免疫系統(tǒng)的多數(shù)細(xì)胞均可表達(dá)TLR5模式識(shí)別受體，它可識(shí)別細(xì)菌的鞭毛蛋白，刺激免疫反應(yīng)。在惡性細(xì)胞中，TLR5不僅可以促進(jìn)炎癥應(yīng)答而且能刺激惡性細(xì)胞的侵襲、遷移以及趨化細(xì)胞因子的分泌，為癌癥的發(fā)展和擴(kuò)散創(chuàng)造條件[30]。Kauppila等[31]檢測了癌變部位TLR5的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與毗鄰的健康上皮相比，癌細(xì)胞中TLR5由基底層鱗狀細(xì)胞表達(dá)，其表達(dá)率明顯增加；通過多元分析發(fā)現(xiàn)，TLR5表達(dá)水平的升高與癌癥發(fā)生率和癌癥相關(guān)的死亡率升高呈明顯的相關(guān)性。

3 HIV感染患者口腔微生物與腫瘤的關(guān)系

3.1 HIV相關(guān)性腫瘤和非HIV相關(guān)性腫瘤

HIV感染是多年來的研究熱點(diǎn)。目前已經(jīng)明確HIV陽性患者是罹患腫瘤的高危人群。HIV相關(guān)性腫瘤有非霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤、侵襲性宮頸癌等[32]，其中卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤都可發(fā)生于口腔。近年來，隨著高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的廣泛應(yīng)用，HIV陽性患者壽命延長，非HIV相關(guān)性腫瘤，如口腔鱗狀細(xì)胞癌的患病率越來越高。2006年的一項(xiàng)研究[33]表明，紐約HIV感染者的第三大非HIV相關(guān)死因即是非HIV相關(guān)性腫瘤，其比例高達(dá)21%。另有研究[34]表明，HIV感染人群的頭頸部癌的發(fā)生率是普通人群的2~3倍。與HIV陰性人群相比，HIV陽性人群口腔癌的平均患病年齡更小，生存率更低[35]。對(duì)HIV感染患者罹患非HIV相關(guān)性腫瘤的研究有重大意義。

非HIV相關(guān)性腫瘤的發(fā)生可能與病毒本身及其免疫缺陷有關(guān)。HIV本身可以直接或間接地誘導(dǎo)惡性腫瘤的發(fā)生。HIV可直接影響細(xì)胞的增殖和生長；也可誘導(dǎo)基因組的整合，激活癌基因；HIV對(duì)某些細(xì)胞因子的表達(dá)有抑制作用；這些因素均可增加癌變的危險(xiǎn)性。HIV感染可以激活慢性B細(xì)胞，抑制宿主免疫系統(tǒng)，使癌癥的危險(xiǎn)性升高[36]。免疫缺陷可導(dǎo)致多種致癌病毒聯(lián)合感染的危險(xiǎn)性增加[37]，如HIV和人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）16、HPV 18的聯(lián)合感染。HPV感染可進(jìn)一步地增加HIV感染患者罹患腫瘤的危險(xiǎn)性。

3.2 口腔微生物對(duì)HIV陽性患者腫瘤發(fā)生的影響

目前關(guān)于HIV陽性患者口腔微生物與腫瘤發(fā)生的關(guān)系并未明確，但HIV陽性患者口腔微生物群落與正常人相比有其特異性，可以推測，這種微生物特異性與其腫瘤高發(fā)性可能存在著某種關(guān)聯(lián)。

3.2.1 口腔假絲酵母菌 口腔假絲酵母菌是口腔常駐菌之一，其感染在健康人群中很少，卻是HIV感染患者最常見的口腔真菌性疾病[38]。研究[39]發(fā)現(xiàn)，HIV患者的假絲酵母菌感染與其口內(nèi)的癌前病變相關(guān)。目前口腔假絲酵母菌感染已被認(rèn)為是HIV患者罹患癌癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[39]。在HIV感染狀態(tài)下，該菌從口腔共生菌轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏【?，其表型改變，黏附性和侵襲性增強(qiáng)[40]，這些改變可能是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的原因之一。雖然假絲酵母菌的致癌機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，但是鑒于HIV陽性患者感染的普遍性，它在HIV相關(guān)性和非相關(guān)性腫瘤中的作用值得重視。

3.2.2 牙周組織的微生物群落 HIV感染患者常發(fā)生少見且嚴(yán)重的牙周感染，如線形紅斑性牙齦炎和壞死性潰瘍性牙周炎，其齦下微生物的組成具有特異性。Paster等[41]發(fā)現(xiàn)，HIV感染患者壞死性潰瘍性牙周炎齦下菌群的微生物與未感染HIV者有許多相似之處，但未檢測到典型的牙周病原體如牙齦卟啉單胞菌。Aas等[42]證實(shí)，HIV陽性患者齦下菌群中，典型的牙周可疑致病菌如齒垢密螺旋體、牙齦卟啉單胞菌和福賽斯坦納菌均低于正常水平，而孿生球菌屬、擬桿菌屬、鏈球菌屬和韋榮菌屬是其主要組成部分。Moore等[43]也發(fā)現(xiàn)，HIV陽性患者齦下菌群中螺旋體和支原體的水平較HIV陰性個(gè)體明顯增加。這些研究表明，HIV陽性患者齦下菌群有其特異性，可能存在未知的特定微生物或是以往認(rèn)為不能引起牙周感染的微生物物種，這種特異性與其腫瘤高發(fā)性有無關(guān)系尚未明確，但已引起廣泛關(guān)注。

Krüger等[44]報(bào)道了4例口腔鱗狀細(xì)胞癌患者伴有慢性牙周炎的HIV患者，其中1例患者除慢性牙周炎這一可能致病因素外，未發(fā)現(xiàn)其他致癌因素，由此推論慢性牙周炎與口腔鱗狀細(xì)胞癌有相關(guān)性。Tezal等[45]發(fā)現(xiàn)，HIV患者的臨床附著喪失與口腔腫瘤和癌前病損有關(guān)，牙周疾病可能是口腔腫瘤的危險(xiǎn)因素；此后的研究[46]證實(shí)，慢性牙周炎病史是HIV患者罹患舌癌的危險(xiǎn)因素。免疫學(xué)研究表明，HIV陽性患者牙齦組織中T細(xì)胞明顯減少[47]，其齦下的局部免疫反應(yīng)也發(fā)生改變，如炎癥介質(zhì)增加，多形核白細(xì)胞聚積等；這些免疫因素的變化同樣是腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素，二者的關(guān)系值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，口腔微生物群落與口腔腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系，對(duì)二者關(guān)系的研究將為今后腫瘤早期預(yù)警和生物診治提供新的方向和理論依據(jù)。

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（本文編輯 吳愛華）

Research progress on the relationship between oral microbial community and tumor

Ge Yang,Cheng Lei,Zhou Xuedong. (State Key Laboratory of Oral Diseases,West China Hospital of Stomatology,Sichuan University,Chengdu610041,China)

Considering the World Health Organization’s classifi cation ofHelicobacter pylorias a defi nite (class Ⅰ) carcinogen, the relationship between oral m icrobial community and tumors is gaining increased interest. This review focused on three relationships between oral m icrobiota and tumors, i.e., between oralHelicobacter pyloriinfection and gastric tumors, between oral m icrobiota and oral squamous cell carcinoma, and between human immunodefi ciency virus and tumors. The aims were to realize the early diagnosis of tumors with oral m icrobiota and support studies on treatment development.

oral microbial community; oral squamous cell carcinoma; human immunodefi ciency virus;Helicobacter pylori

R 780.2

A

10.7518/hxkq.2014.05.023

1000-1182(2014)05-0527-05

2014-01-10；

2014-07-21

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81372889）

葛陽，碩士，E-mail：yamy111@163.com

周學(xué)東，教授，博士，E-mail：zhouxd@scu.edu.cn

·專欄論著·