梔子苷治療腦病的研究進展

靳 蕊 晉志高

(河北聯(lián)合大學中醫(yī)學院 河北唐山 063000;①北京煤炭總醫(yī)院)

梔子為茜科植物梔子Gardenia jasmionides Ellis的干燥成熟果實。其中梔子的主要成分是梔子苷(Jasminoidin)，屬于環(huán)烯醚萜苷類成分，具有抗病原體、抗炎、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、降溫解熱、利膽保肝作用[1]。目前，梔子苷在治療腦部疾病方面的研究越來越多。梔子苷不僅對腦血管疾病本身多個病理環(huán)節(jié)均有不同程度的干預作用，而且還可通過調節(jié)機體免疫系統(tǒng)和機體代謝，改善血腦循環(huán)、促進神經修復，輔助治療腦血管病合并癥，從而提高腦血管疾病的整體療效。

1 改善腦缺血，抗炎作用明顯

目前對腦缺血再灌注損傷機制的研究表明，再灌注損傷后TNF－A產生較早，可能作為腦缺血后激活細胞因子網絡的啟動因子發(fā)揮關鍵性作用。IL－1B表達主要起損傷作用，參與再灌注后的白細胞浸潤和組織損傷，通過刺激內皮細胞表達ICAM－1，使白細胞聚集在缺血腦組織，加重腦缺血損害。因此，拮抗TNF－A、IL－1B和ICAM－1的作用有可能減輕腦損傷的程度，緩解神經系統(tǒng)癥狀[2，3]。目前的研究結果證實，TNF－ A可激活多形核白細胞(PMN)，誘導IL－1B等多種細胞因子釋放，促進白細胞－內皮細胞黏附，加重炎性反應;TNF－A損傷毛細血管內皮細胞，增加毛細血管通透性，破壞血腦屏障，加重外周白細胞浸潤及腦水腫，在腦缺血再灌注后的組織損傷中起重要作用。所以，抑制其生物作用可能減輕再灌注損傷，保護神經元[4]。

中醫(yī)藥在臨床治療腦缺血方面有著很大的優(yōu)勢，臨床常用方藥有清開靈、安宮牛黃丸等，廣泛應用于中風急性期的治療。李傳云等[5]研究發(fā)現(xiàn)清開靈注射液中梔子提取物能改善大鼠缺血再灌注損傷后神經功能缺損癥狀。張娜等[6]研究發(fā)現(xiàn)梔子苷與膽酸合用可顯著降低TNF－A和ICAM－1，明顯優(yōu)于單獨使用一種成分。梔子苷和膽酸同時以較高透過率通過血腦屏障，發(fā)揮抗炎作用，成為重要的阻止腦中風病理級聯(lián)反應作用的一個環(huán)節(jié)。高永紅等[7]研究了清開靈有效組分對大鼠腦微血管內皮細胞缺血再灌注損傷炎癥反應的影響，結果顯示，梔子苷對正常內皮細胞無明顯作用，對缺血再灌注損傷的血管內皮細胞有明顯的降低細胞死亡率的作用，可降低培養(yǎng)上清液NO含量，降低黏附分子(ICAM－1，VCAM－1)的表達，對MMP－9無明顯作用[8]。

2 抗氧化，影響自由基自由基是人體防御系統(tǒng)中不可缺少的部分，人體內代謝產生自由基不僅會引起衰老，還會引發(fā)一系列退行性疾病[9]。氧自由基(OFR)可與生物膜上不飽和脂肪酸反應，形成脂質過氧化物，破壞膜結構;或引起Ca2+超載;或造成細胞成分之間的交聯(lián)，使神經元喪失功能。氧化應激反應(oxidative stress reaction)即自由基生成與抗氧化保護作用之間的失衡，可能是心血管疾病的一個重要發(fā)病機制。

在腦血管疾病的發(fā)生中由于供血供氧不足導致氧自由基攻擊的目標包括細胞膜脂質中的不飽和脂肪酸、膜蛋白和DNA，使它們失去正常的生物結構和功能，引起細胞功能障礙和能量障礙，進而引發(fā)一系列的病理事件[10]。張小燕等[11]的研究顯示梔子苷可上調腦缺血后谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione perox idase，GSH－px)的表達，表明梔子苷可提高病理狀態(tài)下機體GSH－px活性，而GSH－px是一種抗氧化酶，也是腦組織自由基反應的重要生化指標，其可清除氧自由基對細胞的損傷。方青等[12]研究黃連解毒湯能夠改善老年癡呆大鼠模型學習記憶能力，其中黃連解毒湯的有效成分是梔子苷、黃芩苷和小檗堿，對大鼠皮層神經元具有保護作用[13]，減輕腦組織脂質過氧化損傷產生的能量代謝障礙。高永紅等[14]研究梔子苷能夠透過血腦屏障，為其治療腦部疾病提供了保障。同時徐麗榮等[15]研究梔子苷是一種能夠影響自由基代謝的抗氧化劑，其抑制缺血后炎癥因子和粘附分子的表達，和文獻[16～18]中說梔子苷對抗自由基和Ca2+超載，改善受損神經元及其受損記憶功能相一致。

3 抑制內皮細胞損傷

正常情況下，血管內皮細胞通過對活性物質內皮素(ET－1)、血栓A2(TXA2)、前列環(huán)素(PGI2)等的合成、釋放、轉化滅活來保持它們在血液中一定的濃度比，從而維持腦微血管的正常舒縮。急性腦缺血時，機體內TXA2，PGI2，ET－1含量發(fā)生明顯變化，這種變化反應于腦微血管，使腦微血管攣縮，血管內皮受損，進一步加重缺血后腦損傷。高永紅等[19]用體外模擬大鼠腦微血管缺血再灌注損傷，結果表明梔子苷可以有效地保護大鼠腦微血管，抑制內皮細胞損傷，提高細胞生存活性，減輕缺血再灌注造成的損傷。丁嵩濤等[20]研究發(fā)現(xiàn)，梔子苷能夠明顯提高細胞活性，減少H2O2誘導的細胞凋亡率，并顯示出較強的抗凋亡作用及促進受損血管內皮細胞增殖。Yamazaki M等[18]研究發(fā)現(xiàn)，梔子苷可以通過抑制Ca2+載體保護神經細胞，對缺血性腦損傷有保護作用。

4 其他作用

4.1 神經保護作用 一些文獻[21，22]從梔子苷的水解產物進行分析，研究發(fā)現(xiàn)梔子苷的水解產物京尼平具有抑制活化小神經膠質細胞產生的各種細胞毒性成分活性。鐘相根等[23]發(fā)現(xiàn)梔子苷作為清開靈中的有效成分，同黃芩苷相配伍藥效優(yōu)于單一分組，對于急性缺血大鼠皮層神經元、毛細血管、內皮細胞、神經

膠質細胞超微結構有良好的保護作用，并且可以減輕腦缺血后的梗死面積。

4.2 抑制NF－/IκB通路和細胞黏附分子產生 體外細胞培養(yǎng)實驗顯示，高糖培養(yǎng)基可促進上皮細胞生成細胞粘附分子(CAMs)會對人體血管造成損失，轉錄因子核因子－κB(NF－κB)對CAMs的表達有著重要的影響。Wang等[24]研究表明，梔子苷可通過下調NF－κB/IκB信號通路的活性，減少VCAM－1和內皮選擇素的生成，降低CAMs對血管的黏附作用，從而有助于緩解高糖引起的血管損傷，對臨床上治療糖尿病造成的血管損傷有潛在的應用價值。

4.3 焦慮作用 Toriizuka K[25]方 Kamishoyoson中梔子苷可以依賴性的延長大鼠群體接觸時間，具有抗焦慮活性。

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