蛛網(wǎng)膜下腔出血后認(rèn)知功能損害的研究進(jìn)展

陳 揚 付愛軍

(河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 河北唐山 063000)

蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是神經(jīng)外科常見疾病之一，年發(fā)病率約為10/100 000，具有病死率高、致殘率高等特點。顱內(nèi)動脈瘤破裂以及顱內(nèi)動脈畸形破裂為SAH最常見的原因，約占80%，又稱為自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血[1]。腦血管痙攣(cerebral vasospasm CVS)是SAH后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，多在出血后一周出現(xiàn)?；颊叨嘤袝簳r性局灶體征，進(jìn)行性意識障礙，腦膜刺激征明顯，腦血管造影顯示痙攣腦血管變細(xì)。其主要危害是導(dǎo)致腦缺血和缺氧性損害，但目前對CVS機(jī)制及導(dǎo)致腦損害的機(jī)制尚不十分清楚[2]。過去認(rèn)為，缺血性腦損傷細(xì)胞死亡主要是壞死，近年來研究證明，腦缺血與細(xì)胞凋亡之間存在著密切的關(guān)系[3]。

學(xué)習(xí)記憶是腦高級功能之一，而海馬是與記憶有關(guān)的重要腦區(qū)。海馬CAl區(qū)與學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)，突觸是神經(jīng)信息傳遞的關(guān)鍵部位，海馬神經(jīng)元與突觸結(jié)構(gòu)和功能的完整性是維持學(xué)習(xí)記憶的前提，海馬損傷主要表現(xiàn)在海馬內(nèi)部各個區(qū)如CAl區(qū)、CA3區(qū)、齒狀回等的細(xì)胞丟失，突觸傳遞的興奮性與抑制性改變，從而引起認(rèn)知功能改變。由于海馬CAl區(qū)神經(jīng)元對缺血具有選擇性敏感，短暫性腦缺血即可導(dǎo)致該區(qū)神經(jīng)元的遲發(fā)性死亡，所以海馬成為缺血性腦損傷研究的一個典型的腦區(qū)[4]。

1 海馬組織與認(rèn)知功能

海馬組織是腦內(nèi)最容易受損害的部位之一，外傷、缺血甚至持續(xù)過度緊張均可導(dǎo)致其損害。相關(guān)動物實驗顯示，SAH引起短時間血管痙攣，一般持續(xù)1～3d。雖然癥狀不是十分嚴(yán)重，但仍可能導(dǎo)致海馬區(qū)不完全缺血，從而導(dǎo)致海馬區(qū)結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生改變，出現(xiàn)相關(guān)的認(rèn)知功能損害[5]。有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，SAH后如果腦血流量下降30%，可導(dǎo)致海馬區(qū)遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡，而不引起齒狀回神經(jīng)細(xì)胞死亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SAH可抑制興奮性氨基酸受體表達(dá)，該反應(yīng)對神經(jīng)細(xì)胞有明顯保護(hù)作用，但不能阻止海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞損害[6]。Szyndler等報道海馬區(qū)興奮性氨基酸的濃度下降與認(rèn)知功能損害有關(guān)，SAH后血管痙攣引起腦缺血興奮性氨基酸大量釋放在海馬區(qū)積聚，引起的應(yīng)急反應(yīng)也可引起海馬區(qū)興奮性氨基酸濃度增高，引起海馬神經(jīng)細(xì)胞損害[7，8]。

2 突觸與學(xué)習(xí)記憶

突觸可塑性是突觸對內(nèi)外環(huán)境變化作出反應(yīng)的能力，是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)[9]。突觸素影響突觸可塑性的觀點，已為大多數(shù)學(xué)者所接受。突觸素一方面通過對突觸結(jié)構(gòu)的影響，另一方面通過其磷酸化作用調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而在突觸可塑性中起一定作用。但是Spillance等[10]采用突觸素基因敲除的小鼠卻發(fā)現(xiàn)，突觸素對于海馬兩種不同形式的長時程增強(qiáng)(Long－time potention，LTP)的誘導(dǎo)或表達(dá)和由蛋白激酶激活而引起的神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增加都不是必需的，認(rèn)為突觸素并不是長時程增強(qiáng)的必需成分，而LTP介導(dǎo)了突觸可塑性的發(fā)生，與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)。Rosahl等[11]研究也認(rèn)為突觸素并不是神經(jīng)突起長出、突觸發(fā)生和突觸囊泡交換所必需的。多種影響學(xué)習(xí)記憶功能的因素可能與突觸素及其磷酸化水平的改變密切相關(guān)。但突觸素作用的機(jī)制仍存在一些爭議，有待進(jìn)一步深入研究。

3 SAH后的認(rèn)知損害

有研究證實，腦結(jié)構(gòu)損壞與認(rèn)知功能的改變密切相關(guān)。SAH后，血液及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致了顱內(nèi)產(chǎn)生一系列病理生理變化，包括腦血流量的減少，血－腦屏障破壞，腦水腫及顱內(nèi)壓升高，血管自動調(diào)節(jié)功能失調(diào)，相關(guān)區(qū)域的腦代謝功能降低，對腦功能造成了局部或廣泛的損害[12]。無并發(fā)癥的SAH腦損害原因可能類似于輕度閉合性顱腦外傷，是彌漫性腦損害。這類患者往往沒有總體智力及半球功能的損害，而在臨床上多出現(xiàn)注意力、記憶力等方面損害[13]。但也有相關(guān)研究認(rèn)為，顱底穿支動脈血供障礙及局部腦缺血是引起認(rèn)知損害的可能原因[14]。

SAH后認(rèn)知功能損害的發(fā)生率及表現(xiàn)形式在不同的研究中差異較大。一些研究認(rèn)為無并發(fā)癥的SAH認(rèn)知損害發(fā)生率低甚至無損害，而另外一些研究則發(fā)現(xiàn)有較明顯損害。在多數(shù)研究中，SAH患者的認(rèn)知損害集中在認(rèn)知速度，注意力及記憶力方面。有文獻(xiàn)報道，因測驗方法的不同，認(rèn)知損害的發(fā)生率在7%～62%。在SAH早期行動脈瘤手術(shù)患者中，有54%存在3～4項認(rèn)知功能損害[15]。另在 Mavaddat等[16]研究的47例患者中有17%無認(rèn)知損害，43%有1項損害，40%有2或3項損害。Ogden等[17]觀察到SAH患者在動脈瘤手術(shù)后1～7年仍有30%～55%遺留有明顯的認(rèn)知功能缺陷。

SAH后腦灌注壓降低對SAH預(yù)后的影響直到最近才被認(rèn)識。顱內(nèi)動脈瘤破裂急性期顱內(nèi)血流停滯，伴發(fā)短暫的急性全腦缺血等致命性損傷[18]。病情進(jìn)展將會發(fā)生由血腦屏障破壞而導(dǎo)致的繼發(fā)性缺血性損傷，進(jìn)而發(fā)展成為廣泛的腦水腫或遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞凋亡，腦水腫又會進(jìn)一步引起顱內(nèi)壓升高和腦血流減少[19]。血腦屏障破壞的機(jī)制仍然不明，可能與細(xì)胞凋亡對大腦和顱內(nèi)動脈的影響有關(guān)。

4 SAH后細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡(apotosis)是一種細(xì)胞主動性程序性死亡模式。近期的研究表明腦血管疾病特別是缺血性腦血管疾病的病理損傷程度與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。SAH后CVS的發(fā)生也與細(xì)胞凋亡有關(guān)。Park等于2004年通過大鼠SAH模型檢測了CVS與細(xì)胞凋亡的關(guān)系[20]，實驗結(jié)果表明SAH后CVS過程中確實有細(xì)胞凋亡的發(fā)生，細(xì)胞凋亡的程度以受累的血管內(nèi)皮細(xì)胞為最重，其次是某些下丘腦神經(jīng)元細(xì)胞，大腦皮層受累最輕。由此可見痙攣血管壁組織細(xì)胞的凋亡在CVS形成的機(jī)制中有重要的作用。CVS程度影響腦動脈組織學(xué)變化的程度和范圍。CVS明顯者出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和彈力膜皺褶，外膜出現(xiàn)明顯炎性反應(yīng)。重度痙攣時可發(fā)生血管平滑肌退變和壞死[21]。光鏡下可見:內(nèi)膜微血栓形成，內(nèi)膜皺縮，細(xì)胞間連接開放，內(nèi)彈力膜斷裂。中層因纖維化而增厚，膠原水平和纖維蛋白原增加，也可見增殖的平滑肌細(xì)胞，部分平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)壞死的早期征象。外膜組織結(jié)構(gòu)疏松，主要表現(xiàn)為炎性細(xì)胞浸潤。電鏡下改變?yōu)?，?nèi)皮細(xì)胞腫脹、核變圓、胞漿內(nèi)出現(xiàn)空泡，且胞漿的電子密度下降，內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接部分喪失，基底膜增厚、密度不勻，細(xì)胞與基底膜之間分離。內(nèi)彈力膜疏松、厚薄不勻，彈力膜內(nèi)可出現(xiàn)斷裂，從而形成不規(guī)則空隙。中膜變化在近腔側(cè)較為明顯，平滑肌細(xì)胞變形，電子密度增高，核周出現(xiàn)小空泡，細(xì)胞器未有明顯變化或退變，細(xì)胞內(nèi)吞飲小泡數(shù)目減少，細(xì)胞間隙增寬。嚴(yán)重痙攣的腦動脈可見平滑肌細(xì)胞廣泛變性、壞死，核固縮和大量的空泡出現(xiàn)。

5 SAH后腦積水對認(rèn)知的影響

腦積水是SAH后常見并發(fā)癥之一，急性腦積水發(fā)生率為20%～30%[22]，亞急性和慢性腦積水為6%～67%。腦積水對患者的預(yù)后有直接的影響，可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能缺陷和神經(jīng)功能損害，加速病情進(jìn)展。由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)無特異性，SAH后腦積水的早期發(fā)現(xiàn)較為困難，而延誤治療常導(dǎo)致患者預(yù)后不良。在腦積水發(fā)病的早期，皮質(zhì)的病理改變主要發(fā)生于神經(jīng)元的突起。而在腦積水慢性階段，則表現(xiàn)為神經(jīng)元細(xì)胞結(jié)構(gòu)的進(jìn)行性破壞。臨床上對腦積水患者的活檢標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞空泡樣變且伴有細(xì)胞數(shù)量的減少[23]。

綜上所述，認(rèn)知功能損害是蛛網(wǎng)膜下腔出血患者常見后遺癥之一，即使是輕癥患者也可能出現(xiàn)認(rèn)知功能損害。認(rèn)知損害的相關(guān)發(fā)病機(jī)制及病理變化仍未完全清楚。Bell[24]在研究青年、老年和Alzheimer病患者的腦海馬微血管密度時發(fā)現(xiàn)，海馬結(jié)構(gòu)的微血管直徑，隨著年齡的增長，微動脈和毛細(xì)血管口徑也明顯增加;當(dāng)毛細(xì)血管密度減小時，微動脈密度反而增加。管徑和密度的大小分別在不同程度上反映了循環(huán)血液同細(xì)胞間的交換面積，進(jìn)同時也反映出腦局部的血管密度。微血管直徑、單位腦體積內(nèi)的血管總長度和表面積，在維持腦組織中的氧擴(kuò)散和新陳代謝方面是3個極為重要的形態(tài)學(xué)參數(shù)[25]。但是在SAH后海馬區(qū)微血管密度的變化與認(rèn)知的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。

[1]Broderick JP，Brott TG，Duldner JE，et al.Initial and recurrent bleeding are the major causes of death following subarachnoid hemorrhage[J].Stroke，1994，25(7):1342

[2]Bederson JB，Germano M，Guarino L.Cortical blood flow an cerebral perfusion in a new noncraniotomy model of subarachnoid hemorrhage[J].Stroke，1995，26(6):1086

[3]Chamiaut－ Marlange C，Margail I，Represa I，et al.Apoptosis and necrosis after focal ischemia:in situ DNA fragmentation analysis[J].J Cereb Blood Flow Metab，1996，16(2):186

[4]White BC，Grossman LT，O’Neil BJ，et al.Global brain ischemia and reperfusion[J].Ann Emerg Med，1996，27(5):588

[5]Lin C，Calisaneller T，Ukita N，Dumont AS，Kassell NF，Lee KS.A murine model of subarachnoid hemorrhage－induced cerebral vasospasm[J].J Neurosc Meth，2003，123(1):89

[6]Bendel O，Prunell G，Stenqvist A，et al.Experimental subarachnoid hemorrhage induces changes in the levels of hippocampal NMDA receptor subunit Mrna[J].Brain Res Mol Brain Res，2005，137(1 －2):119

[7]Szyndler J，Piechal A，Blecharz－Klin K，et al.Effect of kindled seizures on rat behavior in water Morris maze test and amino acid concentrations in brain stuctures[J].Pharmacol Rep，2006，58(1):75

[8]張法永，毛仁玲，陳銜城.蛛網(wǎng)膜下腔出血誘導(dǎo)小鼠長期認(rèn)知功能損害[J].臨床神經(jīng)外科雜志，2010，7(4)，183

[9]朱長庚.神經(jīng)解剖學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2002.202－204

[10]Spillance DM，Roshal TW，Sudhof TC，et al，Long－ term potentiation in mice lacking synapsins[J].Neuropharmacology，1995，34(11):1573－1579

[11]Roshal TW，Spillance D，Missler M，et al.Essential functions of synapsins I and II in synaptic vesicle regulation[J].Nature1995，375(6531):488－493

[12]Hutter BO，Gilsbach JM.Which neuropsychological deficits are hidden behind a good outcome(Glascow=I)after ameurysmal subarachnoid hemirrhoge[J].1993，33(6):999

[13]Mavaddat N，Sahakian BJ，Hutchinson PJ，et al.Cognition and adjustment following late and early surgery for ruptured aneurysms[J].Neurosurgery，1997，41:25

[14]Germano A，Caruso G，Caffo M，et al.Does subarachnoid blood extravasation per se induse long－term neuropsychological and cognitive alterations[J].Acta Neurochir(Wien)，1998，140(8):805

[15]Hutter BO，Gilsbach JM.Which neuropsychological deficits are hidden behind a good outcome(Glascow=1)after aneurysnal subarachoid hemorrhage[J].Neurosurgery，1993，33(6):999

[16]Mavaddat N，Sahakian BJ，Hutchinson PJ，et al.Cognition following subarachoid hemorrhage from anterior communicating artery aneurysm:relation to timing of surgery[J].J Neurosurg，1999，91(3):402

[17]Ogden J，Utley T，Mee EW.Neurological and psychological outcome4 to7 years after subarachnoid hemorrhage[J].Neurosurgery，1997，41(1):25

[18]Cahill WJ，Calvert JW，Zhang JH.Mechanisms of early brain injury after subarachnoid hemorrhage[J].J Cereb Blood Flow Metab，2006，26(11):1341－1353

[19]Chen B，F(xiàn)riedman B，Cheng Q，et al.Severe blood－brain barrier disruption and surrounding tissue injury[J].Stroke，2009，40(12):e666－e674

[20]Park S，Yamaguctli M，Zhou C.Neurovascular protection reduces early brain injury after subarachnoid hemorrhage[J].Stoke，2004，35:2412

[21]沈建康，劉承基，史繼新，等.實驗性蛛網(wǎng)膜下腔出血的研究[J].中華神經(jīng)外科雜志，1987，3(2):87

[22]Demirgil BT，Tugcu B，Postalci L，et al.Factors leading to hydrocephalus after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Minim Invasive Neurosurg，2003，46(6):56

[23]Klinge P，Muhlendyck A ，Lee S，et al.Temporal and regional profile of neuronal and glial cellular injury after induction of kaolin hydrocephalus[J].Acta Neurochir Suppl，2002，81:275

[24]Bell MA，Ball MJ.Morphometric comparison of hippocampal microvasculature in ageing and demented people:Diameters and densities[J].Acta Neuropathol(Berl)，1981，53(4):299 －318

[25]王有偉，宮 瑾，王 欣，等.成人海馬結(jié)構(gòu)微血管密度的形態(tài)計量學(xué)研究[J].解剖學(xué)報，1995，26(3)，235