白藜蘆醇在大鼠急危重癥胰腺炎并發(fā)多器官損傷中的作用

急危重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是胰腺炎的一種特殊類(lèi)型，除具有局部的病理?yè)p傷外，常伴有明顯的全身炎癥反應(yīng)，甚至多臟器功能衰竭(MODS)，病死率極高。黃建勇等人認(rèn)為，SAP發(fā)生時(shí)，病損的胰腺組織可作為抗原或炎癥刺激物，激活巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子進(jìn)而發(fā)生炎癥介質(zhì)的瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致全身病理生理改變，病情危重，發(fā)展迅速，嚴(yán)重威脅患者的生命[1]。因急危重癥胰腺炎常并發(fā)多器官功能障礙，官來(lái)順的報(bào)道中曾指出，在其調(diào)查的103例急危重癥胰腺炎患者中，胰外損害者眾多，如呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，其中以呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)并發(fā)癥最為常見(jiàn)，其次為應(yīng)激性消化道出血和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[2]。在這其中，又以肺臟、肝臟、腦及腸道等常見(jiàn)器官損害最為多見(jiàn)，而且對(duì)這些器官損害的研究也相對(duì)較多。迄今為止，推測(cè)SAP并發(fā)的多器官功能障礙的原因眾多，但具體機(jī)制尚不明確。

白藜蘆醇是一種來(lái)源于植物的多酚類(lèi)植物抗毒素，尤其在葡萄的果皮和種子中含量較多。大量研究表明，其具有眾多的生物學(xué)及藥理學(xué)活性，包括抗炎、抗氧化、防止化學(xué)性損傷及抑制血小板聚集等[3]。鑒于它有如此之多的藥理學(xué)特性且很容易被提取，因此，在許多疾病的治療中，白藜蘆醇開(kāi)始受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注。本文就白藜蘆醇在急危重癥胰腺炎并發(fā)的常見(jiàn)器官損傷中的作用及其相關(guān)機(jī)制做一簡(jiǎn)述。

1 白藜蘆醇在大鼠急危重癥胰腺炎肺損傷中的作用

急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一種外科常見(jiàn)疾病，發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，早期致死原因是多器官功能衰竭和急性呼吸窘迫綜合征，其中95%的致死患者存在著肺水腫與肺瘀血的表現(xiàn)，因此減輕肺臟的損傷是減少急危重癥胰腺炎死亡率的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。目前，發(fā)病機(jī)理中炎性因子和白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞相互作用學(xué)說(shuō)受到廣泛關(guān)注。任雷等人證實(shí)，在SAP肺損傷中，白藜蘆醇可通過(guò)降低肺臟毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞選擇性表達(dá)，使白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附減少，炎性細(xì)胞局部浸潤(rùn)減少，從而達(dá)到治療胰腺炎肺損傷的目的[4]。隨著細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)上升到一個(gè)新階段。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡及鈣超載也參與其中。王錚等人曾指出，在SAP并發(fā)急性肺損傷時(shí)，白藜蘆醇能夠通過(guò)降低iNOS，PECAM－1，TGF－β1含量，從而減少白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞黏附并及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，從而發(fā)揮治療作用[5]。Sha H在他的一項(xiàng)研究中提到，白藜蘆醇通過(guò)降低Caspase－3，Bax及細(xì)胞色素c，升高Bcl－2的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞凋亡發(fā)揮肺臟保護(hù)作用[6]。Meng Y等還從微循環(huán)的角度闡明了白藜蘆醇的作用，其認(rèn)為白藜蘆醇能夠減少白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，降低血粘度，提高血流量，穩(wěn)定紅細(xì)胞等，從而改善肺微循環(huán)，發(fā)揮對(duì)肺的保護(hù)作用[7]。但Yubero S等人的最近研究表明，在SAP的發(fā)生過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)，肺組織的原位炎癥因子而并不是血循環(huán)中的炎癥介質(zhì)是導(dǎo)致白細(xì)胞聚集的主要因素[8]。因此推斷，盡管研究中發(fā)現(xiàn)許多藥物(白藜蘆醇)都能夠抑制胰腺炎中的一些化學(xué)分子及粘附分子等的表達(dá)，但可能并不能阻止白細(xì)胞的滲出，而其又在SAP導(dǎo)致的肺損傷中起主導(dǎo)作用，所以我們需要做更深一步的研究，為發(fā)現(xiàn)更為有效的治療藥物提供理論依據(jù)。

2 白藜蘆醇在大鼠急危重癥胰腺炎肝損傷中的作用

Rindernecht 認(rèn)為過(guò)度激活的炎癥介質(zhì)如TNF、IL－6等是SAP并發(fā)多器官功能損傷的關(guān)鍵因素[9]。作為胰腺血液回流的第一站，肝臟是受來(lái)自胰腺激活的細(xì)胞因子攻擊的首要靶器官，同時(shí)，受到刺激的肝臟本身又釋放大量炎癥介質(zhì)。肝臟功能受損以后，不能及時(shí)有效清除來(lái)自腸道的內(nèi)毒素，從而進(jìn)一步刺激大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放 形成所謂瀑布樣連鎖反應(yīng) 最終誘發(fā)多器官功能損傷。Sha H等認(rèn)為，白藜蘆醇在治療大鼠SAP過(guò)程中具有較明顯改善肝臟損傷程度的作用。下調(diào)Bax、Caspase－3基因和上調(diào)Bcl－2基因，減少細(xì)胞色素－c的釋放，從而抑制肝臟細(xì)胞凋亡可能是其作用機(jī)制之一[10]。De Salvia等的研究表明，白藜蘆醇在一定范圍內(nèi)對(duì)SAP所致的大鼠肝細(xì)胞氧化損傷有明顯的抗氧自由基作用。提高肝細(xì)胞中SOD(超氧化物歧化酶)和谷胱苷肽過(guò)氧化物酶活性，減少谷胱苷肽的消耗，降低MDA(丙二醛)含量，從而減輕肝細(xì)胞的損害[11]。

3 白藜蘆醇在大鼠急危重癥胰腺炎腦損傷中的作用

重癥急性胰腺炎時(shí)腦損害又名胰性腦病或酶性腦，迄今為止，報(bào)導(dǎo)不多。最早提出胰性腦病的Rotherlch通過(guò)尸體解剖，首次證實(shí)了重癥胰腺炎時(shí)腦損害患者的腦組織有彌漫性出血點(diǎn)，出血，脫髓鞘病變。SAP腦損傷的發(fā)病機(jī)制至今仍不是很清楚。目前，認(rèn)為它是一個(gè)多因素作用的結(jié)果。包括胰酶自身激活、炎癥因子和氧自由基過(guò)度釋放、血流動(dòng)力學(xué)改變和微循環(huán)障礙、ET－1/NO比例失調(diào)、低氧血癥、細(xì)菌感染、水電解質(zhì)紊亂和維生素B1等綜合性因素[12]。不管導(dǎo)致腦損傷的起始因素是什么，SAP過(guò)程中血腦屏障破壞導(dǎo)致腦血管通透性增加是引起腦損傷的基本環(huán)節(jié)。

Zo－1是于1986年首次被報(bào)道的細(xì)胞間緊密連接蛋白。近年來(lái)，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)Zo－1不僅構(gòu)成血管屏障，而且參與了血管內(nèi)外的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、保持上皮極性、參與細(xì)胞分化與增殖、參與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移等重要病理生理過(guò)程[13]。Zo－1通常被看作是細(xì)胞骨架和血管屏障功能的標(biāo)志物。有研究表明，白藜蘆醇在治療大鼠SAP過(guò)程中具有較明顯改善腦損傷程度的作用。抑制Zo－1降解，從而維持血腦屏障完整性可能是其作用機(jī)制之一。

Jha RK也認(rèn)為Zo－1的降解與腦損傷存在一定相關(guān)性，減輕Zo－1的降解，就可以減輕腦損傷的程度。Myelin basic protein(MBP)可以作為SAP并發(fā)腦損傷是的標(biāo)志物。另外，他還認(rèn)為上調(diào)bcl－2，下調(diào)bax及caspase－3也參與到白藜蘆醇對(duì)SAP腦損傷的保護(hù)作用中[14]。

4 白藜蘆醇在大鼠急危重癥胰腺炎腸屏障損傷中的作用

腸道屏障，是指腸道能防止腸腔內(nèi)的有害物質(zhì)如細(xì)菌和毒素穿過(guò)腸黏膜進(jìn)入體內(nèi)其他組織器官和血液循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能的總和，包括機(jī)械屏障、免疫屏障、生物屏障和化學(xué)屏障。研究表明，黏附分子在SAP并發(fā)的腸屏障損傷中發(fā)揮重要作用，其在介導(dǎo)白細(xì)胞的黏附過(guò)程中起著重要角色，其中最主要的是ICAM－1和VCAM－1。它們?cè)陟o息的內(nèi)皮細(xì)胞上呈低表達(dá)或不表達(dá)，但當(dāng)腸道發(fā)生缺血－再灌注時(shí)，回腸間質(zhì)固有層內(nèi)小血管內(nèi)皮細(xì)胞上的ICAM－1和VCAM－1在微循環(huán)中TNF、白介素等炎癥因子的刺激下表達(dá)上調(diào)，從而介導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。中性粒細(xì)胞通過(guò)呼吸爆發(fā)和脫顆粒作用產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，可直接造成腸黏膜上皮細(xì)胞損害。

Tian R等人的研究發(fā)現(xiàn)，SOD具有催化氧自由基的岐化作用。在病理情況下，氧自由基的產(chǎn)生超過(guò)了組織的清除能力，能使脂質(zhì)過(guò)氧化。通過(guò)對(duì)腸黏膜SOD活性測(cè)定，可反應(yīng)腸黏膜清除氧自由基的能力[15]。MDA為病理情況下過(guò)剩的氧自由基攻擊生物膜中的多種不飽和脂肪酸，引起脂質(zhì)過(guò)氧化的降解產(chǎn)物，測(cè)定組織中的MDA的含量，可以間接和可靠的反映組織脂質(zhì)過(guò)氧化的程度。

有研究表明，白藜蘆醇不僅具有提高組織SOD活性、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng) 而且能抑制 α的產(chǎn)生及下調(diào)和VCAM－1的表達(dá)，從而減少與白細(xì)胞的黏附，保護(hù)腸道黏膜的上皮細(xì)胞，減少了后期感染發(fā)生的機(jī)會(huì)[16]。但是，至于白藜蘆醇下調(diào)ICAM－1和VCAM－1的表達(dá)是通過(guò)抑制TNF－α的產(chǎn)生來(lái)實(shí)現(xiàn)的，還是直接抑制ICAM－1和VCAM－1的表達(dá)或是其他途徑，尚有待于進(jìn)一步的研究。Sha HC等人還認(rèn)為白藜蘆醇可通過(guò)抑制腸黏膜上皮細(xì)胞的凋亡，維持腸黏膜屏障的完整性，從而阻止了急性重癥胰腺炎發(fā)生時(shí)，腸道中細(xì)菌和毒素的移居[17，18]。

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