氫溴酸高烏甲素的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展＊

魏華波，張寶華，譚 兵綜述，王振華，李文武審校

（1.重慶市豐都縣人民醫(yī)院藥劑科 408202；2.重慶市豐都縣人民醫(yī)院科教科 408202；3.煙臺(tái)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，山東煙臺(tái) 264005；4.重慶市豐都縣人民醫(yī)院院部 408202）

氫溴酸高烏甲素（lappaconitine，LA）是國內(nèi)首創(chuàng)的非成癮性中樞鎮(zhèn)痛藥，因其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)而無成癮性、無蓄積現(xiàn)象和毒副作用輕而廣泛應(yīng)用于臨床各種疼痛，如胃腸潰瘍、胃炎、膽囊炎、風(fēng)濕病、坐骨神經(jīng)痛、牙痛、術(shù)后疼痛、癌痛等。研究發(fā)現(xiàn)LA除了具有強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用，還具有抗炎消腫、抗心律失常、抗癲癇、抗風(fēng)濕、抗氧化、抗腫瘤、抗細(xì)菌、降溫解熱、局部麻醉和免疫調(diào)節(jié)等作用［1－3］。隨著臨床的大量應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，LA可引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)、致唾液腺腫大、心律不齊、傳導(dǎo)阻滯、甚至心室顫動(dòng)和耳毒性等不良反應(yīng)，為臨床的應(yīng)用帶來了困惑。本文就LA的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)進(jìn)行了綜述。

1 藥理作用

1.1 LA的鎮(zhèn)痛作用 電壓依賴性鈉／鉀離子通道 、核轉(zhuǎn)錄因子NF－κB的表達(dá)、突觸前膜對去甲腎上腺素和5－羥色胺的重?cái)z取、鈣離子內(nèi)流和P物質(zhì)釋放水平等在疼痛的發(fā)生、傳導(dǎo)、治療過程中發(fā)揮著重要的作用［4－8］。研究發(fā)現(xiàn)，LA能通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈉離子通道來抑制軸突損傷引起的異位放電，發(fā)揮阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)作用；能通過抑制突觸前膜對去甲腎上腺素和5－羥色胺的重?cái)z取，使突觸間隙含量增加，從而抑制傳入纖維P物質(zhì)和生長抑素的釋放而發(fā)揮強(qiáng)而持久的鎮(zhèn)痛效應(yīng)；LA鎮(zhèn)痛作用除了與這些機(jī)制有關(guān)外，還與抑制腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和皮質(zhì)的鈣離子內(nèi)流，以及抑制核因子NF－κB的表達(dá)水平有關(guān)。Ou等［9］報(bào)道，LA也可通過減少神經(jīng)元P2X3受體的表達(dá)及其敏感性來對大鼠背根神經(jīng)節(jié)病理性疼痛發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果。研究發(fā)現(xiàn)，LA作為典型的C19型二帖生物堿其鎮(zhèn)痛作用與A環(huán)上的叔胺基、C－8位上的乙酰氧基或乙氧基基團(tuán)、C－14位的芳香酯以及D環(huán)的飽和狀態(tài)有著密切的關(guān)系［10］。

1.2 LA的抗炎消腫作用 機(jī)體損傷能誘發(fā)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生大量趨化因子，觸發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答，產(chǎn)生免疫因子；免疫因子可激發(fā)、誘導(dǎo)和調(diào)控炎癥反應(yīng)，又可激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生應(yīng)激激素，使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)［11－12］。資料顯示，LA對二甲苯致小鼠耳殼腫脹，角叉菜膠、甲醛、完全弗氏佐劑所致大鼠足腫脹及瓊脂肉芽腫增生均有顯著抑制作用，提示LA具有抗急、慢性炎癥的作用。Wang等［13］也報(bào)道，在小鼠身上LA能夠明顯抑制醋酸誘導(dǎo)的扭體反應(yīng)、甲醛和熱板法引起的疼痛、蛋清誘導(dǎo)的足跖腫脹以及二甲苯引起的耳廓腫脹。Ou等［9］報(bào)道，給大鼠后肢腳掌膜內(nèi)注射1mL 2.5%甲醛，24h后注射側(cè)的踝關(guān)節(jié)及下肢明顯腫脹，然后腹腔注射LA 4mg／kg后，可使踝骨關(guān)節(jié)及下肢腫脹明顯消退。這些研究提示LA可使創(chuàng)傷局部組織的炎性反應(yīng)減輕，炎性介質(zhì)生成和吸收減少，阻斷了刺激神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)的起始因素，說明LA具有抑制術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)和抗急、慢性炎癥的作用，為其臨床用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的紅腫、疼痛提供了理論依據(jù)。

1.3 LA的心肌作用 眾所周知，心臟電信號傳導(dǎo)的基礎(chǔ)是心肌細(xì)胞跨膜離子通道電流，而心肌細(xì)胞鈉、鉀、鈣等離子通道順序開放并保持動(dòng)態(tài)平衡是心臟正常工作的基礎(chǔ)。鈉、鉀、鈣等離子通道功能的改變，引起離子通道間平衡失調(diào)，心肌電信號傳導(dǎo)紊亂，從而誘發(fā)心律失常。LA是一種具有抗心律失常作用的天然化合物，可通過調(diào)節(jié)電壓依賴性鈉／鉀離子通道和通道上相關(guān)蛋白基因的表達(dá)；直接或間接抑制心臟的去極化，降低心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的興奮性來發(fā)揮其抗心律失常的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，LA能通過阻滯電位依賴性鈉離子通道來降低心肌收縮力，提高心肌興奮閾，導(dǎo)致心動(dòng)過緩或心搏停止［14－15］，以此發(fā)揮其抗心率失常作用。Bryzgalov等［16］在氯化鈣和腎上腺素誘發(fā)的心律失常模型中發(fā)現(xiàn)，LA鄰氨基苯甲酸部分的C－5位被鹵素取代時(shí)顯示更好的抗心律失常效應(yīng)，而鹵素衍代物中生物活性強(qiáng)弱是氯＜碘＜溴，說明LA是其鹵素衍生物中最佳的抗心率失常藥，具有臨床應(yīng)用前景。Vakhitovalu等［17］從基因水平對LA對心肌作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在84個(gè)心律失常相關(guān)基因中LA能增加編碼鉀離子通道基因如kcna6、kcnj1、kcnj4、kcnq2、kcnq4，鈣離子通道基因，以及囊泡上乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體基因slc18a3翻譯時(shí)mRNA的表達(dá)水平；能減少鈉離子通道基因scn8a、鉀離子通道基因kcne1和kcns1以及甘氨酸膜轉(zhuǎn)動(dòng)基因atp4a和slc6a9翻譯時(shí)mRNA的表達(dá)水平；也能影響乙酰膽堿和甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因翻譯時(shí)mRNA的表達(dá)水平，從生物分子層面上為LA的抗心率失常作用提供了依據(jù)。

1.4 LA其他作用 近年研究發(fā)現(xiàn)，LA除了在鎮(zhèn)痛、抗心率失常和抗炎消腫方面具有良好作用外，還具有抗癲癇、抗腫瘤、抗細(xì)菌、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)等作用。Ameri等研究發(fā)現(xiàn)，LA能通過抑制海馬神經(jīng)元活性來控制癲癇樣活動(dòng)。Solyanik等［18］在觀察含LA的中草藥提取物對兩種不同轉(zhuǎn)移能力Lewis肺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，提取物可以抑制高增殖低轉(zhuǎn)移性Lewis肺癌的生長和轉(zhuǎn)移，其中有70%以上原發(fā)腫瘤的生長被抑制，細(xì)胞88%的轉(zhuǎn)移活性被抑制，說明LA具有抑制原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤的生長，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的能力。有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)LA具有顯著的抗菌活性。Shaheen等［3］報(bào)道，LA以及其他幾個(gè)烏頭地上部分分離得到的二萜類生物堿具有抗炎、抗氧化和抗酪氨酸酶活性的作用。研究還發(fā)現(xiàn)LA能刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞增生，增強(qiáng)白細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的吞噬能力；對潰瘍有愈合作用；能使患者食欲增加、精神好轉(zhuǎn)、機(jī)體免疫指標(biāo)提高，從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫力、改善免疫功能。相信隨著對LA研究的深入，在抗癲癇、抗腫瘤和抗炎、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)方面會(huì)有更多的報(bào)道，在藥理作用或作用機(jī)制方面會(huì)有新的研究成果出現(xiàn)。

2 LA的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)

LA具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗炎消腫、降溫解熱與局部麻醉作用，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是氨基比林的7倍，與哌替啶相當(dāng)。因其強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用和免疫調(diào)節(jié)作用被選為癌癥三階梯止痛療法的輕／中度癌痛止痛藥，臨床可用于輕／中度癌痛止痛和腫瘤患者的化療輔助藥。LA還能協(xié)同嗎啡提高其鎮(zhèn)痛作用，減少用藥量和不良反應(yīng)。大量臨床研究也證明，LA可用于術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛：如LA復(fù)合芬太尼用于胃、膽囊、脾、結(jié)腸手術(shù)（腹腔鏡手術(shù)除外），復(fù)合布托啡諾用于婦科術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛，腹腔鏡下卵巢囊腫移除手術(shù)后鎮(zhèn)痛，復(fù)合曲馬多用于結(jié)腸癌和宮頸癌根治術(shù)后的鎮(zhèn)痛，單獨(dú)用于腹部和膽道手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛；除了這些LA還可用于人工流產(chǎn)剖宮產(chǎn)鎮(zhèn)痛、帶狀皰疹性神經(jīng)痛、硬膜外注射術(shù)后鎮(zhèn)痛、尿道綜合征、軟組織損傷和膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛等。但隨著LA在臨床各種慢性疼痛和頑固性疼痛的廣泛應(yīng)用，相繼有報(bào)道可引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)［19－20］，誘發(fā)紫癜，致唾液腺腫大，致耳乳突部腫塊或耳鳴、聽力下降等耳毒性，導(dǎo)致煩躁不安、口唇及舌發(fā)紺，可引起精神萎靡，淺昏迷狀、心律不齊、傳導(dǎo)阻滯、心室顫動(dòng)，甚至引起小兒呼吸停止等不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用中值得重視。

3 LA臨床使用注意事項(xiàng)

LA是能致心臟和循環(huán)系統(tǒng)毒性的高烏頭生物堿中毒性最低的一個(gè)單體。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，LA可引起動(dòng)物心臟T波抬高、T波P波融合、R波變小和S波加深等心電圖變化，在不嚴(yán)重影響房室傳導(dǎo)時(shí)這些癥狀可逆，在導(dǎo)致動(dòng)物死亡時(shí)大多都伴隨嚴(yán)重呼吸抑制和驚厥［21－22］。從而得知LA致動(dòng)物死亡作用不僅是心臟功能受損造成的，但在中毒早期臨床可表現(xiàn)心電圖的改變，故臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)密切關(guān)注患者心電圖的變化，從而保證其用藥安全性。有研究發(fā)現(xiàn)，LA是一種的光敏性藥物，其主要的光產(chǎn)物（N－乙?；彴被郊姿幔┮彩且环N有效的光敏劑；這兩種化合物均具有親脂性，可有效地結(jié)合到細(xì)胞膜，從而引起光毒損傷［23－24］，因此臨床應(yīng)用和保存時(shí)要注意避光，以免引起光毒損傷。LA鎮(zhèn)痛作用的發(fā)揮與腦內(nèi)5－HT水平密切相關(guān)，利血平等影響腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成的藥物可以減弱高烏甲素的鎮(zhèn)痛作用，因而術(shù)后鎮(zhèn)痛期間應(yīng)避免使用影響腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成的藥物。中樞鈣離子水平的變化與LA的鎮(zhèn)痛作用的產(chǎn)生有密切關(guān)系，外源性注入鈣離子改變生理?xiàng)l件下細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度時(shí)可拮抗高烏甲素的鎮(zhèn)痛作用，因而術(shù)后鎮(zhèn)痛期間藥物應(yīng)用方面要注意鈣離子的影響。

4 展 望

LA因其特有的藥理作用備受關(guān)注，隨著研究的深入相繼發(fā)現(xiàn)了其大量的藥理作用，為其臨床運(yùn)用提供了理論依據(jù)。如今在臨床中主要用其強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用，廣泛用于癌癥的晚期鎮(zhèn)痛和圍術(shù)期鎮(zhèn)痛兩方面。無論經(jīng)硬膜外途徑或靜脈途徑給藥，或配伍局麻藥物、阿片類藥物、單獨(dú)使用都具有較好的效果。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在我國的癌癥患者中，有57.1%的患者經(jīng)常發(fā)作或持續(xù)性癌痛，有28.2%的患者存在大于7分的重度癌痛，對于這些中晚期癌癥患者出現(xiàn)的持續(xù)、頑固性疼痛，需要長期使用鎮(zhèn)痛藥，以達(dá)到無痛生存。目前鎮(zhèn)痛藥物中療效確切的主要有嗎啡和哌替啶，但易產(chǎn)生成癮性、耐藥性和便秘等不良反應(yīng)；而具有良好的鎮(zhèn)痛效果的LA不易產(chǎn)生耐藥性和成癮性，且口服方便，在癌痛止痛方面具有巨大的應(yīng)用空間。研究證明，對于臨床圍術(shù)期鎮(zhèn)痛患者，將不同劑量的LA注入硬膜外腔進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，比靜脈注射、肌肉注射和口服等給藥法療效要高，并且沒有硬膜外注射嗎啡的延遲性呼吸抑制和潛在成癮性等相關(guān)的不良反應(yīng)和并發(fā)癥，固LA可替換嗎啡用于臨床硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛。隨著研究的不斷深入，LA的眾多藥理作用被發(fā)現(xiàn)，鎮(zhèn)痛范圍不斷擴(kuò)大，其臨床應(yīng)用前景廣泛被看好，但在臨床應(yīng)用中需要密切關(guān)注LA的不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)，使其臨床使用做到安全、有效和合理。

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