纖維蛋白原在2型糖尿病下肢血管病變中作用的研究進展＊

趙靜靜綜述 王偉靈審校

下肢血管病變是2型糖尿?。═2DM）常見的并發(fā)癥，也是導致患者足部潰瘍和下肢截肢的重要原因。主要組織學變化為血管中層和內(nèi)膜的增厚、鈣化和斑塊形成，導致肢端血循環(huán)障礙，嚴重者可致潰瘍、肢端壞疽，形成糖尿病足。美國糖尿病患者中約15%-25%的患者在其一生中發(fā)生足部潰瘍［1］；在所有非創(chuàng)傷性截肢患者中，糖尿病患者占1／3，其中由于足部潰瘍導致截肢的約占85%［2］。

糖脂代謝紊亂，血液高黏稠容易使T2DM患者大血管和微血管出現(xiàn)一系列病理變化。長期持續(xù)存在的高血糖可損害內(nèi)皮細胞功能，刺激內(nèi)皮釋放各種活性物質(zhì)，引起凝血功能紊亂和長期炎癥反應。纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）被認為是周圍血管疾病的標志，既可反映血管病變的炎癥變化及體內(nèi)凝血狀態(tài)，又可直接參與動脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生，是糖尿病血管病變的危險因素［3］，其血液水平升高提示截肢風險升高［4］。本文就FIB在糖尿病下肢血管病變中作用的研究進展作一綜述。

1 FIB的結(jié)構(gòu)

1.1 FIB的蛋白結(jié)構(gòu)

FIB是機體生理止血中最重要的凝血因子，占血漿總蛋白的2%-3%。FIB是一種含2964個氨基酸、分子量為340kD的共價二聚體，由完全相同的兩個亞基組成，每個亞基由α、β、γ鏈組成一種可溶性六聚體糖蛋白［5］。FIB有D中心結(jié)構(gòu)域和E結(jié)構(gòu)域，D和E結(jié)構(gòu)域含有四個常規(guī)部分：αC結(jié)構(gòu)域、β鏈N-末端片段、α鏈N-末端片段、γ鏈C-末端片段，各自在凝血過程中發(fā)揮不同的作用［6］。

1.2 FIB的基因結(jié)構(gòu)

FIB的Aα、Bβ、γ三對多肽鏈分別由三條獨立的基因FGA、FGB、FGG編碼，三條基因相連成簇，共同定位于4號染色體長臂。FIB的基因是協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)錄的。實驗表明，增加任意一條鏈的mRNA的轉(zhuǎn)錄均能促進其它鏈的mRNA轉(zhuǎn)錄，從而增加FIB分子的合成和分泌，而FIB的Bβ鏈mRNA的合成被認為是合成整個分子的限速步驟。另有研究表明，γ鏈有兩個亞型即γA與γ′，γ′亞型可以改變mRNA的轉(zhuǎn)錄過程，γ′FIB約占總 FIB的10%［7］。

2 FIB的生物學特性

2.1 FIB的凝血功能

FIB是血栓形成的前體物質(zhì)，主要通過以下途徑促進血栓形成。（1）FIB升高使血液中蛋白含量增加，造成血液黏度升高，可誘導紅細胞變形及血小板凝集導致纖溶抑制；（2）通過與血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa結(jié)合促進急性期血栓形成及腫瘤血行轉(zhuǎn)移等，并能促進多種細胞有絲分裂及直接或間接收縮血管作用。（3）FIB與吞噬細胞和中性粒細胞表面的特異性受體結(jié)合后，可促使白細胞聚集并黏附于血管內(nèi)皮，使小血管堵塞［8］。（4）FIB升高會引起全血黏度升高，導致血流減慢，微循環(huán)阻塞及微血栓形成。

2.2 FIB與炎癥反應

FIB作為一種炎癥標志物，是肝臟對循環(huán)白介素-6（IL-6）產(chǎn)生應答而合成的急性期蛋白，其作用于內(nèi)皮細胞，刺激趨化因子的分泌，并促進中性粒細胞與內(nèi)皮細胞的相互作用，誘導炎癥因子如IL-6，C-反應蛋白（CRP）及腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor，TNF-α）等高表達。FIB可以作為Toll樣受體（Toll-like Receptors，TLR）及整合素受體超家族中的α5β1、αvβ3等的配體，參與機體炎癥反應。

3 FIB在T2DM下肢血管病變中的作用

T2DM患者常并發(fā)血管病變，包括動脈粥樣硬化（AS）和微血管病變。T2DM患者下肢血管病變的病理改變與非糖尿病患者相似，但AS的發(fā)生率高、進展快［9］，下肢AS斑塊內(nèi)除有低密度脂蛋白、膽固醇沉積外，還有FIB及其降解產(chǎn)物的沉積和炎細胞浸潤［10］。T2DM引起的下肢缺血性病變與單純AS不同，以膝下血管病變?yōu)橹?，雙側(cè)對稱發(fā)展，范圍廣且往往累及血管壁全層，伴有動脈內(nèi)膜及中膜鈣化，并多節(jié)段受累［11］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，DM患者血漿FIB含量明顯高于正常人和未出現(xiàn)血管病變的患者，尤其是T2DM合并下肢AS患者血漿FIB水平更呈現(xiàn)異常升高現(xiàn)象。因為DM患者纖溶活力下降，纖溶酶原激活被抑制，血漿中纖維蛋白降解緩慢，導致血漿FIB濃度異常升高，從而出現(xiàn)下肢血管病變［12］。

3.1 FIB與下肢血管基礎(chǔ)病變的關(guān)系

下肢血管病變在T2DM的早期就已經(jīng)出現(xiàn)，其基礎(chǔ)病理改變?yōu)锳S，目前認為AS是源于內(nèi)皮功能障礙的慢性、進行性、炎癥性疾?。?3］。內(nèi)皮細胞功能紊亂是AS解剖學變化出現(xiàn)之前的最早表現(xiàn)［14］。FIB升高，可引起血管內(nèi)皮一系列炎癥級聯(lián)反應，通過多種機制促進AS和血栓形成［15］。其機制可能為FIB的γ117-133氨基酸序列與內(nèi)皮細胞上的細胞間黏附分子-1（Intercellular Adhesion Molecule-1，ICAM-1）激活細胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶／細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1／2（MAPK／ERK1／2）信號系統(tǒng)，促進內(nèi)皮通透性增加；并與白細胞表面的整合素受體結(jié)合，起“分子橋梁”作用，使ICAM-1與白細胞結(jié)合，促進白細胞的黏附和聚集；使炎性細胞經(jīng)內(nèi)皮細胞間隙進入血管內(nèi)膜［16］。國外研究［17］發(fā)現(xiàn)FIBγ鏈C-末端可以通過γC-Rho相關(guān)激酶-絲裂原活化蛋白激酶（γC-RhoA-MAPK）信號通路，與內(nèi)皮細胞的整合素αvβ3結(jié)合引起內(nèi)皮細胞功能損害，內(nèi)皮功能的損害使大量炎性因子釋放，與FIB協(xié)同作用于肝細胞，使之產(chǎn)生刺激因子，刺激血管中膜的平滑肌細胞增殖并向血管內(nèi)膜遷移，導致AS形成［18］。有研究指出，F(xiàn)IB及其在體內(nèi)分解的纖維蛋白和不溶性降解產(chǎn)物，均能在mRNA水平及蛋白水平促進血管平滑肌細胞表達CRP，成為FIB促進AS形成的一個新機制［19］。另外，F(xiàn)IB分泌的纖溶酶原激活抑制劑-1（PAI-1），可引導白細胞黏附于血管內(nèi)皮細胞表面，并釋放炎性因子，使被黏附血管產(chǎn)生炎癥反應，造成血管壁局部微血栓形成，進而加速AS的形成和發(fā)展［20］。

3.2 FIB與下肢血管病變的臨床研究

流行病學研究表明，T2DM患者發(fā)生下肢血管病變的可能性是正常人群的40倍以上［21］。當患肢供血動脈局限性狹窄大于50%時，嚴重影響遠端血流動力學，有利于血栓的形成，造成肢端供血不足［22］。周碧蓉等［23］通過免疫組化發(fā)現(xiàn)FIB與P-選擇素相互作用促進AS發(fā)展的可能機制是FIB提高了P-選擇素的表達。有研究證實，F(xiàn)IB與其降解產(chǎn)物是早期膠狀物質(zhì)和AS斑塊的組成成分，其降解產(chǎn)物直接沉積于血管壁，使血管壁增厚變硬，管腔狹窄，并且比血管腔內(nèi)血栓形成的發(fā)生要早得多。

T2DM患者伴有不同程度的血液黏度升高而FIB對血液黏度起重要作用，戴志剛等［25］對T2DM下肢血管病變患者FIB濃度進行分組研究時發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB濃度不同下肢血管粥樣斑塊性質(zhì)有異，F(xiàn)IB濃度越高者，粥樣斑塊越軟，斑塊帽較薄，因而斑塊易于破裂，易于啟動血栓形成的進程，導致管腔阻塞，加重糖尿病下肢動脈缺血性病變。熊微等［26］觀察到，T2DM下肢血管病變組的FIB含量顯著高于單純DM組，并隨病變程度加重，增高更為明顯。以上的國內(nèi)研究均提示血FIB增高在T2DM下肢血管病變的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。國外亦有研究證實FIB濃度的升高可以反映T2DM下肢血管病變患者下肢動脈病變的嚴重程度［27］；對病變患者采用血管成形術(shù)的療效亦與FIB濃度密切相關(guān)，低FIB組成功率較高［28］。表明FIB不僅是下肢血管病變的危險因素，也與其預后及干預治療的療效有關(guān)。另外，Vigilance等［24］報道與糖尿病非下肢血管病變患者血管舒張能力比較，有下肢血管病變患者血管舒張受限制或缺乏，并認為增高的血漿FIB水平及血漿黏度可能對此現(xiàn)象有促進作用。因此，在臨床工作中，T2DM患者進行早期降纖治療非常重要。

4 小結(jié)

下肢血管病變是T2DM的慢性并發(fā)癥之一，治療較為困難。下肢血管病變發(fā)生發(fā)展的輕重緩急也決定了糖尿病足的發(fā)生發(fā)展及預后。因此，早期診斷、早期治療下肢血管病變可以預防及延緩糖尿病足壞疽的發(fā)生發(fā)展。FIB在DM下肢血管AS的起始和發(fā)展過程中均起重要作用［29］，研究FIB的結(jié)構(gòu)、生物學特性及其降解產(chǎn)物對平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞和炎性因子的影響以及信號通路，有助于明確降纖治療的機制，以及為研究調(diào)節(jié)FIB生成及生物學作用的某個或者某些環(huán)節(jié)的新藥物，達到防治下肢血管病變的目的，提供新的研究方向及思路。

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