貝前列素鈉治療肺源性心臟病肺動脈高壓的臨床研究

楊 波 周承志 胡有志 肖金鳳

肺源性心臟?。ê喎Q肺心?。┦且环N臨床常見病，急性發(fā)作時危害較大，甚至引起呼吸及循環(huán)衰竭［1］。而肺動脈高壓是其病理基礎(chǔ)。嚴(yán)格控制肺動脈高壓的發(fā)展對肺心病防治具有重要臨床意義［2］，尤其早期有效藥物治療成為臨床關(guān)注的重要課題。貝前列素鈉是前列環(huán)素I2（PGI2）的衍生物，是花生四烯酸連鎖反應(yīng)的最終產(chǎn)物，具有強(qiáng)力抗血小板凝集和擴(kuò)張血管作用［3］。2009年美國胸科醫(yī)師協(xié)會推薦前列腺素衍生物用于肺動脈高壓治療，但迄今為止國內(nèi)尚無該臨床研究報道，更無相應(yīng)的用藥經(jīng)驗(yàn)交流。本文報道68例肺心病肺動脈高壓患者應(yīng)用貝前列素鈉治療的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011-06-2013-10來本院就診住院的肺心病肺動脈高壓患者68例，根據(jù)住院號單雙號分為貝前列素鈉組（n＝37）與對照組（n＝31）。貝前列素鈉組男22例，女15例，年齡42歲-82歲，平均（54.7±17.5）歲，平均病程（14.4±8.51）年，心功能（采用NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)）均Ⅲ級以上。對照組男19例，女12例，年齡45歲-81歲，平均（55.5±21.7）歲，平均病程（15.2±9.28）年，心功能亦Ⅲ級以上。肺動脈高壓的臨床診斷符合2009美國心臟病學(xué)會／美國心臟協(xié)會（AHA／ACC）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測得的肺動脈平均壓25mmHg［4］。肺心病參照國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：在肺部疾病基礎(chǔ)上出現(xiàn)肺動脈高壓，并伴有右心室增厚、肥大征象。排除嚴(yán)重肝腎功能障礙者、惡性腫瘤患者、使用呼吸機(jī)者。所有病例均有不同程度紫紺、呼吸困難，可聞及明顯干、濕啰音；并有頸靜脈怒張，肝頸靜脈反流征陽性，下肢浮腫，右心室擴(kuò)大，P2亢進(jìn)；均有心電圖肺型P波及右室肥大改變。治療前兩組病例的性別、年齡、病程及心功能分級等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

對照組采用持續(xù)低流量吸氧改善低氧血癥及CO2潴留，依據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果及臨床經(jīng)驗(yàn)選擇有效抗菌藥物控制呼吸道感染，根據(jù)心功能不全的程度，采用強(qiáng)心利尿藥物治療，給予止咳、化痰、平喘等藥物解除支氣管痙攣，并加用對癥支持等常規(guī)治療。貝前列素鈉組在對照組治療基礎(chǔ)上加用貝前列素鈉片（商品名凱那，40μg／片，北京泰德制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H2008358840），口服，40μg／次，3次／天，10天為1療程。連續(xù)2個療程后觀察兩組臨床療效及相關(guān)指標(biāo)的水平變化。

1.3 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［6］

（1）顯效：咳嗽、咯痰、喘息、心悸等癥狀明顯減輕或消失，肺部干濕啰音消失或明顯減少，缺氧、肝大、浮腫等體征明顯減輕或消失，肺部炎癥大部分吸收（參考體溫、血常規(guī)及痰培養(yǎng)結(jié)果），心功能改善達(dá)I級，癥狀、體征恢復(fù)到發(fā)病前水平；氧分壓（PaO2）上升＞10mmHg，二氧化碳分壓（PaCO2）下降＞10mmHg。（2）有效：咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀有所改善，肺部啰音減少，缺氧、肝大、浮腫等體征減輕，肺部炎癥部分吸收，心功能改善達(dá)Ⅱ級；PaO2上升＜10mmHg，PaCO2下降＜10mmHg。（3）無效：上述癥狀及體征經(jīng)治療后無好轉(zhuǎn)或加重?？傆行剩剑@效+有效）／本組總例數(shù)。

1.4 臨床指標(biāo)及測量方法

所有患者在治療前后均測量以下臨床指標(biāo)。（1）常規(guī)方法測量外周動脈壓，［包括收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）］及血氧飽和度（SaO2）；（2）測量肺動脈壓：患者取左側(cè)臥位，采用美國HP5500彩超診斷儀，測其三尖瓣、肺動脈瓣反流速度，并根據(jù)伯努利方程計(jì)算肺動脈收縮壓（SPAP）及肺動脈舒張壓（DPAP）；（3）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）：采用改良Simpson法測定左室舒張末期和收縮末期容積，經(jīng)體表面積校正，計(jì)算相應(yīng)LVEF；（4）血?dú)夥治觯簝山M患者在入院后次日清晨及治療兩療程后抽取動脈血l ml（肝素抗凝），用血?dú)夥治鰞x（美國雅培300型）測定，取血前停止吸氧30min以上。除血?dú)夥治鼋Y(jié)果外，其它臨床指標(biāo)均測量3次取其平均值。

1.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及檢測方法

兩組患者均于入院后次日清晨及治療兩療程后空腹采取靜脈血5ml于抗凝管中。隨即4℃，3 000r／min，離心10min分離血清。采用散射速率比濁法測定C-反應(yīng)蛋白（CRP）（Array-360特定蛋白分析儀及相應(yīng)試劑盒由美國BECKMAN公司生產(chǎn)）。采用放射免疫技術(shù)非平衡法（科大創(chuàng)新股份有限公司GC-1 200r放射免疫計(jì)數(shù)器）測定內(nèi)皮素-1（ET-1），試劑盒由上海江萊生物技術(shù)有限公司提供。采用硝酸還原酶法測定NO（酶標(biāo)分析儀由北京普朗新技術(shù)有限公司生產(chǎn)，型號：DNM-9602G），試劑盒由上海開放生物科技有限公司提供。采用全自動生化分析儀微粒子酶免疫分析法（MEIA）檢測腦鈉肽（BNP）水平，試劑盒由美國雅培公司提供。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較

貝前列素鈉組總有效率高于對照組（χ2＝4.3329，P＜0.05），顯效率更明顯高于對照組（χ2＝7.9693，P＜0.01），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（n，%）

2.2 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)變化

治療前，兩組各項(xiàng)臨床指標(biāo)均無明顯差異（P＞0.05）。治療兩療程后，兩組SPAP、DPAP、PaCO2明顯下降（P＜0.01），pH、PaO2、SaO2顯著上升（P＜0.05），唯LVEF、SBP、DBP變化不明顯（P＞0.05）；且貝前列素鈉組 SPAP、DPAP 及 PaO2、PaCO2改善比對照組更為明顯（P＜0.05）。其它指標(biāo)變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化

治療前，兩組各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無明顯差異（P＞0.05）。治療兩療程后，兩組CRP、ET-1顯著下降（P＜0.01），NO、BNP顯著升高（P＜0.01）；且貝前列素鈉組ET-1、BNP水平下降及NO水平上升較對照組更為顯著（P均＜0.01），但CRP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表2 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)變化（±s）

表2 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)變化（±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05，2）P＜0.01；與對照組治療后比較，3）P＜0.05，4）P＜0.01

?

表3 兩組患者治療前后炎癥因子及BNP變化（±s）

表3 兩組患者治療前后炎癥因子及BNP變化（±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.01；與對照組治療后比較，2）P＜0.01

?

2.4 藥物不良反應(yīng)

未見貝前列素鈉所致不良反應(yīng)。

3 討 論

肺心病病理基礎(chǔ)是肺部非特異性、慢性炎癥所致細(xì)支氣管痙攣和微循環(huán)障礙，繼而導(dǎo)致心臟的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變［7］。感染與炎癥反應(yīng)在肺心病發(fā)病中起著重要作用。長期、反復(fù)呼吸道感染使患者肺功能下降，并由此引起低氧血癥，誘發(fā)和加重肺動脈高壓及引起右心室肥厚、擴(kuò)大，甚至發(fā)生右心衰竭［8］。在整個心肺發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能重構(gòu)的同時，一系列血管活性物質(zhì)如ET-1、血栓素等也參與其中，加重肺高壓的進(jìn)展［9］。因此，肺心病肺動脈高壓的治療不僅應(yīng)著眼于肺血管的擴(kuò)張，還應(yīng)拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌因子及改善心功能。

大量研究證實(shí)血栓烷A2（TXA2）與PGI2比例在肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展中有重要作用［10］，因此，可利用PGI2治療肺高壓。但由于其穩(wěn)定性較差，效果不甚理想，研究者便開發(fā)出大量衍生物進(jìn)行相關(guān)治療，貝前列素鈉即是其中一種。后者較PGI2活性更強(qiáng)且穩(wěn)定性增加，更重要的是可口服而快速吸收，口服后30min即達(dá)血藥濃度高峰［11］。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)貝前列素鈉可降低右室收縮壓并減輕右室重量指數(shù)，其機(jī)制可能是其通過刺激環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生，抑制血管平滑肌細(xì)胞增生和血小板聚集等使平滑肌松弛，繼而肺動脈壓和右心房壓下降，最終改善肺高壓及心力衰竭［12］。貝前列素鈉治療后的肺動脈高壓患者相比安慰劑對照患者，3年存活率提高了32%，且增加了運(yùn)動耐量，還對血流動力學(xué)影響不大［13］。本研究結(jié)果亦顯示肺動脈高壓患者在接受貝前列素鈉治療后，臨床癥狀明顯改善，肺動脈壓（無論是DPAP還是SPAP）顯著降低，血?dú)夥治鼋Y(jié)果明顯好轉(zhuǎn)。血清學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，貝前列素鈉使體內(nèi)ET-1更低，而NO含量顯著提高，說明貝前列素鈉可能通過減少ET-1合成和增加NO分泌實(shí)現(xiàn)擴(kuò)管作用；而BNP的降低可能是肺動脈擴(kuò)張后，肺動脈壓下降，右房壓力降低，心衰改善的結(jié)果。本文結(jié)果還顯示，治療后的貝前列素鈉組患者外周動脈壓較治療前無明顯變化，說明貝前列素鈉對外周動脈壓影響不大。

綜上所述，肺心病肺動脈高壓在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加口服貝前列素鈉可明顯降低肺動脈壓，改善心衰癥狀，顯著提高臨床總有效率及顯效率，且無不良反應(yīng)。這可能與其降低ET-1和提高NO水平有關(guān)。貝前列素鈉作為肺心病肺動脈高壓患者治療的較理想藥物，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

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